Metronidazol
Ukraina
Spis treści
INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania lekowego leku METRONIDAZOL (METRONIDAZOLE)
SkÅ ad:
substancja czynna: metronidazol;
1 ml roztworu zawiera 5 mg metronidazolu;
substancje pomocnicze: natrium chloridum, dinatrii edetas, aqua pro injectione.
PostaÄ lekowa. Roztwór do wlewu.
Główne cechy fizykochemiczne: przejrzysta ciecz bezbarwna lub Šlekko żółtawa.
Grupa farmakoterapeutyczna. Åšrodki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Pochodne imidazolu. Kod ATC J01X D01.
Właściwości farmakodynamiczne.
Farmakodynamika.
Metronidazol – to stabilny związek zdolny do przenikania do mikroorganizmów. W warunkach beztlenowych metronidazol w obecności bakteryjnej pirogronian-feredoksyn-oksydoreduktazy tworzy rodniki nitrozowe poprzez utlenienie feredoksyny i flawodoksyny. Rodyniki nitrozowe tworzą produkty addycji z parą zasad DNA, co prowadzi do przerwania łańcuchów DNA i śmierci komórek.
Minimalne stężenie hamujące (MIC), ustalone przez Europejski Komitet ds. Testowania wrażliwości na antybiotyki (EUCAST), punkty odcięcia, które oddzielają organizmy wrażliwe (S) od opornych (R), są następujące:
beztlenowce Gram-ujemne (S: ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l);
beztlenowce Gram-dodatnie (S: ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l).
Lista mikroorganizmów wrażliwych i opornych
(na podstawie danych Centralnego Biura ds. Analizy Odporności na Antybiotyki, Niemcy, grudzień 2009 r.)
Mikroorganizmy wrażliwe
Beztlenowce:
Bacteroides fragilis , Clostridium difficile 0, Clostridium perfringens 0***⌂*** , Fusobacterium spp. 0, Peptoniphilus spp. 0, Peptostreptococcus spp. 0, Porphyromonas spp. 0, Prevotella spp. , Veillonella spp. 0
Inne mikroorganizmy:
Entamoeba histolytica 0, Gardnerella vaginalis 0, Giardia lamblia 0, Trichomonas vaginalis 0.
Szczepy mogące wykształcać oporność
Gram-ujemne aeroby:
Helicobacter pylori .
Mikroorganizmy naturalnie oporne: wszystkie obligatoryjne tlenowce.
Mikroorganizmy Gram-dodatnie:
Enterococcus spp. , Staphylococcus spp. , Streptococcus spp.
Mikroorganizmy Gram-ujemne:
Enterobacteriaceae , Haemophilus spp.
0Na czas publikacji niniejszej listy nie istniały dostępne dane. W literaturze pierwotnej podano prawdopodobne standardowe odniesienia referencyjne oraz zalecenia terapeutyczne dotyczące wrażliwości odpowiednich szczepów.
⌂ Można stosować wyłącznie u pacjentów uczulonych na penicylinę.
Mechanizmy oporności na metronidazol
Mechanizmy oporności na metronidazol są do tej pory poznane tylko częściowo. Oporność H. pylori na metronidazol wynika z mutacji genów kodujących NADPH-nitroreduktazę. Mutacje te prowadzą do wymiany aminokwasów, co powoduje nieaktywność enzymów. W efekcie etap aktywacji metronidazolu do aktywnego rodnika nitrozowego nie zachodzi.
Szczepy Bacteroides oporne na metronidazol zawierają geny kodujące nitroimidazoloreduktazy, które przekształcają nitroimidazole na aminoimidazole, co hamuje tworzenie się skutecznych antybakteryjnie rodników nitrozowych. Istnieje pełna oporność krzyżowa między metronidazolem a innymi pochodnymi nitroimidazoli (tinidazolem, ornidazolem, nimorazolem).
Stopień nabytej wrażliwości poszczególnych szczepów może się różnić w zależności od regionu i zmieniać w czasie. Dlatego konieczne jest korzystanie z lokalnych danych, szczególnie w celu skutecznego leczenia ciężkich infekcji. W przypadku wątpliwości co do skuteczności metronidazolu, należy skonsultować się z ekspertem. Należy ustalić diagnostykę mikrobiologiczną, w tym identyfikację szczepów mikroorganizmów oraz ich wrażliwość na metronidazol, szczególnie w przypadku ciężkiej infekcji lub nieskuteczności leczenia.
Farmakokinetyka.
Ponieważ metronidazol należy podawać dożylnie, jego biodostępność wynosi 100%.
