Moksiflor 400

INSTRUKCJA stosowania leku Moksiflor 400 (Moxiftor 400)

Skład:

substancja czynna: moxifloksacyna;

1 tabletka zawiera 400 mg moksyfloksacyny (w postaci moksyfloksacyny hydrochloranu);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, povidon, sodowa só kroskarboksymetylowa, stearynian magnezu, powłoka: talk, tlenek tytanu (E 171), hydroksypropyloza, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, polietylenoglikol 6000, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, jasnoróżowego koloru, podwójnie wypukłe, powlekane, z ryflowaną linią na jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwdrobnoustrojowe do stosowania systemowego. Leki przeciwbakteryjne z grupy chinolonów.

Kod ATC J01M A14.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Moksifloksacyna – lek fluorochinolonowy z grupy 8-metoksychinolonów o szerokim zakresie działania bakteriobójczego. In vitro moksifloksacyna wykazuje skuteczność wobec wielu bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Stwierdzono, że moksifloksacyna jest skuteczna wobec bakterii opornych na leki β-laktamowe oraz makrolidy.

Działanie bakteriobójcze moksifloksacyny wynika z hamowania obu typów topoizomerazy II (girazy DNA oraz topoizomerazy IV), niezbędnych do replikacji, transkrypcji i naprawy bakteryjnego DNA.

Uważa się, że obecność podstawnika metoksylowego w pozycji C8 przyczynia się do poprawy aktywności oraz osłabia selekcję odpornych mutantów bakterii Gram-dodatnich w porównaniu z podstawnikiem wodorowym (C8-H). Obecność dużej grupy diocykloaminowej w pozycji C-7 zapobiega aktywnemu wypompowywaniu leku związanemu z genami norA lub pmrA, które wykryto u niektórych bakterii Gram-dodatnich.

Moksifloksacyna wykazuje zależne od stężenia działanie bakteriobójcze. Minimalne stężenia bakteriobójcze (MBK), zazwyczaj odpowiadają minimalnym stężeniom hamującym (MIC).

Wpływ na florę jelitową u człowieka

W dwóch badaniach z udziałem ochotników po podaniu doustnym moksifloksacyny zaobserwowano następujące zmiany w mikroflorze jelitowej. Obserwowano zmniejszenie liczby E. coli, Bacillus spp., Enterococcus oraz Klebsiella spp., a także bakterii beztlenowych: Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium oraz Peptostreptococcus. Zauważono wzrost ilości Bacteroides fragilis.

Liczba wymienionych powyżej mikroorganizmów wracała do normy w ciągu dwóch tygodni.

Odporność

Mechanizmy odporności, które inaktywują penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny, nie wpływają na skuteczność antybakteryjną moksifloksacyny. Inne mechanizmy oporności, takie jak bariery przenikania (występujące u Pseudomonas aeruginosa) oraz mechanizmy wypompowywania, mogą wpływać na wrażliwość na moksifloksacynę.

Rozwój oporności na moksifloksacynę in vitro obserwowano jako proces stopniowy polegający na mutacjach punktowych w obu typach topoizomerazy II – girazie DNA oraz topoizomerazie IV. Moksifloksacyna jest słabym substratem dla mechanizmów aktywnego wypompowywania u mikroorganizmów Gram-dodatnich.

Obserwuje się krzyżową oporność z innymi fluorochinolonami. Jednak ponieważ moksifloksacyna hamuje zarówno topoizomerazę II, jak i IV z podobną aktywnością wobec niektórych bakterii Gram-dodatnich, niektóre bakterie mogą być oporne na inne chinolony, ale wrażliwe na moksifloksacynę.

Punkty odniesienia

Tabela 1.

Kliniczne MIC oraz punkty odniesienia dla metody dyfuzyjnej z użyciem krążków dla moksifloksacyny (01.01.2012) według danych EUCAST (Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki)

* Punkty odniesienia niezależne od gatunku zostały ustalone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozprzestrzenienia się MIC dla konkretnych gatunków. Dane te stosuje się wyłącznie w odniesieniu do gatunków, dla których nie określono osobnych punktów odniesienia dla poszczególnych gatunków, i nie stosuje się do gatunków, dla których kryteria interpretacyjne podlegają określeniu.

Wrażliwość mikrobiologiczna

Częstotliwość oporności nabytej może się różnić w zależności od położenia geograficznego regionu i w czasie, określonego dla konkretnych gatunków mikroorganizmów. Wskazane jest posiadanie dostępu do lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji.

