Mildronate®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MILDONAT® (MILDRONAT®)

Composición:

principio activo: meldonio dihidrato (meldonium dihydrate);

1 cápsula dura contiene 500 mg de meldonio dihidrato;

sustancias auxiliares: almidón de patata, dióxido de silicio, estearato de calcio;

cápsula (cuerpo y tapa): dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas gelatinosas duras de color blanco. El contenido de las cápsulas es un polvo cristalino blanco con olor ligeramente perceptible. El polvo es higroscópico.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia. El dihidrato de mildronato (en adelante, mildronato) es un precursor de la carnitina, análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.

El mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de detergentes potentes, como las formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retarda la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de adenosín trifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la eficacia del mildronato se basa fundamentalmente en el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador transfiere un electrón a la célula, transmitiendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, lo que asegura la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que conduce a un aumento en la concentración de su éter.

El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». Sin embargo, la GBB-hidroxilasa no reconoce al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, el mildronato, tanto al sustituir al «mediador» como al favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular.

En estudios realizados en animales se ha demostrado que el mildronato tiene un efecto positivo sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo protección frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco ejerce un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del medicamento para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debida a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia a la carga física, así como el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional I–III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), de gravedad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, el 59–78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II fueron reclasificados a clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves. Sin embargo, se ha señalado que el mildronato puede causar hipotensión leve. Otros posibles efectos adversos del mildronato son reacciones alérgicas cutáneas, cefalea y sensación de malestar en la epigastria.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros fármacos tradicionales para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antianóxica del mildronato y su efecto favorable sobre la circulación cerebral. El medicamento optimiza la redistribución del flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El medicamento posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpaticoadrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección frente a cambios en órganos internos inducidos por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que el mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (ictus isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). El mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.

Se ha estudiado el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados del análisis de la actividad terapéutica del mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y globales tras la administración del medicamento, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la mejora de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

El mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: disminución de las alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (disminución del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría de la coordinación motora y funciones vegetativas).

Farmacocinética.

Absorción

Tras una dosis oral única, la concentración máxima en plasma (Cmáx) es de 2,23–2,43 µg/ml, y tras dosis repetidas, de 2,77 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmáx) es de 1–3 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral es del 78 %. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción.

Distribución

El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia los tejidos. El volumen de distribución es de 88,07 ± 8,56 l. La unión a proteínas plasmáticas es del 78 %. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales, se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación del mildronato y sus metabolitos. Tras la administración oral de una dosis única, el período de semieliminación temprano (t1/2) del mildronato es de aproximadamente 3,5–4 horas. Tras la administración de dosis repetidas, el período de semieliminación difiere. Estos resultados indican la posible acumulación del mildronato en el plasma sanguíneo.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroxymildronato) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de carnitina. No se ha observado efecto directo del mildronato, GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de lípidos. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los indicadores de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas (400–800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de lípidos en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia combinada en los siguientes casos:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I–III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en casos de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso);

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los fármacos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que toman mildronato y lisinopril para reducir los síntomas, se ha observado un efecto positivo de la terapia combinada (vasodilatación de las arterias principales, mejora de la circulación periférica y de la calidad de vida, reducción del estrés físico y mental).

En pacientes con anemia por déficit de hierro, la administración conjunta de preparaciones de hierro y mildronato mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Cuando se administra mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a revertir los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. El uso del mildronato en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un marcado efecto anticonvulsivante del mildronato. A su vez, cuando se administra antes del tratamiento con mildronato el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina inducida por el uso de mildronato puede agravar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad inducida por efavirenz.

No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

Al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal de grado leve o moderado en la historia clínica, se debe tener precaución (es necesario controlar la función hepática y/o renal).

La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos de cardiología muestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Debido al posible desarrollo de un efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Tomar por vía oral antes o después de las comidas. Tragar la cápsula con agua. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

Enfermedades del corazón y del sistema circulatorio, trastornos de la circulación cerebral

Dosis diaria: 500–1000 mg. La dosis total puede administrarse en una sola toma o dividirse en dos tomas. La dosis diaria máxima es de 1000 mg.

En casos de disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo y durante el período de recuperación

Dosis diaria: 500 mg. La dosis diaria máxima es de 500 mg.

La duración del tratamiento es de 4 a 6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesario reducir la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina del organismo a través de los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Niños.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años); por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja pueden presentarse dolores de cabeza, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido a la marcada unión del fármaco a las proteínas plasmáticas.

Efectos adversos.

Los efectos adversos se han clasificado por órganos y sistemas, así como por frecuencia de aparición de acuerdo con MedDRA: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), raros (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

* Efectos adversos observados en estudios clínicos previos no controlados.

Se han notificado dolores en la parte superior del abdomen y migrañas con el uso de mildronato.

Período de validez. 4 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 2, 6 u 9 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Mediante receta médica.

Fabricante.

S.A. «Grindeks», Letonia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Letonia.

Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505

Correo electrónico: [email protected]