Rozkład
Metronidazol po podaniu szeroko rozkłada się w tkankach organizmu. Stwierdzono obecność metronidazolu w większości tkanek i płynów ustrojowych, w tym w żółci, kościach, ropniu mózgu, płynie mózgowo-rdzeniowym, wątrobie, ślinie, nasieniu i wydzielinie pochwy, gdzie osiągane są stężenia zbliżone do stężenia w osoczu. Przenika również przez łożysko i pojawia się w mleku matki w stężeniach równoważnych stężeniom w surowicy krwi. Wiązanie z białkami osocza jest mniejsze niż 20%, pozorną objętość rozkładu wynosi 36 litrów.
Biotransformacja
Metronidazol jest metabolizowany w wątrobie poprzez utlenianie łańcuchów bocznych oraz tworzenie glukuronidu. Jego metabolity obejmują produkt utlenienia kwasowego, pochodną hydroksylową i glukuronid. Głównym metabolitem w surowicy jest metabolit hydroksylowany, a głównym metabolitem w moczu – kwasowy.
Wydalanie
Około 80% substancji wydala się z moczem, z czego mniej niż 10% w postaci niezmienionej. Niewielka część wydala się przez wątrobę. Okres półwydalenia wynosi 6–10 godzin.
Charakterystyki w specjalnych grupach pacjentów
Niewydolność nerek opóźnia wydalanie jedynie w niewielkim stopniu.
W przypadku ciężkich chorób wątroby należy spodziewać się opóźnienia klirensu osoczowego i wydłużenia okresu półwydalenia z surowicy krwi (do 30 godzin).
Charakterystyka kliniczna.
Wskazania.
Leczenie i zapobieganie infekcjom wywołanym przez mikroorganizmy wrażliwe na metronidazol (głównie bakterie beztlenowe).
Metronidazol działa na szeroki zakres patogennych mikroorganizmów, szczególnie na gatunki Bacteroides, Fusobacteria, Clostridia, Eubacteria, beztlenowe koków oraz Gardnerella vaginalis.
Metronidazol wskazany jest u dorosłych i dzieci do:
- zapobiegania infekcjom pourazowym wywołanym przez bakterie beztlenowe, w szczególności gatunki Bacteroides oraz beztlenowe gatunki Streptococci;
- leczenia sepsy, bakteriemii, zapalenia otrzewnej, ropnia mózgu, zapalenia płuc nekrotycznego, osteomielitu, sepsy poporodowej, zespole miednicy, zapalenia tkanki podskórnej miednicy (pelviocelulitis) oraz infekcji ran pooperacyjnych – w przypadkach, gdy wyizolowano patogenne bakterie beztlenowe.
Przy stosowaniu metronidazolu należy uwzględniać krajowe i międzynarodowe wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Przeciwwskazania.
- Podwyższona wrażliwość na metronidazol, inne pochodne nitroimidazolu lub którykolwiek z substancji pomocniczych;
- organiczne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
- choroby układu krwiotwórczego;
- niewydolność wątroby (jeśli konieczne jest podawanie wysokich dawek leku).
Nie zaleca się stosowania leku w połączeniu z disulfiramem lub alkoholem.
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.
Połączenia niezalecane
Disulfiram
Jednoczesne stosowanie disulfiramu i metronidazolu może powodować dezorientację i reakcje psychotyczne. Metronidazolu nie należy stosować u pacjentów, którzy w ciągu ostatnich dwóch tygodni przyjmowali disulfiram.
Alkohol
Należy unikać spożywania napojów alkoholowych oraz leków zawierających alkohol. Pacjentom należy zalecać nie przyjmować alkoholu w czasie leczenia metronidazolem oraz co najmniej przez 72 godziny po zakończeniu leczenia ze względu na możliwość wystąpienia reakcji typu disulfiramowej (efekt antabusowy) (rumień, wymioty, tachykardia).
Połączenia wymagające środków ostrożności
Leki przeciwwstrząsowe doustne (warfaryna)
Zgłaszano pewne wzmocnienie działania przeciwwstrząsowego przy jednoczesnym stosowaniu metronidazolu z warfaryną i innymi doustnymi lekami przeciwwstrząsowymi oraz zwiększenie ryzyka powikłań krwotocznych z powodu spowolnienia ich metabolizmu w wątrobie. Należy częściej kontrolować czas protrombinowy (PT) i międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów i oznak krwotok. Zaleca się dostosowanie dawki doustnego leku przeciwwstrząsowego podczas przyjmowania metronidazolu oraz przez 8 dni po jego odstawieniu. Nie występuje żadna interakcja z heparyną.
