Metronidazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE METRONIDAZOLO (METRONIDAZOLE)

Composizione:

Principio attivo: metronidazolo;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di metronidazolo;

Eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido, incolore o leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Derivati dell’imidazolo. Codice ATC J01X D01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il Metronidazolo è una molecola stabile in grado di penetrare nei microrganismi. In condizioni anaerobiche, il metronidazolo forma radicali nitrosi grazie all'azione della piruvato-ferredoxin-ossidoreduttasi microbica, attraverso l'ossidazione della ferredoxina e della flavodoxina. I radicali nitrosi formano addotti con le basi del DNA, causando la rottura della doppia elica e la morte cellulare.

La concentrazione minima inibitoria (MIC), stabilita dal Comitato europeo per la prova della sensibilità antimicrobica (EUCAST), con i punti di interruzione che separano i microrganismi sensibili (S) da quelli resistenti (R), sono i seguenti:

anaerobi Gram-positivi (S: ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l);

anaerobi Gram-negativi (S: ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l).

Elenco di microrganismi sensibili e resistenti

(secondo i dati dell'Ufficio centrale per l'analisi dei dati sulla resistenza agli antibiotici sistemici, Germania, dicembre 2009)

Microrganismi sensibili

Anaerobi:

Bacteroides fragilis, Clostridium difficile 0, Clostridium perfringens 0***⌂***, Fusobacterium spp. 0, Peptoniphilus spp. 0, Peptostreptococcus spp. 0, Porphyromonas spp. 0, Prevotella spp., Veillonella spp. 0

Altri microrganismi:

Entamoeba histolytica 0, Gardnerella vaginalis 0, Giardia lamblia 0, Trichomonas vaginalis 0.

Stirpi che possono sviluppare resistenza

Aerobi Gram-negativi:

Helicobacter pylori.

Microrganismi naturalmente resistenti: tutti gli aerobi obbligati.

Microrganismi Gram-positivi:

Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Microrganismi Gram-negativi:

Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.

0Al momento della pubblicazione di questo elenco non erano disponibili dati aggiornati. Nella letteratura primaria sono riportati probabili riferimenti standard e raccomandazioni terapeutiche riguardo alla sensibilità dei ceppi corrispondenti.

⌂ Può essere utilizzato solo in pazienti con allergia alla penicillina.

Meccanismi di resistenza al metronidazolo

I meccanismi di resistenza al metronidazolo sono finora solo parzialmente noti. La resistenza al metronidazolo in H. pylori è causata da mutazioni nei geni che codificano per la NADPH-nitro-riduttasi. Tali mutazioni portano a uno scambio di aminoacidi che inattiva l'enzima. Di conseguenza, la fase di attivazione del metronidazolo in radicali nitrosi attivi non avviene.

I ceppi di Bacteroides resistenti al metronidazolo possiedono geni che codificano per nitroimidazolo-reduttasi, enzimi che trasformano i nitroimidazoli in aminoimidazoli, impedendo così la formazione di radicali nitrosi con attività antibatterica. Esiste una completa resistenza crociata tra metronidazolo e altri derivati nitroimidazolici (tinidazolo, ornidazolo, nimoazolo).

La diffusione della sensibilità acquisita nei singoli ceppi può variare in base alla regione geografica e nel tempo. È pertanto necessario fare riferimento a dati locali, specialmente per un trattamento efficace delle infezioni gravi. In caso di dubbi sull'efficacia del metronidazolo, è opportuno consultare un esperto. È necessario stabilire una diagnosi microbiologica precisa, compresa l'identificazione dei ceppi microbici e la loro sensibilità al metronidazolo, specialmente in caso di infezioni gravi o di mancata risposta al trattamento.

Farmacocinetica.

Poiché il metronidazolo deve essere somministrato per via endovenosa, la sua biodisponibilità è del 100%.

Distribuzione

Dopo la somministrazione, il metronidazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. È stato rilevato nella maggior parte dei tessuti e dei liquidi corporei, inclusi bile, ossa, ascessi cerebrali, liquido cefalorachidiano, fegato, saliva, liquido seminale e secrezioni vaginali, dove si raggiungono concentrazioni simili a quelle plasmatiche. Il farmaco attraversa anche la placenta ed è presente nel latte materno a concentrazioni equivalenti a quelle del siero ematico. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 20%, mentre il volume apparente di distribuzione è di 36 litri.

Biococina

Il metronidazolo viene metabolizzato nel fegato attraverso l'ossidazione delle catene laterali e la formazione di un glucuronide. I suoi metaboliti includono un prodotto dell'ossidazione acida, un derivato idrossilato e un glucuronide. Il metabolita principale nel siero è il metabolita idrossilato, mentre nel sangue il principale metabolita urinario è quello acido.

Eliminazione

Circa l'80% della sostanza viene eliminato con le urine, di cui meno del 10% in forma invariata. Una piccola quantità viene eliminata attraverso il fegato. L'emivita di eliminazione è di 6–10 ore.

Caratteristiche in gruppi speciali di pazienti

L'insufficienza renale ritarda l'eliminazione solo in misura trascurabile.

In caso di gravi malattie epatiche, ci si deve aspettare un rallentamento della clearance plasmatica e un prolungamento dell'emivita sierica (fino a 30 ore).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e prevenzione delle infezioni causate da microrganismi sensibili al metronidazolo (principalmente batteri anaerobi).

Il metronidazolo è attivo contro un ampio spettro di microrganismi patogeni, in particolare specie di Bacteroides, Fusobacteria, Clostridia, Eubacteria, cocchi anaerobi e Gardnerella vaginalis.

