Muklear

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

N-acetylo-L-cysteina (AC) wykazuje wyraźne działanie mukolityczne na śluz i wydzielinę ropną poprzez depolimeryzację kompleksów mukoproteidowych i kwasów nukleinowych, które zwiększają lepkość szklistego i ropnego składnika plwociny oraz innych wydzieliny. Dodatkowe właściwości: obniżenie indukowanej hiperplazji komórek nabłonkowych, zwiększenie produkcji surfaktantu poprzez stymulację pneumocytów typu II, stymulacja aktywności aparatu mukocylarnego, co sprzyja poprawie klirensu mukocylarnego.

N-acetylo-L-cysteina wywiera również bezpośrednie działanie antyoksydacyjne dzięki obecności nukleofilowej wolnej grupy tiolowej (SH), która może bezpośrednio oddziaływać z grupami elektrofilowymi rodników utleniających. Szczególnie interesujące jest to, że AC zapobiega inaktywacji α-1-antytrypsyny – enzymu hamującego elastazę – przez kwas podchlorowy (HOCl), silny utleniacz wytwarzany przez aktywne fagocyty zawierające mieloperoksydazę.

Ponadto, struktura cząsteczkowa AC umożliwia jej łatwe przenikanie przez błony komórkowe. Wewnątrz komórki AC ulega deacetylacji z powstaniem L-cysteiny, niezastąpionego aminokwasu niezbędnego do syntezy glutationu. Ponadto AC, będąca prekursorem glutationu, wykazuje pośrednie działanie antyoksydacyjne. Glutation jest silnie aktywnym tripeptydem, powszechnym w różnych tkankach zwierzęcych i niezbędnym do zachowania funkcjonalności komórki oraz jej morfologicznej integralności. W rzeczywistości stanowi on część najważniejszego wewnętrznokomórkowego mechanizmu ochrony przed rodnikami utleniającymi, zarówno egzo-, jak i endogennymi, oraz niektórymi substancjami cytotoksycznymi, w tym paracetamolem.

Paracetamol wywiera działanie cytotoksyczne poprzez postępujące obniżanie poziomu glutationu. AC odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu odpowiedniego poziomu glutationu, w ten sposób wzmocniając ochronę komórkową. W rezultacie AC stanowi specyficzny antydotum w zatruciach paracetamolem.

U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) przyjmowanie 1200 mg AC dziennie przez 6 tygodni prowadziło do istotnego wzrostu objętości wdechu i pojemności życiowej płuc (FZEL), prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia zatrzymania powietrza.

U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IWP) stosowanie acetylocysteiny doustnie, 600 mg 3 razy dziennie przez rok, w połączeniu ze standardową terapią IWP (prednizolon i azatiopryna), sprzyjało zachowaniu pojemności życiowej płuc (PZEL) i zdolności dyfuzyjnej płuc, mierzonej metodą jednorazowego wdychania tlenku węgla.

W formie terapii inhalacyjnej przez rok AC sprzyjała zmniejszeniu nasilenia postępu choroby u pacjentów z IWP.

Przy stosowaniu w bardzo wysokich dawkach (do 3000 mg dziennie przez 4 tygodnie) u pacjentów z mukowiscydozą AC nie wykazywała istotnego działania toksycznego.

Skuteczność antyoksydacyjna AC wiąże się z wyraźnym obniżeniem aktywności elastazy w plwocinie, co jest najważniejszym wskaźnikiem funkcji płuc u pacjentów z mukowiscydozą. Ponadto, podczas leczenia zaobserwowano zmniejszenie liczby neutrofili w drogach oddechowych oraz liczby neutrofili aktywnie wydzielających granulki bogate w elastazę.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

U człowieka po podaniu doustnym acetylocysteina jest całkowicie wchłaniana. Ze względu na metabolizm w ścianach jelita i efekt pierwszego przejścia, biodostępność acetylocysteiny po podaniu doustnym jest bardzo niska (około 10%). Nie stwierdzono różnic między różnymi postaciami leku. U pacjentów z różnymi chorobami układu oddechowego i sercowo-naczyniowego maksymalne stężenie AC w osoczu osiąga się po 1–3 godzinach od przyjęcia i pozostaje wysokie przez 24 godziny.

Rozkład

Acetylocysteina rozkłada się w organizmie zarówno w niezmienionej formie (20%), jak i w formie metabolitów (aktywnych) (80%), przy czym stwierdza się ją głównie w wątrobie, nerkach, płucach i wydzielinie oskrzowym. Objętość rozkładu AC wynosi od 0,33 do 0,47 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 50% po 4 godzinach od przyjęcia i zmniejsza się do 20% po 12 godzinach.

Metabolizm

Po podaniu doustnym AC szybko i intensywnie metabolizowana jest w ścianach jelita i w wątrobie. Powstały metabolit, cysteina, uznawany jest za aktywny. Następnie acetylocysteina i cysteina metabolizowane są tą samą drogą.

Wydalanie

Około 30% dawki wydzielane jest przez nerki. Po podaniu doustnym okres półtrwania (T1/2) AC wynosi 6,25 (4,59–10,6) godziny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie ostrych i przewlekłych chorób układu oskrzelowo-płucnego towarzyszących zwiększonemu wydzielaniu plwociny.

Przedawkowanie paracetamolu.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na acetylocysteinę lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy w fazie zaostrzenia, krwawienie z dróg oddechowych, krwawienie płucne.

Wiek dziecięcy do 12 roku życia. Nie dotyczy to stosowania w leczeniu przedawkowania paracetamolu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji prowadzono wyłącznie wśród dorosłych.

Stosowanie razem z acetylocysteiną leków przeciwkaszlowych może nasilić stasis plwociny poprzez hamowanie odruchu kaszlowego.

