Nardín® Multidosis

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NARDIN® MULTIDOSIS (NARDIN® MULTIDOSE)

Composición:

Principio activo: enoxaparina;

1 ml de solución contiene enoxaparina sódica* 10 000 UI anti-Xa, equivalente a 100 mg de enoxaparina sódica;

Excipientes: alcohol bencílico, agua para inyección.

* La enoxaparina sódica es una sustancia biológica obtenida mediante la despolimerización alcalina del éster bencílico de heparina procedente de la mucosa intestinal de cerdos.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: solución incolora o ligeramente amarilla, transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo de heparina. Enoxaparina. Código ATC B01A B05.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con una masa molecular media de aproximadamente 4500 daltones, en la que las actividades antitrombótica y anticoagulante de la heparina estándar no están vinculadas entre sí. La sustancia activa se presenta en forma de sal sódica.

En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa (o antitrombínica) (aproximadamente 28 UI/mg), cuya relación es de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por la antitrombina III (ATIII), lo que determina los efectos antitrombóticos en humanos.

Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina en voluntarios sanos, en pacientes y en modelos experimentales durante estudios preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición dependiente de ATIII de otros factores de coagulación, como el factor VIIa, la inducción del liberación endógena del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) y la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.

Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Cuando se utiliza con fines terapéuticos, el TTPa puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces respecto al tiempo control durante la actividad máxima del fármaco.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con procedimientos quirúrgicos

Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras intervenciones ortopédicas. En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras cirugía de reemplazo de cadera, 179 pacientes sin complicaciones tromboembólicas venosas iniciales, que previamente habían recibido enoxaparina sódica durante la hospitalización a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.), fueron aleatorizados tras el alta para recibir ya sea enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 90) una vez al día por vía s.c., o placebo (n = 89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo que recibió enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (TEP). No se observaron episodios de hemorragia mayor.

Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Indicador	Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) una vez al día s/c, n (%)	Placebo una vez al día s/c, n (%)
Todos los pacientes que recibieron el tratamiento en estudio con fines de profilaxis prolongada	90 (100)	89 (100)
Número total de casos de TEV (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Número total de casos de TVP (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Número de TVP de localización proximal (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Valor de p en comparación con placebo es 0,008. # Valor de p en comparación con placebo es 0,537.

En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin tromboembolismo venoso previo, sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y que inicialmente recibieron enoxaparina sódica en una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta para recibir o bien enoxaparina sódica en dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o bien placebo (n = 131) durante 3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de TEV fue significativamente menor en el grupo tratado con enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo, tanto en cuanto al número total de TEV [enoxaparina sódica — 21 (16 %), frente a placebo — 45 (34,4 %); p = 0,001], como en cuanto al número de TVP proximal [enoxaparina sódica — 8 (6,1 %), frente a placebo — 28 (21,4 %); p < 0,001]. No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores entre los grupos tratados con enoxaparina sódica y placebo.

Prevención prolongada de TVP tras cirugía oncológica. En un estudio multicéntrico doble ciego, se compararon los regímenes de profilaxis con enoxaparina sódica durante 4 semanas y 1 semana en 332 pacientes sometidos a cirugía electiva por enfermedad oncológica abdominal o pélvica, evaluando su eficacia y seguridad. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica [4000 UI (40 mg) subcutánea] diariamente durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir enoxaparina sódica o placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31, o antes si aparecían síntomas de TEV, se realizó venografía bilateral. El seguimiento de los pacientes se prolongó durante 3 meses. La profilaxis con enoxaparina sódica durante 4 semanas tras cirugía oncológica abdominal o pélvica redujo significativamente la frecuencia de trombosis confirmadas mediante venografía en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. La frecuencia de TEV al final de la fase doble ciego fue del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia se mantuvo durante los 3 meses de seguimiento [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 frente a 9), p = 0,01]. No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otros eventos adversos durante el período doble ciego ni durante el seguimiento posterior.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas que provocan inmovilización

En un estudio multicéntrico doble ciego con grupos paralelos, se comparó enoxaparina sódica en dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día subcutánea frente a placebo para la prevención de TVP en pacientes médicos con movilidad muy limitada (definida como caminar menos de 10 metros en un período ≤ 3 días) debido a una enfermedad aguda. Participaron pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York]), insuficiencia respiratoria aguda o exacerbación de insuficiencia respiratoria crónica, infección aguda o enfermedad reumática aguda, siempre que presentaran al menos un factor de riesgo de TEV (edad ≥ 75 años, cáncer, antecedente de TEV, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).

En total, se incluyeron 1102 pacientes en el estudio, y 1073 recibieron el tratamiento investigado. La duración del tratamiento fue de 6 a 14 días (la mediana de duración fue de 7 días). Con la dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día subcutánea, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia de TEV en comparación con placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Indicador	Enoxaparina sódica 2000 UI (20 mg) una vez al día s/c, n (%)	Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) una vez al día s/c, n (%)	Placebo, n (%)
Todos los pacientes tratados que recibieron la profilaxis en estudio durante enfermedad aguda	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Número total de eventos tromboembólicos venosos (ETV) (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Número total de trombosis venosa profunda (TVP) (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Número de TVP proximales (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ETV — eventos tromboembólicos venosos, incluyendo casos de TVP, embolia pulmonar (EP) y muerte considerada como consecuencia de una complicación tromboembólica. * El valor de p en comparación con placebo es de 0,0002.

Aproximadamente 3 meses después de la inclusión de los pacientes en el estudio, la frecuencia de TVP seguía siendo estadísticamente significativa más baja en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) en comparación con el grupo placebo.

La frecuencia total de hemorragias y la frecuencia de hemorragias mayores fue respectivamente del 8,6 % y del 1,1 % en el grupo placebo, del 11,7 % y del 0,3 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y del 1,7 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg).

