Mildronate®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MILDRONATE® (MILDRONATE®)

Composizione:

principio attivo: meldonio diidrato (meldonium dihydrate);

1 capsula rigida contiene 500 mg di meldonio diidrato;

eccipienti: amido di patata, biossido di silicio, stearato di calcio;

capsula (corpo e cappuccio): biossido di titanio (E 171), gelatina.

**Forma farmaceut游戏副本

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. Il meldonio diidrato (in seguito denominato semplicemente meldonio) è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina.

Il meldonio, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate di acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, viene rallentata la beta-ossidazione degli acidi grassi e viene ottimizzato il consumo di ossigeno nelle cellule, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di consumo (citosol). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

A sua volta, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Con la riduzione della concentrazione di meldonio, la biosintesi della carnitina viene nuovamente potenziata e nelle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che alla base dell'efficacia del meldonio vi sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (con il cambiamento della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura il trasferimento dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Il meldonio, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di «mediatore». Al contrario, la GBB-idrossilasi «non riconosce» il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, il meldonio stesso, sostituendo il «mediatore», e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardioprotettiva (inclusa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco mostra un'efficace azione antiaritmica nei pazienti con malattia coronarica (MCS) e con extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

Il meldonio ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico.

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione del meldonio nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico dovuto alla MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e al volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti di cardiologia in Lettonia e Tomsk è stata verificata l'efficacia del meldonio nello scompenso cardiaco di classe funzionale I–III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonio, il 59–78% dei pazienti che inizialmente avevano uno scompenso cardiaco di classe funzionale II sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi. Tuttavia, si è osservato che il meldonio può causare una lieve ipotensione. Altri possibili effetti collaterali del meldonio sono reazioni allergiche cutanee, cefalea e sensazione di disagio nell'epigastrio.

Nello scompenso cardiaco grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Influenza sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali sono state dimostrate l'azione antipossica del meldonio e il suo effetto favorevole sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il farmaco ha un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – nonché un'azione anti-stress: stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione contro i danni agli organi interni indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che il meldonio è efficace nel trattamento combinato dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Il meldonio normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinandone la reattività.

È stato studiato il processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di recupero.

L'analisi dei cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'applicazione del farmaco ha mostrato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di recupero.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) ed elimina i disturbi psicologici.

Il meldonio ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso – riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo una singola dose orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è pari a 2,23–2,43 µg/ml, e dopo dosi ripetute – 2,77 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) è di 1–3 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale è del 78%. Il cibo rallenta leggermente l'assorbimento.

Distribuzione

Il meldonio si distribuisce rapidamente nei tessuti dal circolo ematico. Il volume di distribuzione è di 88,07 ± 8,56 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 78%. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo negli animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale è importante per l'espulsione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo una singola dose orale, il periodo di emivita iniziale del meldonio (t1/2) è di circa 3,5–4 ore. Con l'applicazione di dosi ripetute, il periodo di emivita differisce. Questi risultati indicano un possibile accumulo del meldonio nel plasma.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica o renale, in cui aumenta la biodisponibilità, si deve ridurre la dose di meldonio.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, si deve ridurre la dose di meldonio. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, che determina un aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è alcun effetto diretto del meldonio, della GBB e della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, si deve ridurre la dose di meldonio. Negli studi di tossicità su ratti con somministrazione di meldonio a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli esami istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa nei seguenti casi:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina pectoris stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d’uso);

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi (angina pectoris stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può essere combinato anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica che assumono meldonio e lisinopril per ridurre i sintomi, è stata osservata un’azione positiva della terapia combinata (vasodilatazione delle arterie principali, miglioramento della circolazione periferica e della qualità della vita, riduzione dello stress psichico e fisico).

Nel corso dell’uso concomitante di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro, si è osservato un miglioramento della composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

Quando il meldonio viene utilizzato in combinazione con acido orotico per eliminare i danni provocati da ischemia/riperfusione, si osserva un effetto farmacologico addizionale.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni patologiche del cuore indotte dall’azidotimidina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo provocate dall’AZT, che portano alla disfunzione mitocondriale. L’uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Nel test sulla perdita del riflesso dell’equilibrio indotta dall’etanolo, il meldonio riduceva la durata del sonno. Durante le convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l’uso prima del trattamento con meldonio di un alfa2-adrenobloccante, lo iohimbina, alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell’ossido di azoto (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l’effetto anticonvulsivante del meldonio.

Il sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina che si sviluppa con l’uso del meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio ha un’azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall’indinavir e della neurotossicità provocata dall’efavirenz.

Non deve essere utilizzato in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Nel trattare pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale di grado lieve o moderato in anamnesi, si deve procedere con cautela (è necessario monitorare la funzionalità epatica e/o renale).

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nell'insorgenza di sindrome coronarica acuta.

A causa della possibile insorgenza di un effetto eccitante, si raccomanda di assumere il medicinale nella prima metà della giornata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili studi adeguati sugli animali per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Assumere per via orale prima o dopo i pasti. Inghiottire la capsula con un po' d'acqua. A causa del possibile effetto eccitante, si raccomanda di assumare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

Malattie del cuore e del sistema circolatorio, disturbi della circolazione cerebrale

La dose giornaliera è di 500–1000 mg; la dose può essere assunta in un'unica somministrazione oppure suddivisa in due assunzioni. La dose massima giornaliera è di 1000 mg.

In caso di ridotta capacità lavorativa, affaticamento, periodo di convalescenza

La dose giornaliera è di 500 mg. La dose massima giornaliera è di 500 mg.

La durata del trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Anziani

Negli anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda un dosaggio inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata si raccomanda un dosaggio inferiore di meldonio.

Fanciulli
Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini e adolescenti (sotto i 18 anni di età); pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio da meldonio, a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi organi e frequenza di comparsa secondo MedDRA: comune (≥ 1/100 a < 1/10), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

In seguito all'uso di mildronato sono stati segnalati dolore nella parte superiore dell'addome e emicrania.

Periodo di validità. 4 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 capsule in una blister; 2, 6 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società Azionaria «Grindeks», Lettonia.

Sede del produttore e relativo indirizzo del luogo di attività.

Via Krustpils 53, Riga, LV-1057, Lettonia.

Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505

Posta elettronica: [email protected]