W razie potrzeby należy skonsultować się z ekspertem w zakresie oporności na antybiotyki, gdy lokalna dominacja oporności jest tak silna, że skuteczność konkretnego leku przynajmniej w odniesieniu do niektórych patogenów infekcji pozostaje pod znakiem zapytania.

Gatunki wrażliwe

Dodatnie względem Grama aerobowe mikroorganizmy

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus * (wrażliwy na metycylinę)

Streptococcus agalactiae (grupa B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius )

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (grupa A)

Strept combustans grupa (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Dodatnie względem Grama aerobowe mikroorganizmy

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae *

Haemophilus parainfluenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Mikroorganizmy beztlenowe

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Inne mikroorganizmy

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae *

Gatunki potencjalnie z opornością nabytą

Dodatnie względem Grama aerobowe mikroorganizmy

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (oporny na metycylinę)+

Ujemne względem Grama aerobowe mikroorganizmy

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Mikroorganizmy beztlenowe

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Gatunki oporne

Ujemne względem Grama aerobowe mikroorganizmy

Pseudomonas aeruginosa

* Wykazano odpowiednią aktywność wobec wrażliwych szczepów podczas badań klinicznych w ramach zatwierdzonych wskazań klinicznych.

#Szczepy produkujące ESBL są zazwyczaj oporne na fluorochinolony.

+Wskaźnik oporności > 50% w jednym lub więcej krajach.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Obserwowano wpływ na układ krwiotwórczy (nieznaczne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek i płytek krwi) u szczurów i małp. Tak jak przy stosowaniu innych chinolonów, zaobserwowano hepatotoksyczność (podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i degradację wakuolarną) u szczurów, małp i psów. U małp odnotowano przypadki neurotoksyczności (uszkodzenie OUN – drgawki). Obserwowane efekty pojawiały się wyłącznie po podaniu wysokich dawek moxifloksacyny lub po długotrwałym stosowaniu leku.

Moksifloksacyna, podobnie jak inne chinolony, wykazała genotoksyczność podczas testów in vitro z użyciem bakterii lub komórek ssaków. Ponieważ ten efekt jest wyjaśniany interakcją z bakteryjną gyrzą oraz – przy wyższych stężeniach – interakcją z topoizomerazą II w komórkach ssaków, można założyć istnienie progowego stężenia dla genotoksyczności. Podczas testów in vivo nie zaobserwowano oznak genotoksyczności, mimo stosowania wysokich dawek moxifloksacyny. W związku z tym lek wykazał wystarczający potencjał bezpieczeństwa przy zastosowaniu dawki terapeutycznej dla człowieka. Moksifloksacyna nie wykazała działania kancerogennego w badaniu przeprowadzonym na szczurach.

Wiele chinolonów jest fotoreaktywnych i może wywoływać reakcje fototoksyczne, wykazując działanie fotomutagenne i fotokancerogenne. Istnieją jednak dane wskazujące na brak właściwości fototoksycznych i fotogenotoksycznych moxifloksacyny podczas jej testowania w ramach kompleksowego programu badań in vitro i in vivo. W tych samych warunkach inne chinolony wykazywały te efekty.

W wysokich stężeniach moxifloksacyna działa jako inhibitor szybkiego składnika kardiowego wolnego potasu prądu odprężającego i może zatem prowadzić do wydłużenia interwału QT. Badania toksykologiczne przeprowadzone na psach, w których lek był stosowany doustnie w dawkach ≥ 90 mg/kg, zapewniających stężenie ≥ 16 mg/l, wykazały wydłużenie interwału QT bez wystąpienia arytmii. Odwracalną, nieśmiertelną arytmię komorową obserwowano wyłącznie po dożylnej podaniu wysokiej dawki kumulatywnej, która przekraczała ponad 50-krotnie dawkę przewidzianą dla człowieka (> 300 mg/kg), zapewniając stężenie we krwi ≥ 200 mg/l (co przekraczało ponad 40-krotnie poziom terapeutyczny).

Wiadomo, że chinolony powodują uszkodzenia chrząstek dużych stawów diartrodialnych u młodych zwierząt. Najniższa doustna dawka moxifloksacyny prowadząca do efektu artrotoksycznego u młodych psów była czterokrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej 400 mg (przewidzianej dla masy ciała 50 kg), obliczonej na podstawie stosunku dawka/masa ciała (mg/kg), z osiągnięciem stężenia we krwi 2 lub 3 razy wyższego niż przewidziane przy stosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej.