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo, con o sin embolia pulmonar

En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) aguda de las extremidades inferiores, con o sin embolia pulmonar (EP), fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario con: enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día subcutánea; o enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas subcutánea; o heparina mediante bolus intravenoso (5000 UI) seguido de infusión continua intravenosa (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, 900 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos recibieron el tratamiento investigacional. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar un valor de INR [relación normalizada internacional] entre 2,0 y 3,0), cuyo tratamiento se inició dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la enoxaparina sódica o de la terapia estándar con heparina, y continuó durante 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta alcanzar el valor objetivo de INR con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica fueron equivalentes a la terapia estándar con heparina en cuanto a la reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recurrentes (TVP y/o EP). Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Indicador	Enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día s/c, n (%)	Enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día s/c, n (%)	Heparina administración i/v con ajuste de dosis según nivel de TCA, n (%)
Todos los pacientes con TVP, con o sin ETE, que recibieron tratamiento en estudio	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Número total de ETV (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Número solo de TVP (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Número de TVP proximal (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Número de ETE (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ETV — embolia tromboembólica venosa (TVP y/o ETE). * Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia total de ETV fueron: para enoxaparina sódica una vez al día en comparación con heparina — de –3,0 a 3,5; para enoxaparina sódica cada 12 horas en comparación con heparina — de –4,2 a 1,7.

La frecuencia de hemorragias mayores fue del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo que recibió heparina.

Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST

En un estudio amplio y multicéntrico, 3171 pacientes incluidos durante la fase aguda de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados para recibir, en combinación con ácido acetilsalicílico (100−325 mg una vez al día), bien enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, bien heparina no fraccionada (HNF) por vía intravenosa (iv) con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Los pacientes recibieron tratamiento hospitalario durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días hasta la estabilización clínica, la realización de procedimientos de revascularización o el alta hospitalaria. Se realizó seguimiento de los pacientes hasta 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte del 19,8 % al 16,6 % (una reducción del riesgo relativo del 16,2 %) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo a los 30 días (del 23,3 % al 19,8 %; reducción del riesgo relativo del 15 %).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de hemorragias mayores, aunque se produjeron más hemorragias en el lugar de la inyección subcutánea (sc).

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)

En un estudio amplio y multicéntrico, 20479 pacientes con STEMI, candidatos a terapia fibrinolítica, fueron aleatorizados para recibir bien enoxaparina sódica como una única inyección intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) por vía subcutánea (sc) y posterior administración de 100 UI/kg (1 mg/kg) sc cada 12 horas, bien HNF durante 48 horas con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta de dosificación de enoxaparina sódica se ajustó para pacientes con insuficiencia renal grave y para pacientes de edad avanzada (≥ 75 años). Las inyecciones sc de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta hospitalaria o durante un máximo de 8 días (lo que ocurriera antes).

A 4716 pacientes se les realizó una intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico con los fármacos en estudio en modo ciego. Por tanto, a los pacientes que recibieron enoxaparina sódica, la ICP se les realizó bajo tratamiento con enoxaparina sódica (sin cambio al fármaco de comparación), utilizando una pauta estudiada en investigaciones previas, es decir, sin administración adicional de enoxaparina sódica si la última inyección sc se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con la administración de un bolo iv de enoxaparina sódica a 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última inyección sc se había realizado más de 8 horas antes del inflado del balón.

En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia del punto final primario, combinación de muerte por cualquier causa e infarto de miocardio recurrente, durante los primeros 30 días tras la aleatorización (9,9 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo de HNF), con una reducción del riesgo relativo del 17 % (p < 0,001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes en varios parámetros de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en el que se observó una reducción del riesgo relativo del 35 % en el infarto de miocardio recurrente en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue similar en todos los subgrupos clave, incluyendo subgrupos por edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico prescrito y tiempo hasta el inicio del tratamiento con el fármaco en estudio.

Se observaron ventajas estadísticamente significativas del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que habían sido sometidos a ICP dentro de los 30 días tras la aleatorización (reducción del riesgo relativo del 23 %) o que recibieron tratamiento médico (reducción del riesgo relativo del 15 %, p = 0,27 para la interacción).

La frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte, infarto de miocardio recurrente o hemorragia intracraneal (indicador de beneficio clínico neto), a los 30 días fue estadísticamente significativamente menor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo de HNF (12,2 %), lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 17 % a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.

La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue estadísticamente significativamente mayor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo de heparina (1,4 %). En el grupo de enoxaparina sódica, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales fue mayor (0,5 %) en comparación con el grupo de heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % con enoxaparina sódica frente a 0,7 % con heparina).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses.

Alteraciones de la función hepática. Según datos publicados, la administración de enoxaparina sódica a dosis de 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (clase B, C según la clasificación de Child-Pugh) es segura y eficaz para la prevención del trombosis de la vena porta. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los estudios descritos en la literatura científica pueden tener ciertas limitaciones. Se debe tener precaución con los pacientes con alteración de la función hepática, ya que son más propensos a presentar hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»), y actualmente no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh).

Farmacocinética

Características generales

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en función de la cinética de la actividad anti-Xa en plasma, así como del efecto sobre la actividad anti-IIa, en el rango de dosis recomendado, tras administración única y múltiple por vía subcutánea (sc) y tras una única administración intravenosa (iv). La cuantificación de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se realizó mediante métodos amidolíticos validados.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica tras inyección sc, evaluada según la actividad anti-Xa, se aproxima al 100 %.

Pueden utilizarse diferentes dosis, formas farmacéuticas y regímenes de administración.

El nivel máximo medio de actividad anti-Xa en plasma se observa entre 3 y 5 horas tras la inyección sc, alcanzando aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI de actividad anti-Xa por mililitro tras una única inyección sc de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg y 1,5 mg/kg), respectivamente.

Tras la administración de 3000 UI (30 mg) como bolo iv seguido de 100 UI/kg (1 mg/kg) sc cada 12 horas, el nivel máximo inicial de actividad anti-Xa en plasma fue de 1,16 UI/ml (n = 16), y la exposición media correspondió al 88 % de los niveles en estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanzó al segundo día de tratamiento.

