Nardin® Multidose

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NARDIN® MULTIDOSE

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina;

1 ml di soluzione contiene enoxaparina sodica* 10 000 UI anti-Xa, corrispondente a 100 mg di enoxaparina sodica;

Eccipienti: alcool benzilico, acqua per preparazioni iniettabili.

* L'enoxaparina sodica è una sostanza biologica ottenuta mediante depolimerizzazione alcalina dell'estere benzilico di eparina, derivata dalla mucosa intestinale del suino.

Forma farmaceut combustibile. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente giallastra e trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo dell'eparina. Enoxaparina. Codice ATC B01A B05.

Proprietà farmacodinamiche

Enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) con un peso molecolare medio di circa 4500 Dalton, in cui l'attività antitrombotica e anticoagulante dell'eparina standard non sono correlate tra loro. La sostanza attiva è presente sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l'enoxaparina sodica mostra un'elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e un'attività anti-IIa (o antitrombinica) bassa (circa 28 UI/mg), con un rapporto pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall'antitrombina III (ATIII), che determina gli effetti antitrombotici nell'uomo.

Oltre all'attività anti-Xa/IIa, sono state riscontrate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell'enoxaparina in volontari sani e in pazienti, nonché in modelli sperimentali durante studi preclinici. Tra queste vi sono l'inibizione, dipendente dall'ATIII, di altri fattori della coagulazione come il fattore VIIa, l'induzione del rilascio endogeno dell'inibitore del percorso del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall'endotelio vascolare nella circolazione sistemica. Questi fattori contribuiscono all'effetto antitrombotico complessivo dell'enoxaparina sodica.

Quando utilizzata a scopo profilattico, l'enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando utilizzata a scopo terapeutico, l'aPTT può aumentare da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, al raggiungimento della massima attività del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose associate ad interventi chirurgici

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento di protesi all'anca, 179 pazienti senza complicanze tromboemboliche venose, che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) per via sottocutanea (s.c.) durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati alla somministrazione post-dimissione di enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno s.c. oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L'incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; non sono stati registrati casi di embolia polmonare (EP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati sull'efficacia sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

Indice	Enossaparina sodica 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocutanea, n (%)	Placebo una volta al giorno sottocutanea, n (%)
Tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio per la profilassi a lungo termine	90 (100)	89 (100)
Numero totale di casi di TVP (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Numero totale di casi di TVP (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Numero di TVP di localizzazione prossimale (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Valore p rispetto al placebo è 0,008. # Valore p rispetto al placebo è 0,537.

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa pregressa, sottoposti a intervento chirurgico di protesi dell'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) sottocute durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati alla somministrazione post-dimissione di enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno sottocute oppure placebo (n = 131) per 3 settimane. Analogamente ai risultati dello studio precedente, l'incidenza di TEV con la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo, sia per quanto riguarda il numero totale di eventi TEV [enoxaparina sodica — 21 (16%), rispetto a placebo — 45 (34,4%); p = 0,001], sia per quanto riguarda l'incidenza di TVP prossimale [enoxaparina sodica — 8 (6,1%), rispetto a placebo — 28 (21,4%); p = < 0,001]. Non sono state osservate differenze nell'incidenza di sanguinamenti maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e placebo.

Profilassi prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche. In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per efficacia e sicurezza un regime di profilassi con enoxaparina sodica di 4 settimane e uno di 1 settimana in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica [4000 UI (40 mg) sottocute] giornalmente per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati alla somministrazione di enoxaparina sodica o placebo per ulteriori 21 giorni. Tra il giorno 25 e il giorno 31, oppure prima in caso di comparsa di sintomi di TEV, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermata mediante venografia, rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per 1 settimana. L'incidenza di TEV al termine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza si è mantenuta per tutta la durata dei 3 mesi di osservazione [13,8% contro 5,5% (n = 23 contro 9), p = 0,01]. Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi per quanto riguarda l'incidenza di sanguinamenti o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il periodo di follow-up successivo.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute che determinano un’attesa riduzione della mobilità

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l’enoxaparina sodica in dosi di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocute è stata confrontata con placebo per la profilassi della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come capacità di percorrere una distanza < 10 metri entro ≤ 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Allo studio hanno partecipato pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III o IV NYHA [New York Heart Association]), insufficienza respiratoria acuta o cronica complicata, infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché presentassero almeno un fattore di rischio per TEV (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, pregressa TEV, obesità, varicosità venosa, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati complessivamente inclusi 1102 pazienti, di cui 1073 hanno ricevuto il trattamento in studio. La durata del trattamento è stata di 6-14 giorni (la mediana della durata è stata di 7 giorni). L’enoxaparina sodica somministrata in dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocute ha ridotto in modo statisticamente significativo l’incidenza di TEV rispetto al placebo. I dati relativi all’efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Indice	Eparina sodica enoxaparina 2000 UI (20 mg) una volta al giorno sottocute, n (%)	Eparina sodica enoxaparina 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocute, n (%)	Placebo, n (%)
Tutti i pazienti trattati che hanno ricevuto la profilassi in studio durante una malattia acuta	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Numero totale di eventi tromboembolici venosi (TEV) (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Numero totale di TVP (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Numero di TVP prossimali (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
TEV — eventi tromboembolici venosi, inclusi casi di TVP, embolia polmonare (EP) e decessi considerati dovuti a complicanze tromboemboliche. * Valore p rispetto al placebo pari a 0,0002.