Badania toksyczności przeprowadzone na szczurach i małpach (powtarzane podawanie przez okres do sześciu miesięcy) nie wykazały oznak ryzyka dla narządów wzroku. Podczas badań na psach tylko stosowanie wysokich dawek doustnie (≥ 60 mg/kg) prowadziło do osiągnięcia stężenia we krwi ≥ 20 mg/l, co powodowało zmiany w elektroretinogramie i w pojedynczych przypadkach prowadziło do atrofii siatkówki.

Podczas badań wpływu moxifloksacyny na funkcję rozrodczą u zwierząt wykazano, że moxifloksacyna przenika przez łożysko. Badania przeprowadzone na szczurach (przy stosowaniu moxifloksacyny doustnie i dożylnie) i małpach (przy stosowaniu moxifloksacyny doustnie) nie wykazały działania teratogennego moxifloksacyny ani wpływu na płodność. Podczas dożylnej aplikacji moxifloksacyny w dawce 20 mg/kg u królików zaobserwowano wady rozwojowe szkieletu. Stwierdzono zwiększoną liczbę poronień u małp i królików przy stosowaniu moxifloksacyny w dawce terapeutycznej. U szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy płodu, częstsze poronienia, nieznaczne wydłużenie okresu ciąży oraz zwiększoną spontaniczną aktywność potomstwa przy stosowaniu moxifloksacyny w dawce 63-krotnie wyższej niż zalecana.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i biodostępność

Po doustnym podaniu moxifloksacyna jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana. Absolutna biodostępność osiąga około 91%.

W zakresie dawek 50–800 mg przy pojedynczym podaniu oraz w dawce 600 mg na dobę przez 10 dni farmakokinetyka jest liniowa. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 3 dni. Po podaniu doustnej dawki 400 mg stężenie szczytowe we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–4 godzin i wynosi 3,1 mg/l. Maksymalne i minimalne stężenia osoczowe w stanie równowagi (400 mg raz dziennie) wynoszą odpowiednio 3,2 i 0,6 mg/l.

Rozkład

Moksifloksacyna szybko rozkłada się w przestrzeni pozanaczyniowej, po podaniu dawki 400 mg AUC wynosi 35 μg/h/l. Objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi 2 l/kg. Jak ustalono w badaniach in vitro i ex vivo, wiązanie z białkami osocza wynosi około 40–42% i nie zależy od stężenia leku.

Tabela 2.

Stężenie szczytowe (średnia geometryczna) po doustnym podaniu pojedynczej dawki moxifloksacyny 400 mg.

* Podawanie dożylnie pojedynczej dawki 400 mg.

1 10 godzin po podaniu.

2 Wolna stężenie.

3 Od 3 do 36 godzin po podaniu dawki.

4 Na końcu infuzji.

Metabolizm

Moksifloksacyna ulega biotransformacji fazy II i jest wydalana z organizmu przez nerki oraz kał/żółć zarówno w postaci niezmienionej, jak i w postaci nieaktywnych związków sulfonowych (M1) i glukuronidów (M2). M1 i M2 są jedynymi metabolitami istotnymi dla człowieka; oba są mikrobiologicznie nieaktywne. W badaniach in vitro oraz badaniach klinicznych fazy I nie zaobserwowano metabolizmu farmakokinetycznego z udziałem innych leków biorących udział w biotransformacji fazy I z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Nie stwierdzono oznak metabolizmu oksydacyjnego.

Wydalanie z organizmu

Okres półwydalenia leku wynosi około 12 godzin. Średni całkowity klirens po podaniu dawki 400 mg wynosi od 179 do 246 ml/min. Klirens nerkowy wynosi około 24–53 ml/min i wskazuje na częściową resorpcję kanalikową leku w nerkach. Po podaniu dawki 400 mg wydalanie z moczem (około 19 % – lek w postaci niezmienionej, około 2,5 % – M1 oraz około 14 % – M2) oraz z kałem (około 25 % – lek w postaci niezmienionej, około 36 % – M1 oraz brak wydalania w postaci M2) łącznie wyniosło około 96 %. Jednoczesne podawanie ranitydyny i probenecydu nie wpływa na klirens nerkowy leku.

Farmakokinetyka u różnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci o niskiej masie ciała

U zdrowych ochotników o niskiej masie ciała (szczególnie u kobiet) oraz u zdrowych ochotników w podeszłym wieku obserwowano wyższe stężenie leku w osoczu krwi.

Niewydolność nerek.