Tras administraciones múltiples sc según los regímenes de 4000 UI (40 mg) una vez al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, el estado de equilibrio se alcanzó al segundo día de tratamiento, con una exposición media aproximadamente un 15 % mayor en comparación con la administración única. Tras administraciones múltiples sc según el régimen de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanzó entre el tercer y cuarto día, con una exposición media aproximadamente un 65 % mayor en comparación con la administración única, y niveles medios máximos y mínimos de actividad anti-Xa de aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.

El volumen y la concentración de la inyección en el rango de 100−200 mg/ml no afectaron los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

En el rango de dosis recomendado, la farmacocinética de la enoxaparina sódica es lineal.

La variabilidad intra e interindividual es baja. No se observa acumulación tras administraciones múltiples sc.

La actividad anti-IIa en plasma tras administración sc es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El nivel máximo medio de actividad anti-IIa se observa aproximadamente a las 3−4 horas tras la inyección sc, alcanzando 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras administraciones múltiples según los regímenes de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.

Distribución

El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros, cercano al volumen de sangre circulante.

Biotransformación

La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado mediante desulfatación y/o despolimerización, formando compuestos con menor masa molecular y actividad biológica considerablemente menor.

Eliminación

La enoxaparina sódica es un fármaco con bajo aclaramiento, cuyo aclaramiento plasmático medio de la actividad anti-Xa es de 0,74 l/h tras una infusión de 6 horas a dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

La eliminación es monofásica, con un período de semieliminación de aproximadamente 5 horas tras una administración única sc, y de 7 horas tras administraciones múltiples.

El aclaramiento renal de fragmentos activos representa aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de fragmentos activos e inactivos alcanza el 40 % de la dosis.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis farmacocinético poblacional, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en pacientes de edad avanzada no difiere del de pacientes más jóvenes si la función renal no está alterada.

Sin embargo, dado que la función renal puede disminuir con la edad, en pacientes ancianos puede observarse una menor eliminación de enoxaparina sódica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática

En un estudio con pacientes con cirrosis hepática grave que recibieron enoxaparina sódica a dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día, la reducción del nivel máximo de actividad anti-Xa se asoció con el aumento de la gravedad de la alteración de la función hepática (evaluada según la clasificación de Child-Pugh). Esta reducción se explicó principalmente por la disminución del nivel de ATIII, secundaria a la reducción de la síntesis de ATIII en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteraciones de la función renal

Se observó una relación lineal entre el aclaramiento de la actividad anti-Xa en plasma y el aclaramiento de creatinina en estado de equilibrio, lo que indica una reducción del aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con alteración de la función renal. La exposición a la actividad anti-Xa, expresada como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), aumentó marcadamente en estado de equilibrio en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) tras administraciones múltiples sc de 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el nivel de AUC en estado de equilibrio aumentó significativamente en promedio un 65 % tras administraciones múltiples sc de 4000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Hemodiálisis

La farmacocinética de la enoxaparina sódica durante hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras una única administración iv de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el nivel de AUC fue el doble en comparación con el grupo control.

Masa corporal

Tras administraciones múltiples sc de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el nivel medio de AUC de actividad anti-Xa en estado de equilibrio fue ligeramente mayor en voluntarios sanos con obesidad (IMC [índice de masa corporal] 30−48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. En personas con obesidad, el aclaramiento corregido por peso corporal fue menor tras la administración sc.

Al administrar el fármaco sin ajuste por peso corporal, tras una única inyección sc de 4000 UI (40 mg), la exposición a la actividad anti-Xa fue un 52 % mayor en mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y un 27 % mayor en hombres con bajo peso corporal (< 57 kg) en comparación con sujetos control con peso normal (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacocinéticas

No se observó ninguna interacción farmacocinética al administrar conjuntamente enoxaparina sódica y trombolíticos.

Datos preclínicos de seguridad

Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos tras la administración de hasta 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas con administración sc en ratas y perros, ni de hasta 10 mg/kg/día en estudios de 26 semanas con administración sc e iv en ratas y monos.

La enoxaparina sódica no mostró actividad mutagénica en estudios in vitro, incluyendo la prueba de Ames, el análisis de mutaciones directas en células de linfoma de ratón, ni actividad clastogénica en el análisis de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro ni en el análisis de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas in vivo.

Estudios realizados en hembras preñadas de ratas y conejos con administración sc de enoxaparina sódica a dosis de hasta 30 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto teratogénico ni fetotoxicidad. Se ha demostrado que la enoxaparina sódica no afecta la fertilidad ni la función reproductiva de machos y hembras de rata tras administración sc a dosis de hasta 20 mg/kg/día.

Características clínicas

Indicaciones. El medicamento está indicado para uso en adultos:

• para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en pacientes sometidos a intervenciones ortopédicas o intervenciones quirúrgicas generales, en particular intervenciones relacionadas con enfermedades oncológicas;
• para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida, que presentan un riesgo aumentado de desarrollar tromboembolia venosa;
• para el tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), excepto en casos de EP en los que pueda ser necesario tratamiento trombolítico o intervención quirúrgica;
• para la prevención de formación de trombos en el circuito sanguíneo extracorpóreo durante hemodiálisis;
• en el síndrome coronario agudo:
  • para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
  • para el tratamiento de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), incluyendo pacientes en los que se planee tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea posterior (ICP).

Contraindicaciones

El enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:

• hipersensibilidad al enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluidos otros heparinas de bajo peso molecular, o a los excipientes del medicamento;
• antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días con presencia de anticuerpos circulantes (ver también la sección «Precauciones de uso»);
• hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasia maligna con alto riesgo de hemorragia, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o malformaciones graves de vasos intrarraquídeos o intracerebrales;
• anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional si se ha utilizado enoxaparina sódica para tratamiento en las últimas 24 horas (ver la sección «Precauciones de uso»);
• hipersensibilidad al alcohol bencílico.