Dopo circa 3 mesi dall'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TE nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e quella di emorragie maggiori sono state rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento della trombosi venosa profonda, con o senza embolia polmonare

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con TVP acuta degli arti inferiori, con o senza EP, sono stati randomizzati per ricevere in regime ospedaliero: enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea (s.c.); oppure enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore s.c.; oppure eparina mediante bolo endovenoso (i.v.) (5000 UI) seguito da infusione continua (per ottenere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e hanno ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un valore di INR [rapporto normalizzato internazionale] compreso tra 2,0 e 3,0), il cui trattamento è stato iniziato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o della terapia standard con eparina e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambe le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica si sono dimostrate equivalenti alla terapia standard con eparina nella riduzione del rischio di tromboembolie venose ricorrenti (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Indice	Eparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea, n (%)	Eparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno sottocutanea, n (%)	Eparina per via endovenosa con aggiustamento della dose in base ai livelli di TTPa, n (%)
Tutti i pazienti con TVP, con o senza EP, trattati con la terapia in studio	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Numero totale di TVP (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Numero di soli TVP (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Numero di TVP prossimali (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Numero di EP (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
TVP — trombosi venosa profonda (TVP e/o EP). * Gli intervalli di confidenza al 95% per la differenza tra i gruppi di trattamento riguardo alla frequenza totale di TVP erano: per eparina sodica una volta al giorno rispetto all’eparina — da –3,0 a 3,5; per eparina sodica ogni 12 ore rispetto all’eparina — da –4,2 a 1,7.

La frequenza di sanguinamenti maggiori è stata rispettivamente del 1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1% nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivamento del tratto ST

In uno studio multicentrico su larga scala, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati a ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100-325 mg una volta al giorno), o enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, o eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TTPa. I pazienti hanno ricevuto un trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni fino alla stabilizzazione clinica, all'esecuzione di procedure di rivascolarizzazione o alla dimissione dall'ospedale. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza cumulativa di angina, infarto miocardico e morte dal 19,8% al 16,6% (riduzione del rischio relativo del 16,2%) al 14° giorno. Questa riduzione dell'incidenza cumulativa è stata mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3% al 19,8%; riduzione del rischio relativo del 15%).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di sanguinamenti maggiori, anche se si sono verificati più frequentemente ematomi nel sito di iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST (STEMI)

In uno studio multicentrico su larga scala, 20479 pazienti con STEMI idonei alla terapia fibrinolitica sono stati randomizzati a ricevere o enoxaparina sodica come bolo endovenoso singolo di 3000 UI (30 mg), seguito da somministrazione sottocutanea alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) e successivo utilizzo alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, oppure ENF per 48 ore con aggiustamento della dose in base al livello di TTPa. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La posologia dell'enoxaparina sodica è stata aggiustata per i pazienti con grave compromissione renale e per i pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino alla dimissione ospedaliera o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato eseguito un intervento coronarico percutaneo (PCI) con supporto antitrombotico con i farmaci in studio in cieco. Pertanto, nei pazienti che ricevevano enoxaparina sodica, il PCI è stato eseguito in presenza di enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto), seguendo lo schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrazione aggiuntiva di enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, oppure con un bolo endovenoso di enoxaparina sodica alla dose di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza del punto finale primario, combinazione di morte per qualsiasi causa e infarto miocardico ricorrente, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione (9,9% nel gruppo enoxaparina sodica rispetto al 12,0% nel gruppo ENF), con una riduzione del rischio relativo del 17% (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati già a 48 ore, con una riduzione del rischio relativo del 35% di infarto miocardico ricorrente rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario è stato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, storia di diabete mellito, storia di infarto miocardico pregresso, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo dall'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a PCI entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del rischio relativo del 23%) o trattati solo con terapia farmacologica (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione).

L'incidenza del punto finale combinato, comprendente morte, infarto miocardico ricorrente o emorragia intracranica (indicatore di beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente più bassa (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (10,1%) rispetto al gruppo ENF (12,2%), corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 17% a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

L'incidenza di sanguinamenti maggiori a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente più alta (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (2,1%) rispetto al gruppo eparina (1,4%). Nel gruppo enoxaparina sodica si è osservata una maggiore frequenza di sanguinamenti gastrointestinali (0,5%) rispetto al gruppo eparina (0,1%), mentre l'incidenza di emorragie intracraniche è risultata simile nei due gruppi (0,8% con enoxaparina sodica rispetto allo 0,7% con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di follow-up successivo di 12 mesi.

Alterazioni della funzionalità epatica. Secondo dati pubblicati, l'uso di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) in pazienti con cirrosi epatica (classe B, C secondo la classificazione di Child-Pugh) è risultato sicuro ed efficace nella prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi descritti nella letteratura scientifica possono presentare alcune limitazioni. Si raccomanda cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di sanguinamenti (vedi sezione «Avvertenze speciali»), e non sono stati condotti studi formali sulla posologia del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Farmacocinetica

Caratteristiche generali

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla dinamica dell'attività anti-Xa plasmatica, nonché all'effetto sull'attività anti-IIa nell'intervallo di dosi raccomandato, dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta e dopo somministrazione endovenosa singola. La quantificazione dell'attività farmacocinetica anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dell'enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, valutata in base all'attività anti-Xa, si avvicina al 100%.

Possono essere utilizzate diverse dosi, forme farmaceutiche e schemi di somministrazione.

Il livello plasmatico medio massimo di attività anti-Xa si osserva entro 3-5 ore dopo l'iniezione sottocutanea e raggiunge approssimativamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI di attività anti-Xa per millilitro dopo singola iniezione sottocutanea di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg), rispettivamente.