Nie wykazano istotnych zmian farmakokinetyki moksifloksacyny u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (w tym u pacjentów z klirensą kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²). Wraz ze spadkiem funkcji nerek stężenie metabolitu M2 (glukuronidu) wzrasta do wartości 2,5 (u pacjentów z klirensą kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Na podstawie danych z badań farmakokinetyki przeprowadzonych u pacjentów z niewydolnością wątroby (klasy A–C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie można jednoznacznie określić różnic w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zaburzenia funkcji wątroby były związane z większym działaniem metabolitu M1 w osoczu krwi, podczas gdy działanie substancji leczniczej pierwotnej było porównywalne z działaniem u zdrowych ochotników. Brakuje wystarczającego doświadczenia klinicznego z zastosowaniem moksifloksacyny w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie poniższych zakażeń bakteryjnych wywołanych wrażliwymi na lek drobnoustrojami (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Działania niepożądane”, „Właściwości farmakologiczne”) u pacjentów w wieku od 18 lat. Moksifloksacyna powinna być stosowana tylko wtedy, gdy zastosowanie środków przeciwbakteryjnych, które zazwyczaj zaleca się jako leczenie wstępne poniższych zakażeń, jest nieuzasadnione lub gdy wskazane leczenie okazało się nieskuteczne.

• Ostry bakteryjny zatokowy (zdiagnozowany z wysokim stopniem prawdopodobieństwa).
• Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (zdiagnozowane z wysokim stopniem prawdopodobieństwa).
• Zapalenie płuc nabywane spoza szpitala, z wyjątkiem ciężkiego przebiegu zapalenia płuc nabywanego spoza szpitala.
• Zakażenia zapalne narządów miednicy małej o umiarkowanym i średnim nasileniu (w tym infekcyjne uszkodzenie górnych odcinków układu płciowego u kobiet, w tym salpingit i endometritis), nie związane z ropniem jajowodowo-jajnikowym lub ropniem narządów miednicy małej. Postać tabletkowa leku Moksiflor 400 nie jest zalecana do stosowania jako monoterapia w zakażeniach zapalnych narządów miednicy małej o umiarkowanym i średnim nasileniu, ale może być stosowana w połączeniu z innymi odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi (np. cephalosporynami) ze względu na rosnącą oporność moksifloksacyny na Neisseria gonorrhoeae (z wyjątkiem szczepów N. gonorrhoeae opornych na moksifloksacynę) (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Postać tabletkową leku Moksiflor 400 można stosować do ukończenia leczenia, którego rozpoczęcie odbyło się skuteczną terapią doustną moksifloksacyną wskazaną w następujących przypadkach:

• zapalenie płuc nabywane spoza szpitala;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek podskórnych.

Postać tabletkowa leku Moksiflor 400 nie jest zalecana jako leczenie wstępne żadnych infekcji skóry i tkanek podskórnych ani w przypadku ciężkiego przebiegu zapalenia płuc nabywanego spoza szpitala.

Należy zwrócić uwagę na oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na moksifloksacynę lub inne chinolony lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Wiek poniżej 18 lat.
• Ciąża lub okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Pacjenci z chorobami ścięgien związanych z leczeniem chinolonami w wywiadzie.

W trakcie badań przedklinicznych i klinicznych po podaniu moksifloksacyny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca w postaci wydłużenia odcinka QT. Z uwagi na bezpieczeństwo lek jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• wrodzonym lub rozpoznanym nabytym wydłużeniem odcinka QT;
• zaburzeniami równowagi elektrolitowej, w szczególności przy niekorygowanej hipokaliemii;
• klinicznie istotną bradykardią;
• klinicznie istotną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory;
• objawowymi zaburzeniami rytmu w wywiadzie.

Nie należy stosować leku jednocześnie z innymi lekami, które wydłużają odcinek QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Z powodu ograniczonych danych klinicznych dotyczących stosowania leku przeciwwskazany jest również u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz (5-krotnie wyższym niż górna granica normy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie można wykluczyć efektu addytywnego moksifloksacyny i innych leków, które mogą powodować wydłużenie odcinka QT. Wymieniona interakcja może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachyarytmii typu torsade de pointes. Z tego powodu stosowanie moksifloksacyny w połączeniu z którymkolwiek z poniższych leków jest przeciwwskazane (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”):

• leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• leki przeciwpsychotyczne (np. fenytozynowe, pimozyd, sertindol, haloperidol, sulpryd);
• trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe;
• niektóre środki przeciwdrobnoustrojowe (sakwinawir, sparfloksacyna, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, pentamidyna, leki przeciwmalarialne, w tym halofantryna);
• niektóre leki przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol, mizolastyna);
• inne (cyzapryda, winкамин IV, beprydyl, difemanil).

Moksifloksacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżać poziom potasu (np. diuretyki pętlowe i tiazydowe, klistry i środki przeczyszczające (w wysokich dawkach), kortykosteroidy, amfoterycyna B) lub leki, których działanie związane jest z klinicznie istotną bradykardią.

Między przyjęciem leków zawierających kationy dwu- lub trójwartościowe (takie jak antacida zawierające magnez lub glin, didanowir w tabletach, sukralfat i środki zawierające żelazo lub cynk) a moksifloksacyną należy zachować odstęp około 6 godzin.

Jednoczesne stosowanie węgla aktywnego i moksifloksacyny doustnie w dawce 400 mg powoduje obniżenie dostępności systemowej leku o ponad 80% w wyniku hamowania jego wchłaniania. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tych dwóch leków nie jest zalecane (z wyjątkiem przypadków przedawkowania, patrz również sekcja „Przedawkowanie”).

Po wielokrotnym stosowaniu moksifloksacyny u zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost Cmax cyfogliku o około 30% w stanie równowagi bez wpływu na AUC (pole pod krzywą „stężenie–czas”) lub na niższe poziomy. W związku z tym nie ma potrzeby podejmowania środków ostrożności przy współczesnym stosowaniu cyfogliku.

Podczas badań z udziałem ochotników i chorych na cukrzycę jednoczesne stosowanie moksifloksacyny doustnie i glibenklamidu prowadziło do obniżenia stężenia glibenklamidu w szczytowym stężeniu o około 21%. Kombinacja glibenklamidu z moksifloksacyną teoretycznie może prowadzić do niewielkiej, krótkotrwałej hiperglikemii. Jednak zmiany w farmakokinetyce, które zaobserwowano, nie prowadziły do zmian parametrów farmakodynamicznych (poziom glukozy we krwi, poziom insuliny). W związku z tym nie wykazano klinicznie istotnej interakcji między moksifloksacyną a glibenklamidem.

U pacjentów, którzy otrzymywali doustne leki przeciwkrwawe w połączeniu z lekami przeciwbakteryjnymi, w tym fluorochinolonami, makrolidami, tetracyklinami, kotrimoksazolem i niektórymi cefalosporynami, odnotowano liczne przypadki zwiększenia aktywności przeciwkrwawej. Czynnikami ryzyka są choroby zakaźne (i towarzyszące zapalenie), wiek i ogólny stan pacjenta. Z uwagi na te okoliczności trudno ocenić, czy to zakażenie czy leczenie powoduje odchylenia wskaźnika INR. Jako środek ostrożności możliwe jest częstsze monitorowanie INR. W razie potrzeby należy przeprowadzić odpowiednie dostosowanie dawki doustnego leku przeciwkrwawego.

Substancje, dla których wykazano brak klinicznie istotnej interakcji z moksifloksacyną: ranitydyna, suplementy wapnia, teofilina, doustne środki antykoncepcyjne, cyklosporyna, itrakonazol, morfina przy podaniu dożylnej, probenecyd. Badania in vitro enzymów cytochromu P450 u człowieka potwierdziły powyższe. Ze względu na powyższe wyniki, metaboliczna interakcja poprzez enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobna.

Wchłanianie moksifloksacyny nie zależy od spożycia pokarmu (w tym produktów mlecznych). Z tego powodu moksifloksacynę można stosować niezależnie od posiłku.

Szczególne środki ostrożności.

Istnieją doniesienia o nadwrażliwości i reakcjach alergicznych na fluorochinolony, w tym na moxifloksacynę, po pierwszym zastosowaniu. Reakcje anafilaktyczne mogą postępować do zagrożonego życia wstrząsu anafilaktycznego nawet po pierwszym zastosowaniu. W takich przypadkach należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć odpowiednią terapię (np. przeciwwstrząsową).

Podczas stosowania moxifloksacyny u niektórych pacjentów możliwe jest wydłużenie odstępu QT w EKG. Analiza wyników EKG uzyskanych w ramach programów badań klinicznych wykazała, że wydłużenie QTc pod wpływem moxifloksacyny wynosiło 6 ms ± 26 ms – 1,4% w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Ponieważ u kobiet obserwuje się dłuższy odstęp QT w porównaniu z mężczyznami, mogą one być bardziej wrażliwe na leki wydłużające odstęp QT. Pacjenci w podeszłym wieku mogą również być bardziej podatni na powiązane z lekiem efekty na odstęp QT.

Pacjentom przyjmującym moxifloksacynę należy ostrożnie stosować leki, które mogą prowadzić do obniżenia poziomu potasu (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy ostrożnie przepisywać moxifloksacynę pacjentom z trwającymi stanami proarytmicznymi (szczególnie kobietom i pacjentom w podeszłym wieku), takimi jak ostra ischemia mięśnia sercowego lub wydłużenie odstępu QT, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia arytmii komorowych, w tym tzw. „pируetowej” tachykardii komorowej (torsade de pointes) i zatrzymania serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stopień wydłużenia odstępu QT może wzrastać wraz ze wzrostem stężenia leku. Dlatego nie należy przekraczać zalecanej dawki.

Należy rozważyć korzyści z leczenia moxifloksacyną, szczególnie w przypadkach infekcji o lekkim nasileniu, zgodnie z informacjami podanymi w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Jeśli podczas leczenia pojawiają się objawy arytmii, należy przerwać leczenie i wykonać EKG.

Podczas stosowania moxifloksacyny zgłaszano przypadki zapalenia wątroby fulminującego, które może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby (w tym zakończonej śmiercią) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom należy zalecić, aby skontaktowali się z lekarzem przed kontynuowaniem leczenia, jeśli wystąpią takie objawy zapalenia wątroby fulminującego jak żółtaczka, szybko postępująca osłabienie, ciemny mocz, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobowa.

W przypadku wystąpienia objawów zaburzeń funkcji wątroby należy przeprowadzić badania funkcji wątroby/ogólne badanie.

Zgłaszano przypadki pęcherzykowych reakcji skórnych podczas stosowania moxifloksacyny, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekrolioza (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli wystąpią reakcje skórne i/lub błon śluzowych, pacjentom należy zalecić natychmiastową konsultację z lekarzem przed kontynuowaniem leczenia.

Wiadomo, że chinolony mogą wywoływać napady padaczkowe. Moxifloksacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami układu nerwowego środkowego lub z innymi czynnikami ryzyka, które mogą wywołać napady padaczkowe lub obniżyć próg ich wystąpienia. W przypadku wystąpienia napadów należy przerwać stosowanie moxifloksacyny i podjąć odpowiednie działania.

U pacjentów przyjmujących chinolony, w tym moxifloksacynę, zgłaszano przypadki sensorycznej lub sensoryczno-ruchowej neuropatii obwodowej, prowadzącej do parestezji, hipestezy, dysestezji lub osłabienia. Jeśli pojawiają się takie objawy neuropatii jak ból, palenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie, pacjenci leczeni moxifloksacyną powinni powiadomić lekarza przed kontynuowaniem leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcje psychiczne mogą się rozwijać nawet po pierwszym zastosowaniu chinolonów, w tym moxifloksacyny. W rzadkich przypadkach depresja lub reakcje psychotyczne prowadziły do myśli samobójczych i zachowań samozniszczających, w tym prób samobójstwa (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji u pacjenta należy przerwać stosowanie moxifloksacyny i podjąć odpowiednie działania. Zaleca się ostrożne przepisywanie moxifloksacyny pacjentom z chorobami psychicznymi w wywiadzie lub u pacjentów zdiagnozowanych z psychotą.

W związku ze stosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania, w tym moxifloksacyny, zgłaszano wystąpienie biegunki związanej z antybiotykami (AAD) i kolitu związanego z antybiotykami (AAC), w tym kolitu pseudomembranaceusznego i biegunki związanej z Clostridium difficile, które różnią się stopniem ciężkości od umiarkowanej biegunki do kolitu zakończonego śmiercią. Dlatego ważne jest rozważenie tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zastosowaniu moxifloksacyny występuje ciężka biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia AAD lub AAC leczenie antybakteryjne, w tym moxifloksacyną, należy przerwać i natychmiast podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Ponadto należy podjąć odpowiednie środki sanitarno-epidemiologiczne w celu zmniejszenia ryzyka rozprzestrzeniania się choroby. Leki hamujące perystaltykę są przeciwwskazane u pacjentów z ciężką biegunką.

Moxifloksacynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z miastenią poszerzoną ze względu na możliwość nasilenia objawów.

Zapalenie i zerwanie ścięgna (szczególnie ścięgna Achillesa), czasem obustronne, może występować podczas leczenia chinolonami, w tym moxifloksacyną, nawet w ciągu pierwszych 48 godzin od rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano również przypadki występujące kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. Podczas terapii chinolonami, w tym moxifloksacyną, istnieje zwiększony ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów stosujących terapię współistniejącą kortykosteroidami.

W przypadku pierwszych objawów bólu lub zapalenia pacjenci powinni przerwać leczenie moxifloksacyną, zapewnić odpoczynek dotkniętej kończynie i natychmiast skonsultować się z lekarzem w celu uzyskania odpowiedniego leczenia (np. założenia szyny) dotkniętego ścięgna (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Działania niepożądane”).

Należy ostrożnie stosować moxifloksacynę u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji nerek, jeśli nie mogą zapewnić przyjmowania wystarczającej ilości płynów, ponieważ odwodnienie może zwiększyć ryzyko wystąpienia niewydolności nerek.

Jeśli występują zaburzenia wzroku lub inne objawy ze strony narządu wzroku, należy natychmiast skonsultować się z okulistą (patrz sekcje „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn”, „Działania niepożądane”).

Podczas stosowania chinolonów u pacjentów występują reakcje fotouczulenia. Badania wykazały jednak, że moxifloksacyna wiąże się z niższym ryzykiem wystąpienia fotouczulenia. Mimo to pacjentom należy zalecać unikanie zarówno promieniowania ultrafioletowego, jak i długotrwałego i/lub intensywnego oddziaływania światła słonecznego podczas leczenia moxifloksacyną.

Pacjenci z rodzinnym lub osobistym wywiadem niewystarczającej aktywności glukozo-6-fosforan dehydrogenazy są podatni na reakcje hemolityczne podczas leczenia chinolonami. Dlatego takim pacjentom należy stosować moxifloksacynę z ostrożnością.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespolem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Pacjentom z powikłanym zapalnym schorzeniem narządów miednicy małej (np. związanym z ropniem jajowodowo-jajnikowym lub ropniem miednicy małej), u których konieczne jest leczenie dożylne, nie zaleca się leczenia moxifloksacyną w postaci tabletek powlekanych 400 mg.

Zapalne schorzenie narządów miednicy małej może być spowodowane przez bakterię Neisseria gonorrhoeae oporną na fluorochinolony. Dlatego w takich przypadkach empiryczne stosowanie moxifloksacyny należy przepisać jednocześnie z innym odpowiednim antybiotykiem (np. cefalosporyną), jeśli nie można całkowicie wykluczyć obecności Neisseria gonorrhoeae opornej na moxifloksacynę.

Jeśli po 3 dniach leczenia nie ma poprawy stanu klinicznego, należy przeanalizować terapię.

Moxifloksacyna powoduje uszkodzenia chrząstki u młodych zwierząt, dlatego stosowanie leku u dzieci (do 18 roku życia) jest przeciwwskazane.

Moxifloksacyna nie jest zalecana w leczeniu infekcji spowodowanych przez metycylinę oporne Staphylococcus aureus (MRSA). W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia infekcji spowodowanej przez MRSA należy rozpocząć leczenie odpowiednim lekiem przeciwbakteryjnym (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Kliniczna skuteczność dożylnej moxifloksacyny w leczeniu ciężkich infekcji związanych z oparzeniami, faszycją i stopą cukrzycową towarzyszącą osteomielitą nie została ustalona.

Leczenie moxifloksacyną może utrudniać przeprowadzenie analizy kulturowej w celu wykrycia Mycobacterium spp. z powodu hamowania wzrostu mikrobiologicznego, co z kolei może prowadzić do fałszywie negatywnych wyników w próbkach od pacjentów aktualnie przyjmujących moxifloksacynę.

Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Disglekemia

Tak jak przy stosowaniu innych fluorochinolonów, podczas stosowania moxifloksacyny mogą występować zaburzenia poziomu glukozy we krwi, w tym hipoglikemia i hiperglikemia. U pacjentów przyjmujących moxifloksacynę, disglekemia może rozwijać się głównie u pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą, którzy otrzymywali terapię współistniejącą doustnymi lekami hipoglikemizującymi (np. pochodne sulfonilomocznika) lub insuliną. U pacjentów z cukrzycą zaleca się dokładne monitorowanie poziomu glukozy we krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania moxifloksacyny w czasie ciąży nie zostało ustalone. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na toksyczność reprodukcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie zostało ustalone.