Obserwowano wiele przypadków zwiększenia aktywności doustnych leków przeciwwstrząsowych u pacjentów leczonych jednocześnie antybiotykami. Czynnikami ryzyka mogą być choroby infekcyjne i zapalne, zaawansowany wiek i złe ogólne stany zdrowia. Trudno jest określić, co wpływa na wydłużenie PT: sama choroba infekcyjna czy jej leczenie. Jednak stosowanie niektórych środków przeciwbakteryjnych wymaga szczególnej uwagi. Dotyczy to fluorochinolonów, makrolidów, cyklin, ko-trimoksazolu oraz niektórych cefalosporyn.
Wekuronium
Metronidazol może nasilać działanie wekuronium (nierozkurczający działanie kurarepodobne na układ nerwowo-mięśniowy).
Połączenia, wobec których należy zachować ostrożność
Fluorouracyl
Metronidazol obniża klirens 5-fluorouracylu i w rezultacie może prowadzić do zwiększenia toksyczności 5-fluorouracylu.
Lit
U pacjentów leczonych jednocześnie litem i metronidazolem obserwowano zatrzymanie litu, towarzyszące oznakom uszkodzenia nerek. Przed podaniem metronidazolu należy ograniczyć lub odstawić leczenie litem. U pacjentów leczonych jednocześnie litem i metronidazolem należy prowadzić monitorowanie stężenia litu, kreatyniny oraz elektrolitów w surowicy krwi.
Kolestyramina
Kolestyramina może opóźniać lub zmniejszać wchłanianie metronidazolu.
Fenytoina i barbiturany (fenobarbital)
W trakcie stosowania leków stymulujących aktywność mikrosomalnych enzymów wątroby, takich jak fenobarbital lub fenytoina, metabolizm metronidazolu jest znacznie szybszy, wskutek czego czas połowa życia skraca się do około 3 godzin, a tym samym zmniejsza się skuteczność metronidazolu.
Cymetydyna
Jednoczesne stosowanie leków obniżających aktywność mikrosomalnych enzymów wątroby, takich jak cymetydyna, w niektórych przypadkach może zmniejszać wydalanie metronidazolu i tym samym prowadzić do wzrostu jego stężenia w surowicy krwi, co z kolei może powodować zwiększenie toksyczności metronidazolu.
Substraty CYP 3A4
Przy jednoczesnym stosowaniu metronidazolu i substratów CYP 3A4 (np. amiodaronu, takrolimusu, cyklosporyny, karbamazepiny, chinidyny) możliwe jest zwiększenie poziomów odpowiednich substratów CYP 3A4 we krwi. Może być konieczny monitoring stężenia substratów CYP 3A4 we krwi.
Amiodaron
Przy jednoczesnym stosowaniu metronidazolu i amiodaronu zgłaszano wydłużenie odcinka QT i rozwój paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistolet” (torsade de pointes). Przy stosowaniu amiodaronu w połączeniu z metronidazolem może być wskazany monitoring odcinka QT w EKG. Pacjentom leczonym ambulatoryjnie należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów, które mogą wskazywać na torsade de pointes, takich jak zawroty głowy, przyspieszone bicie serca lub utrata przytomności.
Takrolimus
Jednoczesne stosowanie metronidazolu i takrolimusu może prowadzić do wzrostu stężenia tego ostatniego we krwi. Prawdopodobny mechanizm to hamowanie wątrobowego metabolizmu takrolimusu za pośrednictwem CYP 3A4. Należy często kontrolować poziomy takrolimusu we krwi i funkcję nerek oraz dostosować dawkowanie, szczególnie po rozpoczęciu odstawiania terapii metronidazolem u pacjentów stabilizowanych na trybie przyjmowania takrolimusu.
Cyklosporyna
Pacjenci przyjmujący cyklosporynę w połączeniu z metronidazolem narażeni są na ryzyko podwyższenia poziomów cyklosporyny w surowicy krwi. Jeżeli konieczne jest połączone stosowanie, należy prowadzić staranne monitorowanie cyklosporyny i kreatyniny w surowicy krwi.
Karbamazepina
Metronidazol może hamować metabolizm karbamazepiny i w rezultacie zwiększać jej stężenia w osoczu.
Buflan
Metronidazol może zwiększać stężenia buflanu we krwi, co może prowadzić do ciężkiej toksyczności buflanu, której objawami mogą być zespół zatokowy (choroba weno-okluzyjna wątroby) i zapalenie śluzówki przewodu pokarmowego.
Środki antykoncepcyjne
Niektóre antybiotyki w pojedynczych przypadkach mogą obniżać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, wpływając na bakteryjny hydroliz sterydowych koniugatów w jelitach i w ten sposób zmniejszając ponowne wchłanianie niekoniugowanych sterydów, w wyniku czego stężenia aktywnych sterydów w osoczu obniżają się. Ta nietypowa interakcja może występować u kobiet z wysokim poziomem wydzielania sterydowych koniugatów z żółcią. Znane są przypadki nieskuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych związane z zastosowaniem różnych antybiotyków, w tym ampiciliny, amoksycyliny, tetracykliny, a także metronidazolu.
Mikofenolanu mofetylu
Substancje wpływające na florę przewodu pokarmowego (np. antybiotyki) mogą obniżać doustną biodostępność leków kwasu mikofenolowego. W trakcie terapii lekami przeciwinfekcyjnymi zaleca się staranne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne w celu wykrycia zmniejszenia działania immunosupresyjnego kwasu mikofenolowego.
Wpływ na badania parakliniczne
Należy pamiętać, że metronidazol może unieruchamiać treponemy, co może prowadzić do fałszywie dodatniego wyniku testu Nelsona.
Szczególne środki ostrożności.
Choroby wątroby
Metronidazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.
Metronidazol jest zazwyczaj metabolizowany w wątrobie drogą utleniania. U pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby może dochodzić do istotnego zmniejszenia klirensu metronidazolu. Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka stosowania metronidazolu w leczeniu trichomoniozy u tych pacjentów (dotyczące dostosowania dawki patrz sekcję „Sposób stosowania i dawki”). Należy uważnie monitorować stężenie metronidazolu we krwi.
U pacjentów z ciężką encefalopatią wątrobą może wzrastać stężenie metronidazolu we krwi, co może nasilać objawy encefalopatii. Dlatego metronidazol należy podawać z ostrożnością pacjentom z encefalopatią wątrobą. W razie potrzeby dawkę dobową należy zmniejszyć do ⅓ i podawać raz na dobę.
Zespół Cockayne’a
U pacjentów z zespołem Cockayne’a obserwowano przypadki szybkiego rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności / ostrej niewydolności wątroby, w tym zakończonej śmiercią, po przyjmowaniu leków zawierających metronidazol przeznaczonych do stosowania systemowego. Pacjentom z tej grupy metronidazol należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko i w przypadku braku jakiejkolwiek alternatywy terapeutycznej.
Kontrolę funkcji wątroby należy przeprowadzać bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania leku, w trakcie jego stosowania oraz po zakończeniu leczenia, aż do powrotu wskaźników funkcji wątroby do normy lub wartości wyjściowych. Jeśli podczas stosowania metronidazolu badania funkcji wątroby wykażą istotnie podwyższone wartości, należy przerwać stosowanie leku.
Pacjentom z zespołem Cockayne’a należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów możliwego zaburzenia funkcji wątroby natychmiast powiadomić lekarza i przerwać przyjmowanie metronidazolu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
Choroby układu nerwowego
Metronidazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z epilepsją, aktywnymi lub przewlekłymi ciężkimi chorobami obwodowego lub centralnego układu nerwowego z obniżonym progiem napadowym ze względu na ryzyko nasilenia objawów neurologicznych.
Zgłaszano poważne zaburzenia neurologiczne (drugi, neuropatia obwodowa i neuropatia wzrokowa) u pacjentów przyjmujących metronidazol. W przypadku wystąpienia nietypowych objawów neurologicznych, takich jak ataksja, zawroty głowy, dezorientacja, lub jakichkolwiek innych objawów ze strony OUN, należy przerwać leczenie metronidazolem.
Należy wziąć pod uwagę ryzyko pogorszenia stanu neurologicznego u pacjentów z trwałym lub postępującym uczuciem mrowienia, epilepsją i chorobą OUN w fazie nasilenia, z wyjątkiem ropnia mózgu.
Zgłaszano przypadki rozwoju encefalopatii spowodowanej toksycznym działaniem metronidazolu na móżdżek, z charakterystycznymi objawami (ataksja, zawroty głowy, niepełna brzytwa) i odpowiednimi zmianami w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI). W większości przypadków encefalopatia i zmiany w MRI ustępowały po kilku dniach lub tygodniach od przerwania stosowania metronidazolu.
W trakcie przyjmowania metronidazolu może rozwinąć się aseptyczny zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Objawy mogą pojawić się w ciągu kilku godzin po podaniu dawki metronidazolu i zazwyczaj ustępują po przerwaniu jego stosowania (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
Ciężkie reakcje pęcherzowe skóry
Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji pęcherzowych skóry, czasem zakończone śmiercią, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) lub ostra ogólnoustrojowa pustuloza egzantematyczna (OGEP), przy stosowaniu metronidazolu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zazwyczaj ZSJ pojawiał się w ciągu 7 tygodni od rozpoczęcia leczenia metronidazolem. Pacjentów należy uprzedzić o objawach i znakach ciężkich reakcji pęcherzowych skóry i dokładnie monitorować objawy skórne. Jeśli występują objawy ZSJ, TEN lub OGEP (np. objawy grypopodobne, postępujące wysypki na skórze, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), leczenie należy natychmiast przerwać.
Zakażenie spowodowane Clostridium difficile
Ciężka, trwająca biegunka, która pojawia się w czasie leczenia lub w kolejnych tygodniach, może być wynikiem kolitu pseudobłoniastego (w wielu przypadkach spowodowanego Clostridium difficile) – patrz sekcja „Działania niepożądane”. To wywołane antybiotykiem choroba jelit może zagrozić życiu i wymaga natychmiastowego odpowiedniego leczenia. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę.
Porfiria
Pacjentom z porfirią nie zaleca się stosowania metronidazolu.
Zaburzenia hematopoezy
Metronidazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami hematopoezy i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko, ponieważ po stosowaniu metronidazolu obserwowano przypadki agranulocytozy, leukopenii (w tym granulocytopenii) i neutropenii.
Choroby nerek
Przy niewydolności nerek okres półtrwania metronidazolu pozostaje niezmieniony, dlatego nie ma potrzeby zmniejszania dawki metronidazolu. Takie pacjenty jednak zatrzymują metabolity metronidazolu. Kliniczne znaczenie tego faktu jest obecnie nieznane.
U pacjentów poddawanych hemodializie metronidazol i jego metabolity są skutecznie usuwane w ciągu ośmiogodzinnego okresu dializy. Dlatego metronidazol należy ponownie podać natychmiast po hemodializie.
U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializie ośrodkowej (DOP) lub ciągłej ambulatoryjnej dializie ośrodkowej (CAPOD) nie ma potrzeby dostosowywania dawki metronidazolu.
Pacjenci z niewydolnością nerek, w tym ci poddawani dializie ośrodkowej, powinni być monitorowani pod kątem objawów toksyczności z powodu potencjalnego gromadzenia się toksycznych metabolitów metronidazolu.
Czułość mikroorganizmów
Metronidazol nie działa bezpośrednio na bakterie tlenowe ani fakultatywnie beztlenowe.
Istnieje możliwość, że po zniszczeniu Trichomonas vaginalis może utrzymywać się infekcja gonokokowa.
Reakcje nadwrażliwości (hiperwrażliwości)
W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym szoku anafilaktycznego) leczenie metronidazolem należy natychmiast przerwać i rozpocząć ogólne leczenie ratunkowe.
Alkohol
Pacjentom należy doradzić powstrzymywanie się od spożywania napojów alkoholowych lub produktów zawierających alkohol przed, podczas i co najmniej przez 72 godziny po zakończeniu stosowania metronidazolu ze względu na możliwość wystąpienia reakcji typu disulfiram (skurcze brzucha, nudności, wymioty, ból głowy, zaczerwienienie i tachykardię) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
Intensywne lub długotrwałe leczenie metronidazolem
Czas trwania leczenia metronidazolem dożylnym lub innymi pochodnymi nitroimidazolu nie powinien przekraczać 10 dni. Ze względu na ryzyko mutagenności u człowieka należy dokładnie rozważyć celowość stosowania metronidazolu przez dłuższy niż zwykle okres. Tylko w wyjątkowych przypadkach, w razie pilnej potrzeby, po ocenie stosunku korzyści do ryzyka, okres leczenia można wydłużyć pod nadzorem lekarza i przy odpowiednim monitorowaniu klinicznym i laboratoryjnym. Powtórną terapię należy ograniczyć do minimalnej liczby przypadków. Należy ściśle przestrzegać tych ograniczeń, ponieważ nie można wykluczyć potencjalnej aktywności mutagennej metronidazolu (np. uszkodzenia komórek rozrodczych człowieka), a także ze względu na zwiększoną częstość występowania niektórych nowotworów zaobserwowaną w badaniach na zwierzętach.
W razie potrzeby długotrwałego leczenia lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na rozwój takich działań niepożądanych, jak neuropatia obwodowa lub środkowa (objawy: mrowienie, ataksja, zawroty głowy, napady drgawkowe) lub leukopenia. Neuropatia obwodowa i leukopenia są zazwyczaj odwracalne. Leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść znacznie przewyższa potencjalne ryzyko.
Stosowanie wysokich dawek metronidazolu wiąże się z rozwojem przejściowych napadów padaczkowych.
Monitorowanie
Z uwagi na zwiększony ryzyko działań niepożądanych zaleca się regularne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne (w tym morfologię krwi, szczególnie liczbę leukocytów) w następujących przypadkach: stosowanie wysokich dawek lub długotrwałe leczenie metronidazolem, zaburzenia hematopoezy w wywiadzie, ciężka choroba zakaźna i ciężkie uszkodzenia wątroby. Jeśli podawanie metronidazolu trwa dłużej niż 10 dni, monitorowanie jest obowiązkowe.
Pacjenci starsi
Metronidazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów starszych.
