Mildronat®

INSTRUKCJA stosowania leku Mildronat® (Mildronat®)

Skład:

substancja czynna: meldonium;

1 kapsuła twarda zawiera 250 mg meldonium dihydrau;

substancje pomocnicze: skrobia ziemniaczana, dwutlenek krzemu, stearynian wapnia;

otoczka kapsuły (korpus i kapturzek): dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.

Postać leku. Kapsuły twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki białego koloru. Zawartość kapsułek — biały proszek krystaliczny o słabo wyrażonym zapachu. Proszek jest higroskopijny.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu. Działanie meldonium na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium, odwracalnie hamując γ-butyrobetainę hydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny, a tym samym przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając w ten sposób gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźnia się beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizuje się zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy i przywraca transport adenozynotrifosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizuje się zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się NO-syntazę, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że skuteczność działania meldonium opiera się na zwiększeniu tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przekazując w ten sposób impuls elektryczny, sam przekształcając się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się syntezę GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie etru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, γ-butyrobetainę hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, lecz maleje. W ten sposób meldonium, zarówno sam zastępując „mediatora”, jak i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, powoduje rozwój odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na OUN.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie sprzyjające przepływowi krwi mózgowej. Meldonium optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Meldonium charakteryzuje się działaniem pobudzającym na OUN – zwiększeniem aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacją reakcji behawioralnych, a także działaniem antystresowym – stymulacją układu sympatoadrenalowego, gromadzeniem katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochroną narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Zbadano proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnym od dawki pozytywnym działaniu na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian indywidualnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a ponadto sprzyja wyeliminowaniu zaburzeń psychicznych.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego – zmniejszeniem zaburzeń u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliży, poprawa koordynacji ruchów i funkcji autonomicznych).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po jednorazowym doustnym podaniu meldonium w dawkach 25, 50, 100, 200, 400, 800 lub 150 mg maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenie/czas (AUC) wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 1–2 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu dawek stężenie równowagowe w osoczu osiągane jest po 72–96 godzinach od podania pierwszej dawki. Możliwe jest nagromadzenie się meldonium w osoczu. Pokarm nieco opóźnia wchłanianie meldonium, nie zmieniając parametrów Cmax i AUC.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się w tkankach z krwiobiegu. Wiązanie z białkami osocza wzrasta w zależności od czasu po podaniu dawki. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach udowodniono, że meldonium wydzielany jest z mlekiem matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

W wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu istotną rolę odgrywa wydalanie nerkowe. Okres półtrwania meldonium (t1/2) wynosi około 4 godziny. Po podawaniu dawek wielokrotnych okres półtrwania różni się.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których stwierdza się podwyższoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których stwierdza się podwyższoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Badania niekliniczne wykazały, że po doustnym podaniu zwierzętom meldonium w dawkach 20, 100 i 500 mg/kg lek jest małotoksyczny i nie wpływa na czynność nerek. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się klirens nerkowy karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ reninę-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których stwierdza się podwyższoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na zwierzętach po podaniu meldonium w dawce przekraczającej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Nie zaobserwowano zmian parametrów funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci (do 18. roku życia), dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu skojarzonym w następujących przypadkach:

• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalitach.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium i/lub którykolwiek składnik pomocniczy leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania);
• dzieci poniżej 18. roku życia;
• ciąża;
• karmienie piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwwijątkowymi, glikozydami nasercowymi oraz lekami moczopędnymi. Można je również łączyć z lekami przeciwkrzepliwymi, przeciwpłytkowymi, przeciwarytmicznymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokery β-adrenergiczne oraz inne leki obniżające ciśnienie i naczynia obwodowe.

Podczas jednoczesnego stosowania meldonium z lizynoprylem stwierdzono pozytywne działanie terapii skojarzonej (wazodilatacja tętnic głównych, poprawa krążenia obwodowego i jakości życia, zmniejszenie stresu psychicznego i fizycznego).

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny w usuwaniu uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/rewizją.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Meldonium pomaga usuwać patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) i pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane przez AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).
W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem, meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei stosowanie przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera johybinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokuje działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny powstający przy stosowaniu meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem i neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować kapsułek meldonium razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

W przypadku stosowania leku pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek o lekkim lub średnim nasileniu w wywiadzie należy zachować ostrożność (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania na zwierzętach są niewystarczające, aby ocenić wpływ meldroniu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane, dlatego meldroniu jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldroniu do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldroniu przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów, dlatego w czasie karmienia piersią meldroniu jest przeciwwskazany.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwanie innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Do użytku wewnętrznego. Kapсуle połknąć, popijając wodą. Leki stosować wewnętrznie przed lub po posiłku. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się przyjmowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Dawka wynosi 500 mg na dobę (2 kapsułki po 250 mg). Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na dwie dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 500 mg.

Czas trwania leczenia wynosi 4–6 tygodni. Kurację można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być konieczne zmniejszenie dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ze względu na to, że lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do średniego stopnia ciężkości należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkiego do średniego stopnia ciężkości należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci (do 18 roku życia), dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje groźnych skutków ubocznych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólnie. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Efekty uboczne.

Meldonium jest zazwyczaj dobrze tolerowany.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania zgodnie z MedDRA: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/10000 do <1/1000).

Efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pogrejestracyjnym:

* Efekty uboczne, które obserwowano w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Okres ważności. 4 lata.

Nie stosować po upływie okresu ważności.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blistrze; po 2, 4 lub 6 blisterów w pudełku z tektury.

Kategoria nabycia.

Bez recepty.

Producent.

AT „Grindeks”, Łotwa.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

ul. Krustpils 53, Ryga, LV-1057, Łotwa.

Właściciel zezwolenia na dopuszczenie do obrotu.

AT „Grindeks”.

Adres siedziby właściciela zezwolenia na dopuszczenie do obrotu.

ul. Krustpils 53, Ryga, LV-1057, Łotwa.

Tel./faks: +371 67083205 / +371 67083505

Adres e-mail: [email protected]