Dopo somministrazione endovenosa di 3000 UI (30 mg) come bolo seguita immediatamente da 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, il livello plasmatico iniziale massimo di attività anti-Xa è risultato di 1,16 UI/ml (n = 16), e l'esposizione media corrispondeva all'88% dei livelli di equilibrio. Lo stato di equilibrio veniva raggiunto entro il secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo gli schemi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio veniva raggiunto entro il secondo giorno di trattamento, con un'esposizione media approssimativamente del 15% superiore rispetto alla somministrazione singola. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo lo schema di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato di equilibrio veniva raggiunto tra il terzo e il quarto giorno, con un'esposizione media approssimativamente del 65% superiore rispetto alla somministrazione singola, e i livelli medi massimo e minimo di attività anti-Xa di circa 1,2 e 0,52 UI/ml, rispettivamente.

Il volume di iniezione e la concentrazione della dose nell'intervallo 100-200 mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nell'intervallo di dosi raccomandato, la farmacocinetica dell'enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e inter-soggetto è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta, non si osserva cumulo.

L'attività anti-IIa plasmatica dopo somministrazione sottocutanea è approssimativamente 10 volte inferiore all'attività anti-Xa. Il livello massimo medio di attività anti-IIa si osserva circa 3-4 ore dopo l'iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazione ripetuta secondo gli schemi di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, rispettivamente.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri e si avvicina al volume di sangue circolante.

Biotrasformazione

L'enoxaparina sodica viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso desolfatazione e/o depolimerizzazione, con formazione di composti a massa molecolare inferiore e attività biologica significativamente ridotta.

Eliminazione

L'enoxaparina sodica è un farmaco a basso clearance, con un clearance plasmatico medio di attività anti-Xa di 0,74 l/ora dopo infusione di 6 ore alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita di circa 5 ore dopo somministrazione sottocutanea singola e di 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

Il clearance renale dei frammenti attivi comprende circa il 10% della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale dei frammenti attivi e inattivi è del 40% della dose.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell'enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello dei pazienti più giovani, a condizione che la funzionalità renale non sia compromessa.

Tuttavia, poiché la funzionalità renale può diminuire con l'età, nei pazienti anziani possono osservarsi livelli più bassi di eliminazione dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica

In uno studio su pazienti con cirrosi epatica avanzata che ricevevano enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa è risultata associata all'aumento della gravità dell'alterazione della funzionalità epatica (valutata secondo la classificazione di Child-Pugh). Tale riduzione è stata principalmente attribuita alla diminuzione dei livelli di antitrombina III (ATIII), secondaria alla ridotta sintesi di ATIII nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

Alterazioni della funzionalità renale

È stata osservata una relazione lineare tra il clearance di attività anti-Xa dal plasma e il clearance della creatinina allo stato stazionario, indicante una riduzione del clearance dell'enoxaparina sodica nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. L'esposizione di attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), aumentava marginalmente nello stato stazionario in caso di lieve alterazione renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e alterazione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave alterazione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il livello di AUC allo stato stazionario aumentava significativamente in media del 65% dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali»).

Emodialisi

La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo singola somministrazione endovenosa alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma il livello di AUC è risultato due volte superiore rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC di attività anti-Xa allo stato stazionario è risultato marginalmente più elevato in volontari sani con obesità (IMC [indice di massa corporea] 30-48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non è aumentato. In soggetti con obesità si è osservato un clearance inferiore, corretto per massa corporea.

Con l'uso del farmaco a dosi non corrette per massa corporea, è stato riscontrato che dopo singola somministrazione sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg), l'esposizione di attività anti-Xa era del 52% superiore nelle donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27% superiore negli uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Interazioni farmacocinetiche

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza

Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate segni di effetti indesiderati con l'uso del farmaco alla dose di 15 mg/kg/giorno negli studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani, e alla dose di 10 mg/kg/giorno negli studi di tossicità di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha dimostrato alcuna attività mutagenica negli studi in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi delle mutazioni dirette nelle cellule di linfoma del topo, né alcuna attività clastogenica nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto in vivo.

Gli studi condotti su femmine gravide di ratti e conigli con somministrazione sottocutanea di enoxaparina alle dosi fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato prove di effetti teratogeni o fetotossicità del farmaco. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non ha alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto con somministrazione sottocutanea alle dosi fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Il medicinale è indicato per l'uso negli adulti:

• per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi gli interventi per patologie oncologiche;
• per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un aumentato rischio di sviluppare tromboembolia venosa;
• per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), ad eccezione dei casi di EP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico;
• per la prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'emodialisi;
• nel sindrome coronarico acuto:
  • per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l'assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti per i quali è previsto un trattamento farmacologico o un successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

Controindicazioni

L'enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• ipersensibilità all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare, o agli eccipienti contenuti nel medicinale;
• presenza anamnestica di trombocitopenia indotta da eparina mediata immunitariamente (HIT) negli ultimi 100 giorni in presenza di anticorpi circolanti (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze sull'uso»);
• emorragia attiva clinicamente significativa e condizioni con alto rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, presenza di neoplasia con alto rischio di emorragia, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni congenite dei vasi intraspinali o intracerebrali;
• anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale se l'enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere la sezione «Speciali avvertenze sull'uso»);
• ipersensibilità all'alcool benzilico.