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Metronidazol charakteryzuje się wysokim pochłanianiem przy długości fali, przy której oznacza się nikotynamidoadeninodinukleotyd (NADH). Dlatego przy pomiarze NADH metodą przepływu ciągłego, opartą na oznaczeniu punktu końcowego redukcji odnowionego NADH, metronidazol może maskować podwyższone stężenia enzymów wątrobowych. Mogą występować niezwykle niskie stężenia enzymów wątrobowych, w tym wartości zerowe.
Metronidazol wpływa na wyniki enzymatycznego oznaczenia spektrofotometrycznego asparaginianotransferazy, alaninianotransferazy, dehydrogenazy mleczanowej, trójglicerydów i glukokinazy, obniżając ich wartości (możliwie do zera).
Inne szczególne środki ostrożności
Pacjentów należy uprzedzić, że metronidazol może powodować ciemnienie moczu (spowodowane metabolitem metronidazolu).
Składniki pomocnicze
Ten lek zawiera 12 mmol (lub 276,61 mg) sodu na 100 ml roztworu, co należy wziąć pod uwagę przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.
Zgodność
Lek metronidazol można rozcieńczać w 0,9 % roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze glukozy.
Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.
Ciąża
Metronidazol przenika przez barierę łożyskową.
Bezpieczeństwo stosowania metronidazolu w czasie ciąży nie zostało wystarczająco przebadane. W szczególności doniesienia dotyczące jego stosowania są sprzeczne. Niektóre badania wykazały zwiększoną częstość wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały efektów teratogennych i fetotoksycznych metronidazolu. Jednak nieograniczone podawanie nitroimidazoli matce może wiązać się z ryzykiem nowotworowym lub mutagennym dla przyszłego lub nowo narodzonego dziecka.
W I trymestrze metronidazol należy stosować tylko w leczeniu ciężkich infekcji zagrażających życiu, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy. W II i III trymestrze metronidazol można również stosować w leczeniu infekcji (np. trichomoniozy), jeśli oczekiwana korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu, jednak w tych przypadkach nie należy stosować krótkich trybów z wysoką dawką.
Okres karmienia piersią
Ponieważ metronidazol wydostaje się do mleka matki, w czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Karmienie można wznowić nie wcześniej niż po 2–3 dniach od zakończenia terapii, ponieważ metronidazol ma przedłużony okres półtrwania.
Wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.
Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia senności, zawrotów głowy, dezorientacji, halucynacji, drgawek lub tymczasowych zaburzeń wzroku, które mogą pogorszyć zdolność kierowania pojazdami i maszynami. Wymienione działania niepożądane zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia.
Sposób stosowania i dawki.
Metronidazol podaje się wyłącznie dożylnie z szybkością 5 ml/min.
Profilaktyka zakażeń przed- i pooperacyjna: głównie w chirurgii brzusznej (szczególnie kolorektalnej) i ginekologicznej.
Dorośli: 500 mg bezpośrednio przed zabiegiem, podanie należy zakończyć około 1 godziny przed operacją. Dawkę powtarza się co 8 godzin.
Dzieci
Dzieci < 12 roku życia: dawka pojedyncza 20–30 mg/kg, podanie należy zakończyć około 1 godziny przed operacją.
Niemowlęta z wiekiem ciążowym <40 tygodni: jednorazowa dawka 10 mg/kg masy ciała przed operacją.
Zakażenia beztlenowe
Czas trwania leczenia zależy od jego efektywności. W większości przypadków wystarczy 7-dniowy kurs. W przypadku wskazań klinicznych (np. eliminacja infekcji z narządów niedostępnych do drenażu, skłonność do endogennej kontaminacji przez drobnoustroje tlenowe z przewodu pokarmowego, gardła lub narządów płciowych) leczenie można przedłużyć.
Leczenie ustanowionych zakażeń beztlenowych
Dorośli: 500 mg co 8 godzin.
Dzieci
Dzieci w wieku od 8 tygodni do 12 roku życia: standardowa dawka dobową – 20–30 mg/kg/dobę podana jednorazowo lub 7,5 mg/kg co 8 godzin. Dawkę dobową można zwiększyć do 40 mg/kg w zależności od ciężkości infekcji. Czas trwania leczenia zwykle wynosi 7 dni.
Dzieci w wieku < 8 tygodni: 15 mg/kg/dobę podaną jednorazowo lub 7,5 mg/kg co 12 godzin.
U noworodków z wiekiem ciążowym < 40 tygodni w pierwszym tygodniu życia może dochodzić do kumulacji metronidazolu, dlatego po kilku dniach leczenia zaleca się monitorowanie stężenia metronidazolu w surowicy krwi.