Debido al contenido de alcohol bencílico, el medicamento en frascos multidosis no debe administrarse a recién nacidos, especialmente recién nacidos prematuros.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

No se recomienda la administración concomitante con los siguientes medicamentos

Medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Precauciones de uso»). Algunos de estos medicamentos deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que estén absolutamente indicados. Si se requiere tal combinación, la enoxaparina sódica debe administrarse con monitoreo clínico y de laboratorio cuidadoso.

Estos medicamentos incluyen:

• salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
• otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Medicamentos cuya administración concomitante requiere precaución

• Otros medicamentos que afectan la hemostasia, tales como:
  • inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa indicados en el síndrome coronario agudo, debido al riesgo de hemorragia;
  • dextrano 40;
  • glucocorticoides para uso sistémico.
• Medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica siempre que se realice monitoreo clínico y de laboratorio cuidadoso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso

Advertencias generales

El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustituto directo (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades de actividad, dosificación y eficacia clínica y seguridad. Esto conlleva diferencias en su farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, actividad antitrombínica, interacción con plaquetas).

Por lo tanto, es necesario leer cuidadosamente y seguir las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) (> 100 días)

El uso de enoxaparina sódica está contraindicado en pacientes con antecedentes de TIH inmuno-mediada en los últimos 100 días si existen anticuerpos circulantes (ver sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.

La enoxaparina sódica debe usarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de TIH inmuno-mediada (en los últimos 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y tras considerar la posibilidad de usar alternativas no heparínicas (por ejemplo, danaparoína sódica o lepirudina).

Monitorización del recuento de plaquetas

El uso de HBPM también conlleva riesgo de desarrollar TIH mediada por anticuerpos, que generalmente aparece entre el día 5 y el día 21 tras el inicio del tratamiento con enoxaparina sódica.

El riesgo de TIH es mayor en pacientes que han sido sometidos a cirugía, especialmente tras intervenciones cardioquirúrgicas, y en pacientes con enfermedades oncológicas.

Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y de forma periódica durante el mismo.

Si aparecen síntomas clínicos que puedan indicar TIH (cualquier episodio nuevo de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión dolorosa en la piel en el sitio de inyección, cualquier reacción alérgica o anafilactoide durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben saber que pueden presentar estos síntomas y que deben informar inmediatamente a su médico.

En la práctica clínica, si se confirma una disminución significativa del recuento de plaquetas (30−50 % respecto al valor inicial), debe suspenderse inmediatamente la enoxaparina sódica y el paciente debe pasar a otro tratamiento alternativo no heparínico.

Fenómenos hemorrágicos

Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir sangrado/hemorragia en cualquier localización. En caso de sangrado, debe investigarse su origen e iniciarse el tratamiento adecuado.

La enoxaparina sódica, como cualquier otro anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de hemorragia, tales como:

• alteraciones de la hemostasia;
• antecedentes de úlcera péptica;
• reciente accidente cerebrovascular isquémico;
• hipertensión arterial grave;
• reciente desarrollo de retinopatía diabética;
• cirugía del sistema nervioso o de los ojos;
• uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Análisis de laboratorio

La enoxaparina sódica en dosis usadas para la prevención de tromboembolismo venoso no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación ni sobre la agregación plaquetaria o la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

Cuando se usa el medicamento en dosis más altas, puede aumentar el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). Debido a que no existe una relación lineal entre el aumento del TTPa y TCA y el incremento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros son poco fiables y no deben usarse para monitorizar la actividad de la enoxaparina sódica.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar

La anestesia espinal/epidural o la punción lumbar no deben realizarse dentro de las 24 horas posteriores a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (ver también sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, lo que ha provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos casos son raros con el uso de enoxaparina sódica según el esquema de 4000 UI (40 mg) una vez al día o en dosis más bajas. El riesgo de estas complicaciones es mayor con el uso de catéteres epidurales continuos postoperatorios, el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos), procedimientos traumáticos o repetidos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, y en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidades de la columna vertebral.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociada al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (ver sección «Farmacocinética»). La colocación o retirada de un catéter epidural o la realización de una punción lumbar debe realizarse cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que se alcanza un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente no es conocido. Debe tenerse en cuenta adicionalmente que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 15−30 ml/min (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Si el médico decide usar terapia anticoagulante durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, se requiere una monitorización cuidadosa para detectar síntomas de alteraciones neurológicas, como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), alteraciones del funcionamiento intestinal y/o de la vejiga urinaria. Los pacientes deben ser instruidos para informar inmediatamente al médico si presentan cualquiera de estos síntomas. Si se sospecha la formación de un hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, incluyendo la consideración de una descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento no puede evitar consecuencias neurológicas adversas.

Necrosis de la piel / vasculitis cutánea

Se han notificado casos de necrosis de la piel y vasculitis cutánea con el uso de heparinas de bajo peso molecular; en tales casos, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea

Para minimizar el riesgo de hemorragia tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), es esencial seguir estrictamente los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante lograr hemostasia en el sitio de punción tras la intervención coronaria percutánea (ICP). Si se utiliza un dispositivo de cierre del sitio de punción, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se utiliza compresión manual del vaso, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6−8 horas tras la retirada del introductor. Debe observarse el sitio de colocación del catéter para detectar precozmente signos de hemorragia o formación de hematoma.

Endocarditis infecciosa aguda

El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si su uso se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse únicamente tras una evaluación individual cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Válvulas cardíacas mecánicas artificiales

El uso de enoxaparina sódica para profilaxis trombótica en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas artificiales no ha sido adecuadamente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas artificiales en pacientes con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis trombótica. La presencia de factores que pueden aumentar el riesgo adicional, incluyendo la enfermedad de base, y la insuficiencia de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. En algunos de estos casos observados en mujeres embarazadas, la trombosis condujo a la muerte de la madre y del feto.

Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas artificiales

El uso de enoxaparina sódica para profilaxis trombótica en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas artificiales no ha sido adecuadamente estudiado. En un estudio clínico en el que mujeres embarazadas con válvulas mecánicas recibieron enoxaparina sódica [100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día] para reducir el riesgo de tromboembolismo, en 2 de 8 mujeres se formaron coágulos que provocaron el bloqueo de la válvula y la muerte de la madre y del feto. Durante el período poscomercialización se han recibido informes aislados de trombosis de válvulas en mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis trombótica. En mujeres embarazadas con válvulas mecánicas puede existir un riesgo aumentado de tromboembolismo.

Pacientes de edad avanzada

Con el uso del medicamento en el rango de dosis profilácticas, no se ha observado un aumento de la tendencia al sangrado en pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (especialmente mayores de 80 años) puede haber un riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas con el uso de dosis terapéuticas. En pacientes mayores de 75 años que reciben tratamiento con el medicamento por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal se observa un aumento en la exposición a la enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de hemorragia. Para estos pacientes se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de realizar monitorización biológica mediante la determinación de la actividad anti-Xa (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la profilaxis de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

Para pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min), debido al aumento significativo en la exposición a la enoxaparina sódica, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (ver sección «Vía de administración y dosis»).

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min).

Alteración de la función hepática

La enoxaparina sódica debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática debido al riesgo aumentado de hemorragia. El ajuste de dosis basado en la monitorización de niveles de actividad anti-Xa no es fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (ver sección «Farmacocinética»).

Bajo peso corporal

En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a la enoxaparina sódica cuando se administra en dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por ello, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con obesidad

En pacientes con obesidad existe un riesgo aumentado de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas del medicamento en pacientes con obesidad (índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no existe consenso sobre la conveniencia de ajustar la dosis en esta población. Estos pacientes deben ser cuidadosamente observados por posibles síntomas de tromboembolismo.

Hiperpotasemia

Las heparinas pueden inhibir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperpotasemia (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y en aquellos que reciben medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Es necesario controlar periódicamente los niveles de potasio en plasma, especialmente en pacientes con riesgo aumentado de hiperpotasemia.

Seguimiento

Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su trazabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la documentación del paciente.

Alcohol bencílico

El alcohol bencílico puede causar reacciones alérgicas.

La administración intravenosa de alcohol bencílico está asociada con reacciones adversas graves y con la muerte de recién nacidos («síndrome del jadeo») (ver sección «Contraindicaciones»). No se conoce la cantidad mínima de alcohol bencílico que puede causar toxicidad. El alcohol bencílico también puede provocar reacciones tóxicas en lactantes y niños menores de 3 años debido al mayor riesgo de acumulación.

Grandes volúmenes de medicamentos que contienen alcohol bencílico deben usarse con precaución y solo si es necesario en pacientes con alteración de la función hepática o renal y en mujeres embarazadas, debido al riesgo de acumulación de alcohol bencílico y su toxicidad (acidosis metabólica).

Exantema pustuloso generalizado agudo

Se han notificado casos de exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA) asociado al tratamiento con enoxaparina (frecuencia desconocida). Al prescribir enoxaparina, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de EPGA y observar cuidadosamente las reacciones cutáneas. Si aparecen síntomas que sugieran estas reacciones, la enoxaparina debe suspenderse inmediatamente y considerarse un tratamiento alternativo (si es necesario).

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) / dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No hay evidencia de que enoxaparina atraviese la barrera placentaria en humanos durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Actualmente no hay información disponible sobre el primer trimestre.

Durante estudios en animales no se han observado signos de fetotoxicidad o teratogenicidad del medicamento (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Los datos obtenidos en estudios en animales indican que la penetración de enoxaparina a través de la placenta es mínima.

La enoxaparina sódica debe administrarse durante el embarazo solo si el médico considera claramente necesaria su utilización.

A las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica debe observárselas cuidadosamente por signos de hemorragia o efecto anticoagulante excesivo, y deben informarse sobre el riesgo de fenómenos hemorrágicos. En general, los datos disponibles indican que no hay evidencia de un riesgo aumentado de hemorragia, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes en comparación con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo observado en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas artificiales (ver sección «Características de uso»).

Si se planea una anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (ver sección «Características de uso»).

Dado que el alcohol bencílico puede atravesar la placenta, se recomienda usar NARDIN® MULTIDOSE en jeringas precargadas, que no contiene esta sustancia auxiliar.

Lactancia

No se sabe si enoxaparina se excreta en la leche materna en humanos. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche es muy baja.

La absorción de enoxaparina sódica por vía oral es poco probable, por lo que puede usarse en mujeres durante la lactancia.

Fertilidad

Actualmente no hay datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica sobre la fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas. El efecto de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es inexistente o insignificante.

Vía de administración y dosis

Dosificación

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto

El riesgo individual de tromboembolismo en los pacientes puede evaluarse mediante un modelo validado (escala) de estratificación del riesgo.

• Para pacientes con riesgo moderado de complicaciones tromboembólicas, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada por inyección subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que la administración inicial preoperatoria (2 horas antes de la intervención quirúrgica) de enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) es eficaz y segura en intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado.

La profilaxis con enoxaparina sódica en pacientes del grupo de riesgo moderado debe continuar durante un período de al menos 7-10 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). La profilaxis debe continuar hasta que el paciente ya no presente una movilidad significativamente reducida.

• Para pacientes con alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada por inyección subcutánea (s.c.) 12 horas antes de la intervención quirúrgica. Si existe la necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes de la intervención quirúrgica (por ejemplo, un paciente con alto riesgo que espera una cirugía ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes de la intervención y la profilaxis debe reanudarse 12 horas después de la intervención quirúrgica.
• En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 5 semanas.
• En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedades oncológicas, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 4 semanas.

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes médicos

La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada por inyección s.c.

La profilaxis con enoxaparina sódica debe realizarse durante un período de al menos 6-14 días, dependiendo del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). Actualmente, no se ha determinado el beneficio de este tratamiento más allá de los 14 días.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP)

La enoxaparina sódica debe administrarse por vía s.c. en forma de inyección de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día o como inyección de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.