A causa del contenuto di alcool benzilico, il medicinale in flaconi multidose non deve essere somministrato ai neonati, in particolare ai neonati prematuri.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non si raccomanda l'uso concomitante con i seguenti medicinali

Medicinali che influenzano l'emostasi (vedere la sezione «Speciali avvertenze sull'uso»). Alcuni agenti che influenzano l'emostasi dovrebbero essere sospesi prima di iniziare il trattamento con enoxaparina sodica, salvo nei casi in cui tali agenti siano strettamente indicati. Se tale combinazione è indicata, l'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Questi medicinali comprendono:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa la ketorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Medicinali il cui uso concomitante richiede cautela

• Altri medicinali che influenzano l'emostasi, come:
  • inibitori dell'aggregazione piastrinica, inclusi l'acido acetilsalicilico a dose antiaggregante (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del glicoproteina IIb/IIIa indicati nel sindrome coronarico acuto, a causa del rischio di emorragia;
  • destранo 40;
  • corticosteroidi per uso sistemico.
• I medicinali che aumentano i livelli di potassio nel siero possono essere somministrati contemporaneamente all'enoxaparina sodica purché con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere le sezioni «Speciali avvertenze sull'uso» e «Reazioni avverse»).

Caratteristiche particolari di impiego

Avvertenze generali

L'enoxaparina sodica non deve essere utilizzata come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, i pesi molecolari, l'attività anti-Xa e anti-IIa specifica, le unità di attività, i dosaggi e l'efficacia e sicurezza clinica. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell'attività biologica (ad esempio attività antitrombinica, interazione con le piastrine).

Per tale motivo è necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni per l'uso di questi medicinali e seguirle rigorosamente.

Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta da eparina (TIE) (> 100 giorni)

L'uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con anamnesi di TIE immunomediata negli ultimi 100 giorni in presenza di anticorpi circolanti (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata con estrema cautela ai pazienti con anamnesi di TIE immunomediata (negli ultimi 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare l'enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato la possibilità di utilizzare alternative terapeutiche non epariniche (ad esempio danaparoide sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico

Anche con l'uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con neoplasie.

Per tale motivo si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento stesso.

In caso di sintomi clinici che possano indicare TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, qualsiasi lesione cutanea dolorosa nel sito di iniezione, qualsiasi reazione allergica o anafilattoide durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che in tal caso devono informare immediatamente il medico.

Nella pratica clinica, in caso di confermata riduzione significativa del livello piastrinico (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario interrompere immediatamente l'enoxaparina sodica e passare a un'alternativa terapeutica non eparinica.

Manifestazioni emorragiche

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi emorragia/ematoma in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare la sua origine e iniziare il trattamento appropriato.

L'enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere utilizzata con cautela in condizioni che aumentano il rischio di emorragia, come:

• disturbi dell'emostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• recente ictus ischemico;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio

L'enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la profilassi della tromboembolia venosa non ha un effetto significativo sul tempo di sanguinamento, sui parametri generali di coagulazione, né sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno con le piastrine.

In caso di somministrazione a dosi più elevate, può aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). Poiché non esiste una relazione lineare tra l'aumento dell'aPTT e dell'ACT e l'aumento dell'attività antitrombotica dell'enoxaparina sodica, questi parametri sono inaffidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l'attività dell'enoxaparina sodica.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare

L'anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedere anche paragrafo «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati casi di ematomi neuroassiali in seguito all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con esiti di paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l'uso di enoxaparina sodica secondo lo schema di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali complicanze aumenta con l'uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l'uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'emostasi (come i FANS), con procedure epidurali o spinali traumatiche o ripetute, e in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità vertebrali.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia associato all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell'enoxaparina sodica (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). L'inserimento o la rimozione del catetere epidurale o l'esecuzione della puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l'effetto anticoagulante dell'enoxaparina sodica è basso, ma il momento esatto in cui si raggiunge un effetto sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve inoltre considerare che l'eliminazione dell'enoxaparina sodica è più prolungata nei pazienti con clearance della creatinina tra 15 e 30 ml/min (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se il medico decide di utilizzare un trattamento anticoagulante durante procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un attento monitoraggio per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, disturbi sensoriali e motori (formicolio o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo sopra descritto. In caso di sospetto di ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostiche e terapeutiche adeguate, compresa la valutazione della necessità di decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire esiti neurologici sfavorevoli.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea

Sono stati segnalati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea in seguito all'uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi il medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea

Per minimizzare il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), è fondamentale seguire rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante ottenere l'emostasi nel sito di puntura dopo l'intervento coronarico percutaneo (PCI). Se viene utilizzato un dispositivo per la chiusura del sito di puntura, l'introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se viene utilizzato il metodo di compressione manuale del vaso, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose pianificata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell'introduttere. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare precocemente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta

L'uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta generalmente non è raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se tale uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali

L'uso dell'enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati segnalati singoli casi di trombosi delle valvole artificiali in pazienti con valvole meccaniche che ricevevano enoxaparina sodica per profilassi. La presenza di fattori che possono aumentare il rischio, la patologia di base e la scarsità di dati clinici limitano la valutazione di tali casi. In alcuni dei casi osservati in donne in gravidanza, la trombosi ha portato alla morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali

L'uso dell'enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole meccaniche ricevevano enoxaparina sodica [100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno] per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli di sangue che hanno causato il blocco della valvola e la morte della madre e del feto. Nel periodo post-commercializzazione sono state segnalate singole segnalazioni di trombosi delle valvole in donne in gravidanza con valvole meccaniche che ricevevano enoxaparina sodica per profilassi. In donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali può esserci un rischio aumentato di tromboembolia.