Bakterialny zapalenie pochwy
Adolescenci: 400 mg dwa razy na dobę przez 5–7 dni lub 2000 mg jednorazowo.
Trichomoniasis urogenitalna
Dorośli i adolescenci: 2000 mg jednorazowo lub 200 mg trzy razy na dobę przez 7 dni, lub 400 mg dwa razy na dobę przez 5–7 dni.
Dzieci w wieku < 10 lat: 40 mg/kg jednorazowo lub 15–30 mg/kg/dobę podzielone na 2–3 dawki przez 7 dni; nie przekraczać dawki 2000 mg/na dawkę.
Lambliosis
Pacjenci w wieku > 10 lat: 2000 mg raz na dobę przez 3 dni lub 400 mg trzy razy na dobę przez 5 dni, lub 500 mg dwa razy na dobę przez 7–10 dni.
Dzieci w wieku od 7 do 10 lat: 1000 mg raz na dobę przez 3 dni.
Dzieci w wieku od 3 do 7 lat: od 600 do 800 mg raz na dobę przez 3 dni.
Dzieci w wieku od 1 do 3 lat: 500 mg raz na dobę przez 3 dni.
Alternatywnie podaje się 15–40 mg/kg/dobę podzielone na 2–3 dawki.
Amebiasis
Pacjenci w wieku > 10 lat: od 400 do 800 mg trzy razy na dobę przez 5–10 dni.
Dzieci w wieku od 7 do 10 lat: od 200 do 400 mg trzy razy na dobę przez 5–10 dni.
Dzieci w wieku od 3 do 7 lat: od 100 do 200 mg cztery razy na dobę przez 5–10 dni.
Dzieci w wieku od 1 do 3 lat: od 100 do 200 mg trzy razy na dobę przez 5–10 dni.
Alternatywnie stosuje się od 35 do 50 mg/kg na dobę podzielone na 3 dawki przez 5–10 dni, nie przekraczając 2400 mg/na dobę.
Eliminacja Helicobacter pylori u pacjentów pediatrycznych
Stosować w ramach terapii skojarzonej po 20 mg/kg na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 1000 mg, podzielonej na 2 dawki, przez 7–14 dni. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z oficjalnymi zaleceniami.
Osoby starsze
Zaleca się ostrożność u osób starszych, szczególnie przy wysokich dawkach.
Dzieci.
Można stosować dzieciom od pierwszych dni życia.
Przedawkowanie.
Znane są przypadki przyjmowania jednorazowych dawek doustnych metronidazolu do 12 g w przypadkach prób samobójczych oraz przypadkowych przedawkowań. Objawy ograniczały się do wymiotów, ataksji i lekkiego dezorientowania. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania metronidazolem. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i wspierające.
Efekty niepożądane.
Niepożądane efekty występują głównie przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek.
Przy planowaniu długotrwałego leczenia należy ocenić korzyści w porównaniu z ryzykiem rozwoju neuropatii obwodowej.
Efekty niepożądane sklasyfikowano według układów narządów zgodnie z terminologią MedDRA. Do opisu częstości występowania efektów niepożądanych zastosowano następujące kryteria: bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 – < 1/10; rzadko: ≥ 1/1000 – < 1/100; bardzo rzadko: ≥ 1/10000 – < 1/1000; nieznana częstość: niemożliwe do określenia na podstawie dostępnych danych.
Częstość, rodzaj i nasilenie efektów niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych.
Zakażenia i inwazje
Rzadko: nadkażenie narządów płciowych wywołane grzybami rodzaju Candida.
Bardzo rzadko: kolit pseudomembranoznym, który może wystąpić podczas lub po terapii i objawia się ciężką, trwającą biegunką.
Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego
Rzadko: leukopenia.
Rzadko: agranulocytoza, pancytopenia, neutropenia, trombocytopenia.
Nieznana częstość: eozynofilia, anemia aplastyczna.
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: reakcje nadwrażliwości od łagodnego do umiarkowanego stopnia, w tym reakcje skórne (patrz poniżej „Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej”), obrzęk naczynioruchowy i gorączka lekowa.
Rzadko: szok anafilaktyczny, reakcja Jarischa-Herxheimer’a.
Bardzo rzadko: ciężkie, systemowe reakcje nadwrażliwości: anafilaksja, ciężkie reakcje skórne.
Nieznana częstość: obrzęk Quincka, pokrzywka, gorączka.
Zaburzenia przemiany materii i przemiany metabolicznej
Nieznana częstość: obniżenie apetytu, anoreksja.
Zaburzenia psychiczne
Rzadko: drażliwość.
Rzadko: halucynacje.
Bardzo rzadko: zaburzenia psychiczne, w tym dezorientacja.
Nieznana częstość: stan depresyjny, obniżenie libidum.