El esquema de dosificación lo determina el médico según la evaluación individual, que debe incluir la valoración del riesgo de complicaciones tromboembólicas y del riesgo de complicaciones hemorrágicas. El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe administrarse a pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recurrencia de TEV. El esquema de dosificación de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe administrarse a todos los demás pacientes, como pacientes con obesidad, EP sintomática, enfermedades oncológicas, TEV recurrente o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).

La enoxaparina sódica se utiliza durante un promedio de 10 días. Si es necesario, se debe iniciar el tratamiento con anticoagulantes orales (ver «Transición de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales» al final de esta sección).

Prevención de la formación de trombos durante la hemodiálisis

La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) en caso de acceso vascular doble o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) en caso de acceso vascular único.

Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una sesión de diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo, cuando la sesión dura más de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de 50 a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).

No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o tratamiento durante sesiones de hemodiálisis.

Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)

• Para el tratamiento de la angina inestable y el NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrada cada 12 horas por inyección s.c.; debe administrarse en combinación con terapia antiagregante plaquetaria. El tratamiento debe aplicarse durante al menos 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
• En todos los pacientes sin complicaciones, se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico por vía oral con una dosis inicial de carga de 150-300 mg (para pacientes que aún no han recibido ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento de 75-325 mg/día a largo plazo, independientemente de la estrategia terapéutica.
• Para el tratamiento del STEMI agudo, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es una administración única intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg), a la que se añade una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguida de la administración del fármaco a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas [máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis administradas por vía s.c.]. Debe administrarse simultáneamente terapia antiagregante plaquetaria adecuada, por ejemplo, ácido acetilsalicílico por vía oral (75-325 mg una vez al día), en ausencia de contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta del paciente, lo que ocurra primero. Cuando se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrin-específica o no fibrin-específica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes del inicio de la terapia fibrinolítica y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica.
• Las características de la dosificación en pacientes de edad ≥ 75 años se describen más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
• En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (PTCA), si la última dosis de enoxaparina sódica fue administrada por vía s.c. menos de 8 horas antes del inflado del balón, no se requieren dosis adicionales. Si la última administración s.c. fue más de 8 horas antes del inflado del balón, debe administrarse un bolo i.v. de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada

En todos los indicaciones, excepto en el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada, salvo en casos de alteración de la función renal (ver más adelante «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) no debe administrarse el bolo inicial i.v. del fármaco. El tratamiento se inicia con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. cada 12 horas [máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las dos primeras dosis s.c., seguido de la administración del fármaco a una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. para las dosis restantes]. Las características de la dosificación en pacientes ancianos con alteración de la función renal se describen más adelante en el apartado «Alteración de la función renal» y en la sección «Precauciones de uso».

Alteración de la función hepática

Actualmente, solo existen datos limitados sobre el uso del fármaco en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»); por lo tanto, se debe tener precaución con esta categoría de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»)

Alteración grave de la función renal

La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (clearance de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.

Tabla 4

Dosificación para pacientes con alteración grave de la función renal (clearance de creatinina
15-30 ml/min)

Indicaciones	Esquema de dosificación
Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas	2000 UI (20 mg) subcutáneo una vez al día
Tratamiento de la TVP y la ETE	100 UI/kg de peso corporal (1 mg/kg de peso corporal) subcutáneo una vez al día
Tratamiento de la angina inestable y del IAM sin elevación del segmento ST	100 UI/kg de peso corporal (1 mg/kg de peso corporal) subcutáneo una vez al día
Tratamiento del IAM agudo con elevación del segmento ST (en pacientes menores de 75 años) Tratamiento del IAM agudo con elevación del segmento ST (en pacientes mayores de 75 años)	1 × 3000 UI (30 mg) en bolo intravenoso + 100 UI/kg de peso corporal (1 mg/kg de peso corporal) subcutáneo y posteriormente 100 UI/kg de peso corporal (1 mg/kg de peso corporal) subcutáneo cada 24 horas Sin bolo intravenoso inicial: 100 UI/kg de peso corporal (1 mg/kg de peso corporal) subcutáneo y posteriormente 100 UI/kg de peso corporal (1 mg/kg de peso corporal) subcutáneo cada 24 horas

La corrección posológica recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.

Insuficiencia renal de intensidad leve a moderada

Aunque no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min), es necesario un estrecho seguimiento clínico en estos pacientes.

Vía de administración

El medicamento NARDIN® MULTIDOSIS no debe administrarse por vía intramuscular.

• Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento del TEP y TVP, tratamiento de la angina inestable y del infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), el enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyección subcutánea (s.c.);
• para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa (i.v.) en bolo única, seguida inmediatamente de administración subcutánea;
• para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis, el medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis.

Se recomienda utilizar una jeringa de tuberculina o una jeringa equivalente de volumen adecuado para la administración del medicamento a partir de frascos multidosis.

Técnica de administración de la inyección subcutánea

Se recomienda administrar el medicamento con el paciente en posición supina. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda.

Con el fin de evitar pérdidas del medicamento al utilizar jeringas precargadas, no debe eliminarse la burbuja de aire presente en la jeringa antes de la inyección. Si es necesario ajustar la cantidad del medicamento según el peso corporal del paciente, deben utilizarse jeringas precargadas graduadas que permitan obtener el volumen necesario eliminando el exceso antes de la inyección. Debe tenerse en cuenta que, en algunos casos, no es posible obtener la dosis exacta debido a las características de graduación de la jeringa, por lo que el volumen debe redondearse al valor de graduación más cercano.

La administración del medicamento debe realizarse alternando entre las paredes anterolateral y posterolateral izquierda y derecha del abdomen.

La aguja debe insertarse completamente en posición vertical dentro de un pliegue de piel, que debe mantenerse suavemente entre el pulgar y el índice. El pliegue de piel debe mantenerse durante toda la inyección. No debe frotarse el lugar de inyección tras la administración del medicamento.

El sistema de seguridad de las jeringas precargadas con sistema de protección de la aguja se activa al finalizar la inyección.