Węgiel aktywowany zmniejsza skuteczność acetylocysteiny.

Doniesienia o inaktywacji antybiotyków przez acetylocysteinę pochodzą wyłącznie z badań in vitro przy bezpośrednim mieszaniu substancji. W razie konieczności jednoczesnego stosowania acetylocysteiny i dowolnych leków doustnych (w tym antybiotyków) należy przyjmować je z odstępem co najmniej 2 godzin. Nie dotyczy to lorakarbefu.

Przy jednoczesnym przyjmowaniu nitrogliceryny i acetylocysteiny zaobserwowano istotną hipotensję tętniczą i rozszerzenie tętnicy skroniowej. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania nitrogliceryny i acetylocysteiny u pacjentów należy kontrolować ciśnienie tętnicze, które może mieć ciężki przebieg. Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia bólu głowy.

Jednoczesne stosowanie acetylocysteiny i karbamazepiny może prowadzić do wystąpienia subterapeutycznego poziomu karbamazepiny.

Wpływ na badania laboratoryjne

Acetylocysteina może wpływać na badania kolorymetryczne salicylanów oraz na oznaczanie ciał ketonowych w moczu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Pacjenci z astmą oskrzelową powinni być pod ścisłym nadzorem podczas leczenia z uwagi na możliwość rozwoju skurczu oskrzeli. W przypadku wystąpienia skurczu oskrzeli leczenie acetylocysteiną należy natychmiast przerwać.

Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z wrzodem żołądka i dwunastnicy w wywiadzie, szczególnie w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych leków drażniących błonę śluzową żołądka.

Acetylocysteinę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobami wątroby lub nerek w celu uniknięcia gromadzenia się związków azotowych w organizmie.

Acetylocysteina wpływa na metabolizm histaminy, dlatego nie należy przepisywać długotrwałej terapii pacjentom z nietolerancją histaminy, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia objawów nietolerancji (ból głowy, katar naczynioruchowy, świąd).

Stosowanie acetylocysteiny, przede wszystkim na początku leczenia, może spowodować rozcieńczenie wydzieliny oskrzelowej i zwiększenie jej objętości. Jeśli pacjent nie jest w stanie skutecznie odkasływać plwociny, konieczny jest drenaż pozycyjny i bronchoaspiracja.

Lekki zapach siarki nie jest objawem zmiany leku, jest on charakterystyczny dla substancji czynnej.

Należy ostrożnie stosować lek Muklear u pacjentów z fenyloketonurią (dziedziczną chorobą metaboliczną), ponieważ zawiera on aspartam jako źródło fenyloalanyny.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane kliniczne dotyczące stosowania acetylocysteiny u ciężarnych kobiet są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na toksyczność rozrodczą.

Jako środek ostrożności należy unikać stosowania leku Muklear, tabletek szybko rozpuszczalnych, w czasie ciąży.

Przed zastosowaniem leku w czasie ciąży potencjalne ryzyko należy porównać z oczekiwaną korzyścią.

Okres karmienia piersią

Brak informacji o przenikaniu acetylocysteiny i/lub jej metabolitów do mleka matki. Ryzyko dla noworodka nie może być wykluczone.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu stosowania leku Muklear, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu acetylocysteiny na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Brak potwierdzenia, że acetylocysteina wpływa na zdolność prowadzenia samochodu i innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i dzieci od 12 roku życia

Tabletkę szybko rozpuszczalną 600 mg rozpuścić w 1/3 szklanki wody i przyjąć 1 raz dziennie.

Czas trwania leczenia lekarz ustala indywidualnie, w zależności od charakteru choroby (ostra lub przewlekła).

Przedawkowanie paracetamolu

W ciągu pierwszych 10 godzin po przyjęciu substancji toksycznej należy jak najszybciej przyjąć Muklear w dawce 140 mg/kg, następnie – 70 mg/kg co 4 godziny przez 1–3 dni.

Lek Muklear należy przyjąć bez zbędnej zwłoki bezpośrednio po rozpuszczeniu.

Brak doniesień o interakcji leku z pożywieniem; brak zaleceń dotyczących stosowania leku w zależności od spożycia pokarmu.

Dzieci.

Stosować u dzieci od 12 roku życia.

Przedawkowanie.

Brak danych o przypadkach przedawkowania doustnych form leku acetylocysteiny.

Dobrowolnicy przyjmowali 11,2 g acetylocysteiny dziennie przez trzy miesiące bez wystąpienia jakichkolwiek poważnych działań niepożądanych.

Acetylocysteina w dawce 500 mg/kg/doba nie powoduje przedawkowania.

Objawy

Przedawkowanie może objawiać się objawami przewodu pokarmowego, takimi jak nudności, wymioty i biegunka.

Leczenie

Brak specyficznego antydotum w zatruciach acetylocysteiną, terapia jest objawowa.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane związane z doustnym przyjmowaniem acetylocysteiny to reakcje przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości, w tym szok anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna/anafilaktoidealna, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i świąd, występują rzadziej.

W poniższej tabeli działania niepożądane są wymienione według klas układów narządów i częstości występowania (bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszania się ich ciężkości.

W bardzo rzadkich przypadkach po zażyciu acetylocysteiny zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub zespół Lyella. W większości przypadków z większym prawdopodobieństwem innym lekiem można wytłumaczyć wystąpienie zespołu skórno-błoniastego. Dlatego w przypadku pojawienia się jakichkolwiek nowych zmian na skórze lub błonach śluzowych należy skonsultować się z lekarzem i natychmiast przerwać przyjmowanie acetylocysteiny.

Zanotowano przypadki obniżenia agregacji płytek krwi, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało ustalone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua