Mildronate®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MILDONAT® (MILDRONATE®)

Composición:

Principio activo: meldonio;

1 cápsula dura contiene 250 mg de meldonio dihidrato;

Sustancias auxiliares: almidón de papa, dióxido de silicio, estearato de calcio;

Cápsula (cuerpo y tapa): dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéut9ica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas gelatinosas duras de color blanco. El contenido de las cápsulas es un polvo cristalino blanco con leve olor. El polvo es higroscópico.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01E B22.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La mildronato es un precursor de la carnitina, análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en la que un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Influencia sobre la biosíntesis de la carnitina.

La mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de detergentes potentes, como las formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retarda la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de adenosín trifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la eficacia de la mildronato se basa fundamentalmente en el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales —el sistema GBB-érgico— que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Mediante la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. La forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, lo que permite la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, aumentando así la concentración del éter de GBB.

La mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De este modo, la mildronato, tanto al sustituir al «mediador» como al favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Influencia sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica de la mildronato y su efecto favorable sobre la circulación cerebral. La mildronato optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

La mildronato posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha estudiado el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, intervenciones quirúrgicas en el cerebro, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados del estudio de la actividad terapéutica de la mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y globales tras la administración del fármaco, se ha observado un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida en la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además favorece la eliminación de trastornos psíquicos.

La mildronato ejerce un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: disminución de alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño cerebral y de la patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría en la coordinación de movimientos y funciones vegetativas).

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral única de mildronato en dosis de 25, 50, 100, 200, 400, 800 o 150 mg, la concentración máxima en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) aumentan proporcionalmente a la dosis administrada. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmáx) es de 1–2 horas. Tras la administración repetida, la concentración en estado de equilibrio en plasma se alcanza entre 72 y 96 horas tras la primera dosis. Es posible la acumulación de mildronato en plasma. La comida retrasa ligeramente la absorción de mildronato, sin modificar los parámetros Cmáx y AUC.

Distribución

La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas aumenta con el tiempo tras la administración de la dosis. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que la mildronato se excreta en la leche materna.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha determinado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal desempeña un papel importante en la eliminación de la mildronato y sus metabolitos del organismo. El periodo de semieliminación (t1/2) de la mildronato es de aproximadamente 4 horas. Tras la administración repetida de dosis, el periodo de semieliminación puede variar.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. Estudios no clínicos han mostrado que, tras la administración oral a animales en dosis de 20, 100 y 500 mg/kg, la mildronato es poco tóxica y no afecta la función renal. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que incrementa el aclaramiento renal de carnitina. No se ha observado un efecto directo de la mildronato, la GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en quienes aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en animales, tras la administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg, se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se detectó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en personas tras la administración de dosis elevadas (400–800 mg). No puede descartarse la posible infiltración grasa de las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años); por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia combinada en los siguientes casos:

• disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso);
• menores de 18 años;
• embarazo;
• lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos, glucósidos cardíacos y diuréticos. Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

En el uso concomitante de mildronato con lisinopril se ha observado un efecto positivo de la terapia combinada (vasodilatación de las arterias principales, mejoría de la circulación periférica y de la calidad de vida, reducción del estrés físico y mental).

Cuando se administra mildronato junto con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

Como resultado de la administración concomitante de mildronato y preparaciones de hierro en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejora la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

El mildronato ayuda a eliminar las alteraciones cardíacas provocadas por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducido por AZT, que conllevan a disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con zidovudina u otros fármacos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivante marcado del mildronato. A su vez, la administración previa al tratamiento con mildronato del alfa2-bloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y del inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina inducida por el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No administrar cápsulas de mildronato junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que aumenta el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

Al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática y/o renal en la historia clínica, se debe actuar con precaución (se debe realizar control de la función hepática y/o renal).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto de la mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo postnatal. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el uso de mildronato durante el embarazo está contraindicado.

Lactancia. Los datos disponibles de estudios en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el uso de mildronato durante la lactancia está contraindicado.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Vía oral. Las cápsulas se tragan con agua. El medicamento se puede tomar antes o después de las comidas. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda tomarlo durante la primera mitad del día.

Adultos

La dosis es de 500 mg al día (2 cápsulas de 250 mg). La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos dosis individuales. La dosis diaria máxima es de 500 mg.

La duración del tratamiento es de 4 a 6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2 a 3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina del organismo por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Niños.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños (menores de 18 años); por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis de mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento con las proteínas plasmáticas.

Efectos adversos.

El mildronato generalmente es bien tolerado.

Los efectos adversos se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición de acuerdo con MedDRA: frecuentes (≥1/100 a <1/10), raros (≥1/10000 a <1/1000).

Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

* Efectos adversos observados en estudios clínicos no controlados realizados previamente.

Plazo de validez. 4 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 2, 4 ó 6 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Sin receta médica.

Fabricante.

S.A. «Grindeks», Letonia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Letonia.

Solicitante.

S.A. «Grindeks».

Domicilio del solicitante.

Calle Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Letonia.

Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505

Correo electrónico: [email protected]