Pazienti anziani

Nell'uso profilattico del medicinale nei pazienti anziani non è stato osservato un aumento della tendenza all'emorragia. Nei pazienti anziani (in particolare quelli di età superiore a 80 anni) può esserci un aumento del rischio di complicanze emorragiche con l'uso a dosi terapeutiche. Nei pazienti di età superiore a 75 anni trattati per infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere considerata l'opportunità di ridurre la dose (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale si osserva un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere considerata l'opportunità di effettuare un monitoraggio biologico mediante la determinazione dell'attività anti-Xa (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa dell'aumento significativo dell'esposizione all'enoxaparina sodica, si raccomanda un'adeguata correzione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30−50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non è raccomandata la correzione della dose.

Alterazioni della funzione epatica

L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione epatica a causa del rischio aumentato di emorragia. La correzione della dose basata sul monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa è inaffidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandata (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo

In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) è stato osservato un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza correzione per peso corporeo), il che può aumentare il rischio di emorragia. Per tale motivo si raccomanda un attento monitoraggio clinico in questi pazienti (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità

Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del medicinale nei pazienti obesi (IMC > 30 kg/m²) non sono state sufficientemente studiate e attualmente non esiste un consenso univoco sulla necessità di correzione della dose per questa categoria di pazienti. È necessario monitorare attentamente tali pazienti per eventuali sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia

Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»), in particolare nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e in pazienti che assumono medicinali in grado di aumentare i livelli di potassio (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti a rischio di iperkaliemia.

Tracciabilità

Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Al fine di migliorarne la tracciabilità, si raccomanda che il personale sanitario registri il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione del paziente.

Alcool benzilico

L'alcool benzilico può causare reazioni allergiche.

La somministrazione endovenosa di alcool benzilico è associata a gravi effetti indesiderati e alla morte nei neonati (sindrome del "gasping"). (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Non è noto il quantitativo minimo di alcool benzilico in grado di causare tossicità. L'alcool benzilico può causare reazioni tossiche anche nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età a causa del rischio aumentato di accumulo.

Grandi volumi di medicinali contenenti alcool benzilico devono essere utilizzati con cautela e solo se necessario in pazienti con alterazioni della funzione epatica o renale e in donne in gravidanza a causa del rischio di accumulo e tossicità dell'alcool benzilico (acidosi metabolica).

Emorragia generalizzata acuta pustolosa (EGEP)

Sono stati segnalati casi di eruzione pustolosa generalizzata acuta (EGEP) in relazione al trattamento con enoxaparina (frequenza sconosciuta). Quando si prescrive enoxaparina, è necessario informare i pazienti sui segni e sintomi di EGEP e monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di sintomi che suggeriscono tali reazioni, l'enoxaparina deve essere immediatamente interrotta e deve essere considerato un trattamento alternativo (se necessario).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non ci sono evidenze che l'enoxaparina penetri attraverso la barriera placentare negli esseri umani durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Al momento non sono disponibili dati sul primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del farmaco (vedere paragrafo «Dati preclinici di sicurezza»). I dati ottenuti negli esperimenti sugli animali hanno mostrato che la penetrazione dell'enoxaparina attraverso la placenta è minima.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico stabilisce chiaramente la necessità di tale trattamento.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere attentamente monitorate per la comparsa di segni di emorragia o di eccessiva attività anticoagulante e devono essere informate del rischio di manifestazioni emorragiche. In generale, i dati disponibili indicano l'assenza di evidenze di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto al rischio nelle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole cardiache artificiali (vedere paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Se si prevede un'anestesia epidurale, si raccomanda di interrompere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedere paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Poiché l'alcool benzilico può attraversare la placenta, si raccomanda l'uso di Nardin® Multidose nelle siringhe preriempite che non contengono questa sostanza eccipiente.

Allattamento al seno

Non è noto se l'enoxaparina sia escreta nel latte materno nell'uomo. Negli studi sui ratti durante l'allattamento, la penetrazione di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto bassa.

L'assorbimento orale dell'enoxaparina sodica è improbabile, pertanto può essere utilizzata nelle donne durante l'allattamento.

Fertilità

Attualmente non sono disponibili dati clinici sull'effetto dell'enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del farmaco sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari. L'effetto dell'enoxaparina sodica sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato

Il singolo rischio tromboembolico del paziente può essere valutato mediante un modello (scala) di stratificazione del rischio validato.

• Per i pazienti con rischio tromboembolico moderato, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’assunzione preoperatoria iniziale (2 ore prima dell’intervento chirurgico) di enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicura negli interventi chirurgici con rischio moderato.

Nei pazienti a rischio moderato, il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere proseguito per un periodo di almeno 7−10 giorni, indipendentemente dal recupero dello stato clinico (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere continuata fino a quando il paziente non abbia più una ridotta mobilità significativa.

• Per i pazienti con alto rischio di complicanze tromboemboliche, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Se è necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre le 12 ore prima dell’intervento e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento chirurgico.

• Nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici maggiori, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 5 settimane.

• Nei pazienti con alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 4 settimane.

Prevenzione della tromboembolia venosa nei pazienti medici

La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.).

Il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere effettuato per un periodo di almeno 6−14 giorni, a seconda dello stato di recupero (ad esempio mobilità). Attualmente, il beneficio di un trattamento più lungo di 14 giorni non è stato definito.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP)

L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea sotto forma di iniezione a 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezione a 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema di dosaggio deve essere scelto dal medico sulla base di una valutazione individuale che comprenda la valutazione del rischio tromboembolico e del rischio di complicanze emorragiche. Lo schema di dosaggio di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere prescritto ai pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema di dosaggio di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come pazienti con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica viene generalmente utilizzata per una media di 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziata la terapia con anticoagulanti orali (vedi «Passaggio dall’enoxaparina sodica agli anticoagulanti orali» alla fine di questa sezione).

Prevenzione della formazione di trombi durante l’emodialisi

La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di complicanze emorragiche, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare oppure a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nel ramo arterioso del circuito all’inizio della sessione di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una dialisi di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la sessione dura più del previsto, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sessioni di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI)

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via sottocutanea; deve essere prescritta in combinazione con terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere applicato per almeno 2 giorni e proseguito fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.

• A tutti i pazienti non complicati si raccomanda l’assunzione orale di acido acetilsalicilico con una dose iniziale di carico di 150−300 mg (per pazienti che non hanno ancora assunto acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75−325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.

• Per il trattamento dell’acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un’infusione endovenosa (e.v.) in bolo di 3000 UI (30 mg), a cui si aggiunge una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazioni di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore [massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.]. Deve essere contemporaneamente prescritta una terapia antiaggregante adeguata, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75−325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando utilizzata in combinazione con terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrata da 15 minuti prima a 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.

• Le particolarità di dosaggio per i pazienti di età ≥ 75 anni sono riportate più avanti («Pazienti anziani»).

• Ai pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica s.c. è stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del farmaco. Se l’ultima somministrazione s.c. è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.

Pazienti anziani

Per tutte le indicazioni, ad eccezione dell’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria una riduzione del dosaggio, salvo nei casi di compromissione renale (vedi sotto «Compromissione renale» e la sezione «Avvertenze particolari»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥ 75 anni) non deve essere somministrato il bolo iniziale e.v. del farmaco. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore [massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da dosi successive di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c.]. Per le particolarità di dosaggio nei pazienti anziani con compromissione renale, vedere il paragrafo «Compromissione renale» e la sezione «Avvertenze particolari».

Compromissione epatica

Attualmente sono disponibili solo dati limitati sull’uso del farmaco nei pazienti con compromissione epatica (vedi le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Compromissione renale (vedi sezioni «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»)

Grave compromissione renale

L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante l’emodialisi.

Tabella 4

Dosaggio per pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min)

Indicazioni	Schemi posologici
Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose	2000 UI (20 mg) s.c. una volta al giorno
Trattamento del TEP e dell’embolia polmonare	100 UI/kg di peso corporeo (1 mg/kg di peso corporeo) s.c. una volta al giorno
Trattamento dell’angina instabile e dell’NSTEMI	100 UI/kg di peso corporeo (1 mg/kg di peso corporeo) s.c. una volta al giorno
Trattamento dell’STEMI acuto (in pazienti di età inferiore a 75 anni) Trattamento dell’STEMI acuto (in pazienti di età superiore a 75 anni)	1 × 3000 UI (30 mg) in bolo i.v. + 100 UI/kg di peso corporeo (1 mg/kg di peso corporeo) s.c. e successivamente 100 UI/kg di peso corporeo (1 mg/kg di peso corporeo) s.c. ogni 24 ore Senza bolo iniziale i.v.: 100 UI/kg di peso corporeo (1 mg/kg di peso corporeo) s.c. e successivamente 100 UI/kg di peso corporeo (1 mg/kg di peso corporeo) s.c. ogni 24 ore

La correzione del dosaggio raccomandata non si applica all'utilizzo del medicinale per emodialisi.

Compromissione renale di grado lieve e moderato

Sebbene non sia raccomandata alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), è necessario un attento monitoraggio clinico di tali pazienti.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Nardin® Multidose non deve essere somministrato per via intramuscolare.

• Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e dell'EP, nonché per il trattamento dell'angina instabile e del NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea;
• per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del farmaco deve iniziare con un'iniezione endovenosa (EV) in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea;
• per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi, il farmaco deve essere somministrato nella linea arteriosa del circuito dialitico.

Si raccomanda l'uso di una siringa da insulina o di una siringa equivalente di volume appropriato per somministrare il medicinale da flaconi multidose.

Tecnica di somministrazione dell'iniezione sottocutanea

La somministrazione del farmaco è preferibile effettuarla con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Per evitare perdite di farmaco durante l'uso di siringhe preriempite, non si deve eliminare la bolla d'aria presente nella siringa prima dell'iniezione. Se è necessario adattare la quantità di farmaco da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe preriempite graduate che consentono di ottenere il volume desiderato rimuovendo l'eccedenza prima dell'iniezione. Si deve tener presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa delle caratteristiche della graduazione della siringa, e in tal caso il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

La somministrazione del farmaco deve essere effettuata alternando il lato sinistro e destro, nella parete anterolaterale o posterolaterale dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza verticalmente in una piega cutanea delicatamente sollevata tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non si deve massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del farmaco.

Il sistema di sicurezza delle siringhe preriempite con sistema di protezione dell'ago si attiva alla fine dell'iniezione.

Se il paziente deve autoiniettarsi il farmaco, si deve consigliare di seguire attentamente le istruzioni per l'autoiniezione del medicinale Nardin® Multidose con siringa-dose dotata di sistema di protezione dell'ago.

Iniezione endovenosa (in bolo) [solo per l'indicazione infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI)].

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del farmaco deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa si può utilizzare sia un flacone multidose sia una siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili mescolamenti dell'enoxaparina sodica con altri farmaci, il sito di accesso endovenoso deve essere sciacquato con un'adeguata quantità di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione glucosata prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di infusione da eventuali residui di farmaci. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione glucosata al 5%.

Bolo iniziale 3000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3000 UI (30 mg) utilizzando una siringa preriempita graduata, è necessario eliminare il volume eccedente dalla siringa in modo che rimangano esattamente 3000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolo supplementare nei pazienti sottoposti a PCI. È necessario somministrare un ulteriore bolo endovenoso di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del farmaco è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di tale piccolo volume, si raccomanda di diluire il farmaco a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Aspirare il volume necessario della soluzione diluita con una siringa e somministrarlo attraverso il sistema per infusione endovenosa.

Per ottenere una soluzione da 300 UI/ml (3 mg/ml) utilizzando una siringa preriempita da 6000 UI (60 mg) di enoxaparina sodica, si raccomanda di usare un sacca per infusione da 50 ml [cioè soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione oppure soluzione di glucosio al 5% in acqua per iniezioni]: rimuovere 30 ml dalla sacca per infusione con una siringa e scartarli. Il contenuto della siringa preriempita da 6000 UI (60 mg) di enoxaparina sodica deve essere iniettato nella sacca, in cui rimangono 20 ml. Il contenuto della sacca deve essere mescolato delicatamente. Successivamente, il volume necessario della soluzione diluita deve essere aspirato con una siringa per la somministrazione nel sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato con la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) × 0,1] oppure utilizzando la tabella 5. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del farmaco.

Tabella 5

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del farmaco alla concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml

Peso corporeo	Dose necessaria 30 UI/kg (0,3 mg/kg)	Volume da somministrare dopo la diluizione del medicinale alla concentrazione finale di 300 UI (3 mg)/ml
kg	UI	mg	ml
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Introduzione nella parte arteriosa del circuito dialitico

Il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito dialitico allo scopo di prevenire la formazione di trombi nel circolo ematico extracorporeo durante l’emodialisi.

Passaggio dall’enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali

Passaggio dall’enoxaparina sodica agli antagonisti della vitamina K (AVK)

È necessario intensificare il monitoraggio clinico e il controllo degli esami ematici [tempo di protrombina, espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per monitorare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il massimo del loro effetto, si deve continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose costante per il tempo necessario a mantenere l’INR nell’intervallo terapeutico target per l’indicazione specifica, sulla base di due analisi consecutive.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AVK, l’AVK deve essere sospeso e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando l’INR diminuisce a un livello inferiore all’intervallo terapeutico.

Passaggio dall’enoxaparina sodica ai diretti anticoagulanti orali (DAO) e viceversa
Nei pazienti attualmente in trattamento con enoxaparina sodica, l’enoxaparina sodica deve essere sospesa e l’inizio del DAO deve avvenire da 0 a 2 ore (a seconda delle istruzioni per l’uso di ciascun DAO) prima del momento in cui sarebbe dovuta essere somministrata la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti attualmente in trattamento con DAO, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando sarebbe dovuta essere somministrata la successiva dose di DAO.

Uso del medicinale in anestesia spinale/epidurale o in puntura lombare

Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti in anestesia spinale/epidurale o in puntura lombare, si raccomanda un attento monitoraggio neurologico a causa del rischio di sviluppo di ematoma neuroassiale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Uso di dosi profilattiche

È necessario rispettare un intervallo libero da procedure di puntura di almeno 12 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose profilattica e l’introduzione dell’ago o del catetere.

Nelle procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un analogo intervallo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima della puntura / inserimento o rimozione del catetere ad almeno 24 ore.

La somministrazione iniziale di enoxaparina sodica 2000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico non è applicabile in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche

È necessario rispettare un intervallo libero da procedure di puntura di almeno 24 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose terapeutica e l’introduzione dell’ago o del catetere (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Nelle procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un analogo intervallo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima della puntura / inserimento o rimozione del catetere ad almeno 48 ore.

Nei pazienti in trattamento con il medicinale secondo uno schema con somministrazione due volte al giorno [cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno], deve essere saltata la seconda dose di enoxaparina sodica, al fine di garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti temporali, i livelli anti-Xa del medicinale sono ancora rilevabili e il rispetto degli intervalli indicati non garantisce la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, non si deve somministrare enoxaparina sodica per almeno 4 ore dopo una puntura spinale/epidurale e dopo la rimozione del catetere. Tale intervallo temporale deve basarsi sui risultati di una valutazione del rapporto rischio/beneficio, che deve tenere in considerazione sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia per questa procedura, in relazione ai fattori di rischio presenti in questo paziente.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono attualmente stabilite.

Il medicinale Nardin® Multidose contiene alcol benzilico e non deve essere utilizzato nei neonati, in particolare nei neonati prematuri (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio

Sintomi

Uno svradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi piuttosto elevate, l’assorbimento dell’enoxaparina sodica è improbabile.

Trattamento

Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere in gran parte neutralizzati da una somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata entro le precedenti 8 ore;
• può essere utilizzata una somministrazione per infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina;
• dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, l’uso di protamina potrebbe non essere più necessario.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedi istruzioni per l’uso dei sali di protamina).