Z powodu ryzyka uszkodzenia przez fluorochinolony stawów obwodowych u młodych zwierząt (na podstawie danych eksperymentalnych) oraz odwracalnych uszkodzeń stawów opisanych u dzieci leczonych niektórymi fluorochinolonami, moxifloksacyny nie należy przepisywać kobietom w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią

Moxifloksacyna, tak jak inne chinolony, wywołuje uszkodzenia chrząstki stawów u młodych zwierząt. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że niewielka ilość moxifloksacyny może przenikać do mleka matki. Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet karmiących piersią. W związku z tym w okresie karmienia piersią stosowanie moxifloksacyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu moxifloksacyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednak fluorochinolony, w tym moxifloksacyna, mogą prowadzić do pogorszenia zdolności prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami z powodu wystąpienia reakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. zawroty głowy, nagła tymczasowa utrata wzroku, patrz sekcja „Działania niepożądane”) lub nagła, krótkotrwała utrata przytomności (nieprzytomność, patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom należy zalecić obserwację własnej reakcji na moxifloksacynę przed prowadzeniem pojazdów lub pracą z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Zaleca się stosowanie 1 tabletki (400 mg) moxifloksacyny na dobę.

Tabletki należy przyjmować nie żując, popijając odpowiednią ilością wody. Lek można przyjmować niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

Czas trwania terapii

Czas trwania terapii tabletkami Moksiflor 400 zależy od rodzaju infekcji i wynosi:

• zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli – 5–10 dni;
• zapalenie płuc nabyte spoza szpitala – 10 dni;
• ostre bakteryjne zapalenie zatok – 7 dni;
• umiarkowane i ciężkie zapalenie narządów miednicy – 14 dni.

Wiadomo, że czas leczenia tabletkami Moksiflor 400 wynosił do 14 dni.

Terapia stopniowa (dożylno-peroralna)

Podczas badań klinicznych terapii stopniowej większość pacjentów przechodziła z drogi dożylnej na doustną podawanie moxifloksacyny w ciągu 4 dni (zapalenie płuc nabyte spoza szpitala) lub 6 dni (skomplikowane infekcje skóry i tkanek podskórnych). Zalecany całkowity czas leczenia tabletkami wynosi 7–14 dni w przypadku zapalenia płuc nabytego spoza szpitala oraz 7–21 dni w przypadku skomplikowanych infekcji skóry i tkanek podskórnych.

Nie zaleca się przekraczania wskazanej dawki (400 mg raz na dobę) oraz czasu trwania leczenia dla każdego wskazania.

Pacjenci w podeszłym wieku/pacjenci o niskiej masie ciała

Korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku/u pacjentów o niskiej masie ciała nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji wątroby

U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby korekta dawki nie jest wymagana (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność nerek

U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek (w tym przy klirensie kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²), a także u pacjentów poddawanych ciągłemu hemodializowaniu i długotrwałemu ambulatoryjnemu dializowaniu otniemu, korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Dzieci.

Moxifloksacyna jest przeciwwskazana u dzieci (do 18. roku życia). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania moxifloksacyny u dzieci nie zostały ustalone (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie.

W przypadku przypadkowego przedawkowania nie zaleca się żadnych specyficznych działań. W przypadku przedawkowania należy kierować się obrazem klinicznym i prowadzić leczenie objawowe wspierające oraz monitorowanie EKG ze względu na możliwość wydłużenia interwału QT.

Jednoczesne stosowanie węgla aktywowanego z doustną dawką moxifloksacyny 400 mg powoduje zmniejszenie dostępności systemowej leku o ponad 80%. W przypadku przedawkowania w wyniku doustnego przyjęcia leku, stosowanie węgla aktywowanego w wczesnym etapie absorpcji może być skuteczne w zapobieganiu zwiększeniu działania systemowego moxifloksacyny.

Efekty uboczne.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne uzyskane na podstawie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem moksifloksacyny 400 mg (terapia doustna i stopniowa) oraz ich częstość występowania. Efekty uboczne wymienione w kolumnie „często” obserwowano z częstością mniejszą niż 3%, z wyjątkiem nudności i biegunki.

W każdej grupie niepożądane zjawiska uporządkowano według stopnia nasilenia. Częstość występowania określono następująco: często (≥ 1/100, <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, <1/100), pojedyncze (≥ 1/10000, <1/1000), rzadkie (<1/10000).

Tabela 3.

W rzadkich przypadkach po leczeniu innymi fluorochinolonami odnotowano działania niepożądane, które mogą również wystąpić przy stosowaniu moxifloksacyny: hipertriglicerydemia, hiperkalcemia, anemia hemolityczna, rabdomioliza, reakcje fotosensybilizacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

5 tabletek w opakowaniu blisterowym; 1 opakowanie blisterowe w pudełku tekturowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

TORRENT PHARMACEUTICALS LTD.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, Indie.