Mildronate®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MILDRONATE® (MILDRONATE®)

Composizione:

principio attivo: meldonio;

1 capsula rigida contiene 250 mg di meldonio diidrato;

eccipienti: amido di patate, biossido di silicio, stearato di calcio;

capsula (corpo e cappuccio): biossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule gelatinose rigide di colore bianco. Il contenuto delle capsule è un pódero cristallino bianco con debole odore. Il pódero è igroscopico.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01E B22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La Mildronato® è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina.

La Mildronato®, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, la beta-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e il consumo di ossigeno nelle cellule viene ottimizzato; viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In pratica, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

D'altro canto, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica vascolare.

Quando la concentrazione di Mildronato® diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che l'efficacia della Mildronato® sia basata sull'aumento della tolleranza cellulare allo stress (in relazione al cambiamento della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. Attraverso l'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

La Mildronato®, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce la Mildronato®, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, la Mildronato®, sia sostituendo il "mediatore" sia favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente risposta dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica della Mildronato® e il suo effetto favorevole sulla circolazione cerebrale. La Mildronato® ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

La Mildronato® ha un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – nonché un'azione anti-stress: stimolazione del sistema simpato-surrenalico, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato studiato il processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica della Mildronato® indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'applicazione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive durante la convalescenza.

È stato dimostrato che la Mildronato® migliora la qualità di vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e favorisce l'eliminazione dei disturbi psichici.

La Mildronato® ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso – riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico durante il periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione orale di Mildronato® alle dosi di 25, 50, 100, 200, 400, 800 o 150 mg, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) aumentano proporzionalmente alla dose somministrata. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) è di 1–2 ore. Con la somministrazione ripetuta, la concentrazione di equilibrio nel plasma viene raggiunta entro 72–96 ore dopo la prima dose. È possibile un accumulo di Mildronato® nel plasma. L'alimentazione ritarda leggermente l'assorbimento della Mildronato®, senza modificare i parametri Cmax e AUC.

Distribuzione

La Mildronato® si distribuisce rapidamente nei tessuti dal circolo sanguigno. Il legame con le proteine plasmatiche aumenta in funzione del tempo dopo la somministrazione della dose. La Mildronato® e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che la Mildronato® viene escreta nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo effettuati sugli animali sperimentali è stato stabilito che la Mildronato® viene principalmente metabolizzata nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale svolge un ruolo significativo nell'eliminazione della Mildronato® e dei suoi metaboliti dall'organismo. Il tempo di dimezzamento (t1/2) della Mildronato® è di circa 4 ore. Con la somministrazione ripetuta di dosi, il tempo di dimezzamento può variare.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica o renale, in cui si verifica un aumento della biodisponibilità, si raccomanda una riduzione della dose di Mildronato®.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui si verifica un aumento della biodisponibilità, si raccomanda una riduzione della dose di Mildronato®. Studi non clinici hanno dimostrato che la Mildronato®, somministrata per via orale agli animali alle dosi di 20, 100 e 500 mg/kg, è scarsamente tossica e non influenza l'attività renale. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della Mildronato® o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossi-Mildronato®) e la carnitina, che determina un aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è alcun effetto diretto della Mildronato®, della GBB e della combinazione Mildronato®/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui si verifica un aumento della biodisponibilità, si raccomanda una riduzione della dose di Mildronato®. Negli studi di tossicità sugli animali, con somministrazione di Mildronato® a dosi superiori a 100 mg/kg, è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di Mildronato® (400 mg/kg e 1600 mg/kg), è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono state osservate alterazioni degli indici di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di Mildronato® nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa nei seguenti casi:

• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e sicurezza d'uso);
• bambini di età inferiore a 18 anni;
• gravidanza;
• allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi, glicosidi cardiaci e diuretici. Può essere combinato anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'uso concomitante di meldonio con lisinopril ha mostrato un effetto positivo della terapia combinata (vasodilatazione delle arterie principali, miglioramento della circolazione periferica e della qualità della vita, riduzione dello stress psichico e fisico).

Quando il meldonio viene utilizzato in combinazione con acido orotico per contrastare i danni indotti da ischemia/riperfusione, si osserva un effetto farmacologico additivo.

L'uso concomitante di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro migliora il profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

Il meldonio aiuta a contrastare i cambiamenti patologici del cuore indotti dalla zidovudina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo causate dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con zidovudina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento del deficit immunitario acquisito (AIDS).
Nel test sulla perdita del riflesso dell'equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. In caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Al contrario, l'uso preventivo di iohimbina, un alfa2-bloccante, alla dose di 2 mg/kg e dell'inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non assumere capsule di meldonio insieme ad altri farmaci contenenti meldonio, poiché aumenta il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico, si deve procedere con cautela durante l'uso del medicinale (è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali condotti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale sono insufficienti. Il potenziale rischio nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. I dati disponibili sugli studi sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non può essere escluso il rischio per i neonati/infanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale. Le capsule vanno inghiottite con acqua. Il medicinale può essere assunto prima o dopo i pasti. A causa dell’eventuale effetto eccitante, si raccomanda di assumerlo nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500 mg al giorno (2 capsule da 250 mg). La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme oppure suddivisa in due somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 500 mg.

La durata del trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all’anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il farmaco viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione della funzione renale da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Uso pediatrico.
Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso di meldonio nei bambini (di età inferiore a 18 anni); pertanto, l’uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Intossicazione (sintomi da sovradosaggio).

Non sono stati riportati casi di intossicazione da meldonio. Il farmaco è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa bassa, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave intossicazione, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L’emodialisi non ha un’importanza significativa nell’intossicazione da meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Il meldonio è generalmente ben tollerato.

Gli effetti indesiderati sono stati classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA: frequenti (≥1/100 a <1/10), rari (≥1/10000 a <1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Periodo di validità. 4 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 capsule in blister; 2, 4 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Senza ricetta.

Produttore.

S.A. «Grindeks», Lettonia.

Indirizzo dell’azienda produttrice.

Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Lettonia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

S.A. «Grindeks».

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Lettonia.

Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505

E-mail: [email protected]