Effetti indesiderati

Descrizione generale del profilo di sicurezza del medicinale

L'effetto dell'enoxaparina sodica è stato studiato in studi clinici su oltre 15.000 pazienti. In particolare, sono stati esaminati 1776 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o interventi addominali in pazienti con rischio elevato di complicanze tromboemboliche, 1169 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata, 559 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, 1578 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q e 10176 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST.

Gli schemi di somministrazione dell'enoxaparina sodica in questi studi clinici variavano a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o in pazienti con malattie mediche acute e mobilità fortemente limitata era di 4000 UI (40 mg) sottocutanea una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica a una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore oppure a una dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) sottocutanea una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, mentre nello studio clinico in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, lo schema di somministrazione dell'enoxaparina sodica prevedeva un'infusione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita da somministrazione del medicinale a una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore.

Negli studi clinici, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state manifestazioni emorragiche, trombocitopenia e trombocitosi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso» e «Descrizione di specifiche reazioni avverse» di seguito).

Altre reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate nel periodo successivo all'immissione in commercio del medicinale (* indica reazioni avverse nel periodo post-commercializzazione del medicinale) sono descritte dettagliatamente di seguito.

La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun sistema organico, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema emolinfopoietico

Frequente: manifestazioni emorragiche, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*.

Raro: casi di trombocitopenia immunoallergica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d'organo o ischemia degli arti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Dal sistema immunitario

Frequente: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, inclusi shock*.

Dal sistema nervoso

Frequente: cefalea*.

Dal sistema vascolare

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi prolungata o irreversibile (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Dal sistema epatobiliare

Molto frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non frequente: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colostatico*.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Frequente: orticaria, prurito, eritema.

Non frequente: dermatite bollosa.

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi della cute*, che si verifica di solito nel sito di iniezione (questi fenomeni sono generalmente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, che rappresentano «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono entro alcuni giorni e non richiedono l’interruzione del medicinale.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica generalizzata acuta (GEP).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Raro: osteoporosi* dopo terapia prolungata (per oltre 3 mesi).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Frequente: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, ematoma, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non frequente: irritazione locale, necrosi della cute nel sito di iniezione.

Modifiche negli esami di laboratorio

Raro: iperkaliemia* (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Manifestazioni emorragiche

Sono state osservate manifestazioni emorragiche gravi, registrate in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi quando la manifestazione emorragica ha causato un significativo evento clinico o quando è stata associata a una riduzione dell'emoglobina ≥ 2 g/dl o ha richiesto trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Gli emorragie retroperitoneali e intracraniche sono sempre state considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi manifestazioni emorragiche in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche con probabilità di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dal sistema emolinfopoietico

Profilassi in pazienti chirurgici

Molto frequente: manifestazioni emorragicheα.

Raro: emorragia retroperitoneale.

Profilassi in pazienti medici

Frequente: manifestazioni emorragicheα.

Trattamento in pazienti con TVP, con o senza TEP

Molto frequente: manifestazioni emorragicheα.

Non frequente: emorragia intracranica, emorragia retroperitoneale.

Trattamento in pazienti con angina instabile e infarto miocardico senza onda Q

Frequente: manifestazioni emorragicheα.

Raro: emorragia retroperitoneale.

Trattamento in pazienti con STEMI acuto

Frequente: manifestazioni emorragicheα.

Non frequente: emorragia intracranica, emorragia retroperitoneale.

α Ad esempio ematoma, ecchimosi (esclusa quella nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale.

Trombocitopenia e trombocitosi

Dal sistema emolinfopoietico

Profilassi in pazienti chirurgici

Molto frequente: trombocitosiβ.

Frequente: trombocitopenia.

Profilassi in pazienti medici

Non frequente: trombocitopenia.

Trattamento in pazienti con TVP, con o senza TEP

Molto frequente: trombocitosiβ.

Frequente: trombocitopenia.

Trattamento in pazienti con angina instabile e infarto miocardico senza onda Q

Non frequente: trombocitopenia.

Trattamento in pazienti con STEMI acuto

Frequente: trombocitosiβ, trombocitopenia.

Molto raro: trombocitopenia immunoallergica.

β Aumento del conteggio delle piastrine > 400 x 10⁹/l.

Pazienti pediatrici

Attualmente, la sicurezza e l'efficacia dell'enoxaparina sodica nei bambini non sono state stabilite (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'amministrazione endovenosa di alcool benzilico è associata a gravi reazioni avverse e alla morte nei neonati («sindrome da gasping») (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'alcool benzilico può anche causare reazioni tossiche nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 3 anni a causa del rischio aumentato di accumulo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni (dalla data di produzione della forma in bulk).

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Periodo di validità proposto dopo la prima apertura del flacone. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, dopo l’apertura del flacone il medicinale può essere conservato al massimo per 28 giorni a una temperatura non superiore a 25 °C. Per altre condizioni di conservazione, l’utente è responsabile.

Periodo di validità proposto dopo diluizione (con soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%). La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, se il metodo di diluizione non esclude il rischio di contaminazione microbica, la soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, la conservazione è sotto la responsabilità dell’utente.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale. Non congelare.

Incompatibilità

Iniezione sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Iniezione endovenosa (in bolo) (esclusivamente per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST). L’enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di sodio cloruro (0,9%) o con soluzione di glucosio al 5% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Confezionamento. 1 flacone multidose da 3 ml oppure da 5 ml in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. TOV «Yuriya-Farm» (confezionamento della forma in bulk della società produttrice Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd, Cina).

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, oblast’ di Cherkasy, città di Cherkasy, via Kobzarska, 108.

Tel.: (044) 281-01-01.