Si el paciente se autoadministra el medicamento, debe recibir instrucciones sobre cómo utilizar correctamente el medicamento NARDIN® MULTIDOSIS en jeringa prellenada con sistema de protección de la aguja.

Inyección intravenosa (en bolo) [solo en el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)].

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente de administración subcutánea.

Para la inyección intravenosa puede utilizarse un frasco multidosis o una jeringa precargada.

La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema de infusión intravenosa. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar posibles mezclas con otros medicamentos, el acceso intravenoso elegido debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro sódico o de glucosa antes y después de la administración del bolo intravenoso de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 %.

Bolo inicial 3000 UI (30 mg). Para administrar un bolo inicial de 3000 UI (30 mg) utilizando una jeringa precargada graduada, debe eliminarse el volumen excedente de la jeringa hasta que queden únicamente 3000 UI (30 mg). A continuación, esta dosis de 3000 UI (30 mg) puede administrarse directamente por vía intravenosa.

Bolo adicional en pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP). Es necesario administrar un bolo intravenoso adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes de la dilatación del balón.

Para garantizar la precisión en la administración de este pequeño volumen, se recomienda diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).

Aspirar el volumen necesario de la solución diluida con una jeringa para su administración en un sistema de infusión intravenosa.

Para obtener una solución de 300 UI/ml (3 mg/ml) utilizando una jeringa precargada de enoxaparina sódica de 6000 UI (60 mg), se recomienda utilizar una bolsa de infusión de 50 ml [es decir, solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para perfusión o solución de glucosa al 5 % en agua para inyección]: se deben extraer y desechar 30 ml de la bolsa de infusión mediante una jeringa. El contenido de la jeringa precargada de 6000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica debe administrarse en la bolsa que contiene los 20 ml restantes. El contenido de la bolsa debe mezclarse cuidadosamente. A continuación, debe aspirarse con una jeringa el volumen necesario de la solución diluida para su administración en un sistema de infusión intravenosa.

Tras la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [Volumen de la solución diluida (ml) = Peso corporal del paciente (kg) × 0,1] o utilizando la tabla 5. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.

Tabla 5

Volumen que debe administrarse a través de un sistema de infusión intravenosa tras diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI (3 mg)/ml

Masa corporal	Dosis necesaria 30 UMI/kg (0,3 mg/kg)	Volumen que debe administrarse tras la dilución del medicamento hasta una concentración final de 300 UMI (3 mg)/ml
kg	UMI	mg	ml
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Administración en la parte arterial del circuito de diálisis

El medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis con el fin de prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales

Cambio de enoxaparina sódica a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Debe intensificarse el monitoreo clínico y el control de los parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina expresado como razón normalizada internacional (INR)] para supervisar el efecto de los AVK.

Dado que existe un período de tiempo hasta que los AVK alcancen su efecto máximo, debe continuar la administración de enoxaparina sódica en dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.

En pacientes que actualmente reciben AVK, se debe suspender el AVK y administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR disminuya a un nivel inferior al rango terapéutico.

Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales directos (AOD) y viceversa
En pacientes que actualmente reciben enoxaparina sódica, se debe suspender la enoxaparina sódica e iniciar el tratamiento con AOD entre 0-2 horas (según las instrucciones para uso médico de cada AOD) antes del momento en que deba administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.

En pacientes que actualmente reciben AOD, la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse cuando deba administrarse la siguiente dosis del AOD.

Uso del medicamento en anestesia espinal/epidural o punción lumbar

Si el médico decide que es necesario el uso de anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda realizar una observación neurológica cuidadosa debido al riesgo de desarrollo de hematoma neuroaxial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso de dosis profilácticas

Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 12 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción / colocación o extracción del catéter a al menos 24 horas.

La administración inicial de enoxaparina sódica de 2000 UI (20 mg) dos horas antes de la intervención quirúrgica no se aplica cuando se realiza anestesia neuroaxial.

Uso de dosis terapéuticas

Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (véase también la sección «Contraindicaciones»).

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 24 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción / colocación o extracción del catéter a al menos 48 horas.

Los pacientes que reciben el medicamento según un esquema de administración dos veces al día [es decir, 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día] deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo suficiente antes de la colocación o extracción del catéter.

En estos momentos aún se detectan niveles de actividad anti-Xa del medicamento, y el cumplimiento de los intervalos de tiempo indicados no garantiza que se pueda prevenir el desarrollo de hematoma neuroaxial.

Por lo tanto, no debe administrarse enoxaparina sódica durante al menos 4 horas después de una punción espinal/epidural ni tras la extracción del catéter. Este intervalo de tiempo debe basarse en una evaluación del balance beneficio/riesgo que considere tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia para este procedimiento, teniendo en cuenta los factores de riesgo presentes en el paciente.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

El medicamento NARDIN® MÚLTIDOSIS contiene alcohol bencílico y no debe administrarse a recién nacidos, especialmente a recién nacidos prematuros (véase la sección «Contraindicaciones»).

Sobredosis

Síntomas

Una sobredosis accidental de enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Tras la ingestión oral, incluso de dosis bastante altas, la absorción de enoxaparina sódica es poco probable.

Tratamiento

Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración lenta por vía intravenosa de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:

• 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica si esta fue administrada en las últimas 8 horas;
• puede utilizarse una infusión de protamina a una dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica si esta fue administrada más de 8 horas antes de la administración de protamina o si se considera necesaria una segunda dosis de protamina;
• 12 horas después de la administración de enoxaparina sódica, la administración de protamina puede no ser necesaria.

Sin embargo, incluso con el uso de dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (máximo aproximadamente un 60 %) (véanse las instrucciones para uso médico de las sales de protamina).