Zaburzenia neurologiczne
Często: dysgezja.
Rzadko: ból głowy.
Rzadko: encefalopatia (np. dezorientacja, gorączka, ból głowy, halucynacje, porażenie, nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia i ruchu, kręcz mięśni) oraz podostre zespoły móżdżkowe (np. ataksja, dysartria, zaburzenia chodu, niemowód, drżenie), które mogą ustąpić po przerwaniu leku; senność lub bezsenność; zawroty głowy; drgawki; neuropatia obwodowa objawiająca się parestezjami, bólem, uczuciem ciężkości i mrowieniem w kończynach; ostra zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
Nieznana częstość: parestezje, hipozestezja, neuropatia obwodowa czuciowa, przejściowe napady padaczkowe podczas intensywnej i/lub długotrwałej terapii metronidazolem. W większości przypadków neuropatia ustępowała po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.
Zaburzenia ze strony narządu wzroku
Rzadko: neuropatia optyczna; zaburzenia widzenia, takie jak podwójne widzenie (diplopie) i krótkowzroczność (miopia), które w większości przypadków są przejściowe.
Nieznana częstość: zapalenie nerwu wzrokowego.
Zaburzenia ze strony narządu słuchu i układu przedsionkowego
Nieznana częstość: zawroty głowy, zaburzenia słuchu / utrata słuchu (w tym neurosenzoryczna), szumy w uszach.
Zaburzenia serca
Bardzo rzadko: zmiany na EKG, podobne do spłaszczenia załamka T.
Nieznana częstość: tachykardia, uczucie kołatania serca.
Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej
Często: zatkanie nosa, zapalenie gardła.
Nieznana częstość: duszność, uduszenie.
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego
Często: zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w ustach.
Rzadko: odbijanie z gorzkim smakiem.
Rzadko: wymioty, nudności, biegunka; ból w nadbrzuszu; zapalenie trzustki, które ustępuje po odstawieniu leku.
Nieznana częstość: zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nalot na języku, zmiana koloru języka, zaparcia.
Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego
Rzadko: żółtaczka cholesteryczna.
Bardzo rzadko: podwyższenie enzymów wątrobowych (aspartaminotransferaza (AST), alaninaminotransferaza (ALT), fosfataza alkaliczna), zapalenie wątroby typu cholesterycznego lub mieszanego oraz uszkodzenie hepatocytów. Znane są przypadki niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby u pacjentów leczonych metronidazolem w połączeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi.
Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: alergiczne reakcje skórne.
Rzadko: ZSS, TEN, erytema wielopostaciowe.
Bardzo rzadko: wysypka skórna, wysypka pęcherzykowa, swędzenie, zaczerwienienie, GGEP.
Nieznana częstość: nadpotliwość.
Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej
Często: mialgia.
Bardzo rzadko: ból w stawach.
Nieznana częstość: skurcze mięśni.
Zaburzenia ze strony układu moczowego
Rzadko: chromaturia.
Bardzo rzadko: dyzuria, zapalenie pęcherza, nietrzymanie moczu, ciemnienie moczu (spowodowane metabolitem metronidazolu).
Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych
Często: algomenoree.
Zaburzenia ogólne i w miejscu podania
Rzadko: osłabienie.
Często: reakcje w miejscu podania, w tym podrażnienie żył (aż do zapalenia żył) po podaniu dożylnym, wysypka pęcherzykowa.
Rzadko: osłabienie, zapalenie błon śluzowych, gorączka.
Nieznana częstość: uczucie niedobrego samopoczucia, obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej, dreszcze.
Efekty niepożądane zgłaszane przy stosowaniu metronidazolu
Zgłoszono przypadki ciężkiej, nieodwracalnej hepatotoksyczności / ostrej niewydolności wątroby, w tym przypadki zakończone śmiercią z bardzo szybkim przebiegiem po rozpoczęciu systemowego stosowania metronidazolu u pacjentów z zespołem Cockayne’a (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym elementem. Umożliwia ono kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty niepożądane poprzez krajowy system farmakonadzoru.
Okres ważności. 3 lata.
Warunki przechowywania.
Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać.
Niezgodność.
Lek Metronidazol nie należy mieszać z cefamandolem nafatem, cefoksymem sodu, dekstrozą 10 % i/v, w połączeniu z wstrząsem sodu laktem, penicyliną G potasu (nazwa handlowa Pfizerpen).
Opakowanie.
100 ml w butelkach szklanych.
100 ml w butelkach polimerowych.
Kategoria wydawania. Na receptę.
Producent.
Sp. z o.o. „Yuria-Farm”.
Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.
Ukraina, 18030, obwód czarczyński, miasto Czerciszki, ul. Kozarska 108. Tel.: (044) 281-01-01.