Mildronat®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MILDRONAT® (MILDRONAT®)

Skład:

substancja czynna: meldonium dihydricum (meldonium dihydrate);

1 kapsułka twarda zawiera 500 mg meldonium dihydricum;

substancje pomocnicze: skrobia ziemniaczana, ditlenek krzemu, stearynian wapnia;

kapsuła (korpus i kapsułka): dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki białego koloru. Zawartość kapsułek – biały proszek krystaliczny o słabej woni. Proszek jest higroskopijny.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01E B22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Meldoniu dihydrazyn (dalej w tekście – meldonium) jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem gamma-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje gamma-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i w ten sposób przeszkadza transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniana jest beta-utlenianie kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy i przywraca transport adenozynotrzefosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się NO-syntetaza, w wyniku czego poprawiają się właściwości reologiczne krwi i zmniejsza się obwodowy opór naczyniowy.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny znów się nasila i stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych w komórkach.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przenoszenia sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przekazując w ten sposób impuls elektryczny, przekształcając się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a zmniejsza się. W ten sposób meldonium zarówno sam, zastępując „mediatora”, jak i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (UKS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie kardioprotekcyjne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica wysiłkowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego glikerylotrynitratu. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą leku jest jego zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziewiczej CNS.

Meldonium sprzyjająco wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi i indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca.

W stosunkowo wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętość wykonywanej pracy przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniano skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca I–III klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) o średnim stopniu ciężkości. Pod wpływem terapii meldonium 59–78% pacjentów, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zakwalifikowano do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych. Zauważono jednak, że meldonium może powodować nieznaczną hipotensję. Inne możliwe działania niepożądane meldonium – reakcje alergiczne skóry, bóle głowy, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na UKS.

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie sprzyjające przepływowi krwi do mózgu. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi do mózgu na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek charakteryzuje się działaniem stymulującym na UKS – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulacja układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona przed zmianami narządów wewnętrznych spowodowanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi do mózgu (udar niedokrwienny, przewlekłe niedostateczność przepływu krwi do mózgu). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Przy analizie zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku stwierdzono pozytywny wpływ na proces odzyskiwania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a ponadto usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego – zmniejszenie zaburzeń u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażenia, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po pojedynczej dawce doustnej maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) wynosi 2,23–2,43 μg/ml, a po zastosowaniu dawek powtarzanych – 2,77 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi (tmax) wynosi 1–3 godziny. Biologiczna dostępność po podaniu doustnym wynosi 78%. Pokarm nieco opóźnia wchłanianie.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach. Objętość rozkładu wynosi 88,07 ± 8,56 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi 78%. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową.

Biotransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach eksperymentalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotną rolę w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu odgrywa wydalanie nerkowe. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki okres wczesnego półwydalania meldonium (t1/2) wynosi około 3,5–4 godziny. Przy stosowaniu dawek powtarzanych okres półwydalania się różni. Wyniki te wskazują na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredniego wpływu meldonium, GBB i kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-alosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce przekraczającej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Nie obserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby u ludzi po zastosowaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej kategorii pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W leczeniu skojarzonym w następujących przypadkach:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalicie.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium i/lub którykolwiek składnik pomocniczy leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania);

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławiczymi (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można go również łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwagregacyjnymi, lekami przeciwnadżeniowymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz leki rozszerzające naczynia obwodowe.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, stosujących meldonium i lizynopryl w celu zmniejszenia nasilenia objawów, zaobserwowano pozytywne działanie terapii skojarzonej (rozkurcz głównych arterii, poprawa krążenia obwodowego i jakości życia, zmniejszenie stresu psychicznego i fizycznego).

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaznych i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Przy stosowaniu meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/odkrwieniem, obserwowano dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga usuwać patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane przez AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu niewydolności odpornościowej (AIDS). W teście utraty refleksu równowagi wywołanej etanolem, meldonium skracał czas snu. Podczas drgawek wywołanych pentylentetrazolem, stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy zastosowaniu przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera johimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonium było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, powstający przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Przy stosowaniu leku pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek w wywiadzie w stopniu lekkim lub średnim należy zachować ostrożność (konieczne jest monitorowanie czynności wątroby i/lub nerek).

Wieloletnie doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldoniu nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Z uwagi na możliwość wystąpienia efektu pobudzającego, zaleca się stosowanie preparatu w pierwszej połowie dnia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie są wystarczające do oceny wpływu meldoniu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, dlatego meldoniu jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Karmienie piersią. Dane dostępne z badań na zwierzętach wskazują na przechodzenie meldoniu do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldoniu przechodzi do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów, dlatego w okresie karmienia piersią meldoniu jest przeciwwskazany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawkowanie.

Stosować wewnątrznie przed lub po posiłku. Kapsułkę połknąć, popijając wodą. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Choroby serca i układu krążenia, zaburzenia krążenia mózgowego

Dawka dzienna wynosi 500–1000 mg; można podać całą dawkę jednorazowo lub podzielić na 2 dawki. Maksymalna dawka dzienna wynosi 1000 mg.

Przy obniżonej wydolności, przeciążeniu, w okresie rekonwalescencji

Dawka dzienna wynosi 500 mg. Maksymalna dawka dzienna wynosi 500 mg.

Czas trwania leczenia wynosi 4–6 tygodni. Leczenie można powtórzyć 2–3 razy w roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może istnieć potrzeba zmniejszenia dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ze względu na to, że lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o stopniu lekkim do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o stopniu lekkim do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci (do 18 roku życia), dlatego stosowanie meldoniu u tej kategorii pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek charakteryzuje się niską toksycznością i nie powoduje zagrożliwych działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia przy przedawkowaniu meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Niepożądane reakcje.

Niepożądane skutki sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania zgodnie z MedDRA: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Niepożądane efekty obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pozarejestracyjnym:

* Efekty uboczne obserwowane w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

W przypadku stosowania meldoniu zgłaszano bóle w górnej części brzucha oraz migreny.

Okres ważności. 4 lata.

Nie stosować po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze; po 2, 6 lub 9 blisterów w pudełku z tektury.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

AT „Grindeks”, Łotwa.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Krustpils 53, Ryga, LV-1057, Łotwa.

Tel./faks: +371 67083205 / +371 67083505

Adres e-mail: [email protected]