Reacciones adversas

Descripción general del perfil de seguridad del medicamento

El efecto de la enoxaparina sódica se estudió en ensayos clínicos en más de 15000 pacientes. En particular, se evaluaron 1776 casos de uso del medicamento para la prevención del tromboembolismo venoso profundo tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas o abdominales en pacientes con riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas, 1169 casos de uso del medicamento para la prevención del tromboembolismo venoso profundo en pacientes con enfermedades agudas médicas y movilidad muy limitada, 559 casos de uso del medicamento para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, 1578 casos de uso del medicamento para el tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q y 10176 casos de uso del medicamento para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Los regímenes de administración de enoxaparina sódica en estos estudios clínicos variaron según la indicación. La dosis de enoxaparina sódica para la prevención del tromboembolismo venoso profundo tras cirugía o en pacientes con enfermedades agudas médicas y movilidad muy limitada fue de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.) una vez al día. Para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, los pacientes recibieron enoxaparina sódica bien a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas, bien a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) s.c. una vez al día. En los estudios clínicos en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q, las dosis fueron de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas, y en el estudio clínico en el que el medicamento se utilizó para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el régimen de administración de enoxaparina sódica incluyó una administración intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia y trombocitosis (véase la sección «Precauciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante).

Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos y notificadas durante el período poscomercialización (* indica reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización) se describen detalladamente a continuación.

La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada sistema orgánico, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático

Frecuente: fenómenos hemorrágicos, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis.

Rara: eosinofilia*.

Rara: casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del sistema inmunitario

Frecuente: reacción alérgica.

Rara: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock*.

Del sistema nervioso

Frecuente: cefalea*.

Del sistema vascular

Rara: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones provocaron trastornos neurológicos de diversa gravedad, incluyendo parálisis prolongada o irreversible (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del sistema hepatobiliar

Muy frecuente: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior normal).

Poco frecuente: daño hepático hepatocelular*.

Rara: daño hepático colestásico*.

De la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente: urticaria, prurito, eritema.

Poco frecuente: dermatitis ampollares.

Rara: alopecia*, vasculitis cutánea*, necrosis de la piel*, que generalmente ocurre en el sitio de inyección (estos fenómenos suelen precederse de púrpura o placas eritematosas, infiltradas y dolorosas). Nódulos en el sitio de inyección* (nódulos inflamatorios, que representan «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Estos nódulos se absorben en varios días y no requieren suspensión del medicamento.

Frecuencia desconocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG).

Del sistema osteomuscular y del tejido conectivo

Rara: osteoporosis* tras tratamiento prolongado (más de 3 meses).

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración

Frecuente: hematoma en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, otra reacción en el sitio de inyección (por ejemplo, edema, equimosis, hipersensibilidad, inflamación, formación de masa, dolor u otras reacciones).

Poco frecuente: irritación local, necrosis de la piel en el sitio de inyección.

Alteraciones en pruebas de laboratorio

Rara: hipercaliemia* (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Descripción de reacciones adversas individuales

Fenómenos hemorrágicos

Se observaron fenómenos hemorrágicos graves, registrados en no más del 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos fueron letales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando el fenómeno hemorrágico provocaba una complicación clínica significativa o cuando se asociaba con una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dl o requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.

Como con otros anticoagulantes, pueden ocurrir fenómenos hemorrágicos en presencia de factores de riesgo concomitantes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de sangrado, procedimientos invasivos o uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Del sistema sanguíneo y linfático

Prevención en pacientes quirúrgicos

Muy frecuente: fenómenos hemorrágicosα.

Rara: hemorragia retroperitoneal.

Prevención en pacientes médicos

Frecuente: fenómenos hemorrágicosα.

Tratamiento en pacientes con TEP, con o sin ELP

Muy frecuente: fenómenos hemorrágicosα.

Poco frecuente: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal.

Tratamiento en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q

Frecuente: fenómenos hemorrágicosα.

Rara: hemorragia retroperitoneal.

Tratamiento en pacientes con EIAM agudo

Frecuente: fenómenos hemorrágicosα.

Poco frecuente: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal.

α Como hematoma, equimosis (excepto la observada en el sitio de inyección), hematoma de herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

Trombocitopenia y trombocitosis

Del sistema sanguíneo y linfático

Prevención en pacientes quirúrgicos

Muy frecuente: trombocitosisβ.

Frecuente: trombocitopenia.

Prevención en pacientes médicos

Poco frecuente: trombocitopenia.

Tratamiento en pacientes con TEP, con o sin ELP

Muy frecuente: trombocitosisβ.

Frecuente: trombocitopenia.

Tratamiento en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q

Poco frecuente: trombocitopenia.

Tratamiento en pacientes con EIAM agudo

Frecuente: trombocitosisβ, trombocitopenia.

Muy rara: trombocitopenia inmunoalérgica.

β Aumento del recuento de plaquetas > 400 x 10⁹/l.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en niños aún no han sido establecidas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La administración intravenosa de alcohol bencílico está asociada con reacciones adversas graves y muerte en recién nacidos («síndrome del jadeo») (véase la sección «Contraindicaciones»).

El alcohol bencílico también puede provocar reacciones tóxicas en lactantes y niños menores de 3 años debido al mayor riesgo de acumulación (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años (desde la fecha de fabricación de la forma in bulk).

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Período de validez propuesto tras la primera apertura del frasco. La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado durante 28 días a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, tras la apertura del frasco, el medicamento puede conservarse un máximo de 28 días a una temperatura no superior a 25 °C. En otras condiciones de almacenamiento, la responsabilidad recae en el usuario.

Período de validez propuesto tras la dilución (con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %). La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado durante 8 horas a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, si el método de dilución no excluye el riesgo de contaminación microbiana, la solución preparada debe usarse inmediatamente tras su preparación. Si la solución no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad del almacenamiento recae en el usuario.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original. No congelar.

Incompatibilidades

Inyección subcutánea. No mezclar con otros medicamentos.

Inyección intravenosa (en bolo) (exclusivamente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST). La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 % (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Envase. 1 frasco multidosis de 3 ml o 5 ml por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Yuria-Pharm» (envasado a partir de la forma in bulk del fabricante Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd, China).

Domicilio del fabricante y dirección de su actividad. Ucrania, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kobzarska, 108.

Tel.: (044) 281-01-01.