Il metronidazolo è indicato negli adulti e nei bambini per:

• prevenire infezioni postoperatorie causate da batteri anaerobi, in particolare specie di Bacteroides e specie anaerobie di Streptococci;
• trattare setticemia, batteriemia, peritonite, ascesso cerebrale, polmonite necrotizzante, osteomielite, setticemia post-partum, ascesso pelvico, pelviocellulite e infezioni postoperatorie delle ferite – nei casi in cui sono stati isolati anaerobi patogeni.

Nell’uso del metronidazolo si devono considerare le raccomandazioni nazionali e internazionali riguardo l’appropriato impiego degli agenti antimicrobici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metronidazolo, ad altri derivati del nitroimidazolo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• lesioni organiche del sistema nervoso centrale (SNC);
• malattie del sistema ematopoietico;
• insufficienza epatica (se necessario somministrare alte dosi del farmaco).

Non è raccomandato l’uso del farmaco in combinazione con disulfiram o alcol.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate

Disulfiram

L’uso concomitante di disulfiram e metronidazolo può causare confusione mentale e reazioni psicotiche. Il metronidazolo non deve essere somministrato ai pazienti che hanno assunto disulfiram negli ultimi due settimane.

Alcol

Si deve evitare l’assunzione di bevande alcoliche e di medicinali contenenti alcol. Ai pazienti si deve raccomandare di non assumere alcol durante il trattamento con metronidazolo e per almeno 72 ore dopo la fine della terapia, a causa della possibile reazione simile a quella del disulfiram (effetto antabuse) (arrossamenti, vomito, tachicardia).

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso

Anticoagulanti orali (warfarin)

È stato riportato un potenziamento dell’effetto anticoagulante quando il metronidazolo viene usato insieme al warfarin e ad altri anticoagulanti orali, con aumento del rischio di complicanze emorragiche dovuto al rallentamento del loro metabolismo epatico. È necessario controllare più frequentemente il tempo di protrombina (PT) e il rapporto normalizzato internazionale (INR). Si deve sorvegliare il paziente per segni e sintomi di emorragia. Si raccomanda di aggiustare la dose dell’anticoagulante orale durante l’assunzione del metronidazolo e per 8 giorni dopo la sua sospensione. Non si verifica alcuna interazione con l’eparina.

Sono stati osservati numerosi casi di aumento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti contemporaneamente trattati con antibiotici. I fattori di rischio possono includere malattie infettive e infiammatorie, età avanzata e cattive condizioni generali di salute. È difficile determinare se sia la patologia infettiva stessa o il suo trattamento a influenzare il prolungamento del PT. Tuttavia, l’uso di alcuni agenti antibatterici richiede particolare attenzione. Ciò riguarda fluorochinoloni, macrolidi, cicline, co-trimossazolo e alcune cefalosporine.

Vecuronio

Il metronidazolo può potenziare l’effetto del vecuronio (bloccante neuromuscolare non depolarizzante di tipo curariforme).

Combinazioni per le quali esistono avvertenze

Fluorouracile

Il metronidazolo riduce il clearance del 5-fluorouracile e quindi può portare a un aumento della tossicità del 5-fluorouracile.

Litio

In pazienti contemporaneamente trattati con litio e metronidazolo, è stata osservata una ritenzione di litio accompagnata da segni di danno renale. Prima di iniziare il metronidazolo, la terapia con litio deve essere limitata o sospesa. Nei pazienti trattati contemporaneamente con litio e metronidazolo è necessario monitorare le concentrazioni di litio, creatinina ed elettroliti nel siero.

Colestiramina

La colestiramina può ritardare o ridurre l’assorbimento del metronidazolo.

Fenitoina e barbiturici (fenobarbital)

Nel contesto di farmaci che stimolano l’attività degli enzimi microsomiali epatici, come il fenobarbital o la fenitoina, il metabolismo del metronidazolo è accelerato, riducendo il tempo di dimezzamento a circa 3 ore e quindi diminuendo l’efficacia del metronidazolo.

Cimetidina

L’uso concomitante di farmaci che riducono l’attività degli enzimi microsomiali epatici, come la cimetidina, in singoli casi può ridurre l’eliminazione del metronidazolo e di conseguenza portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche, con possibile aumento della tossicità del metronidazolo.

Substrati del CYP 3A4

Quando il metronidazolo viene somministrato in combinazione con substrati del CYP 3A4 (ad esempio amiodarone, tacrolimus, ciclosporina, carbamazepina, chinidina), è possibile un aumento dei livelli plasmatici di tali substrati. Potrebbe essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP 3A4.

Amiodarone

Con l’uso concomitante di metronidazolo e amiodarone sono stati riportati allungamento dell’intervallo QT e sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes. Quando l’amiodarone viene usato in combinazione con il metronidazolo, può essere opportuno monitorare l’intervallo QT con l’ECG. Ai pazienti in trattamento ambulatoriale si deve raccomandare di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi che potrebbero indicare una torsade de pointes, come vertigini, accelerazione del battito cardiaco o perdita di coscienza.

Tacrolimus

L’uso concomitante di metronidazolo e tacrolimus può portare a un aumento della concentrazione di quest’ultimo nel sangue. Il meccanismo probabile è l’inibizione del metabolismo epatico del tacrolimus mediato dal CYP 3A4. Si devono controllare frequentemente i livelli di tacrolimus nel sangue e la funzionalità renale, e si deve adeguare il dosaggio di conseguenza, specialmente dopo l’interruzione della terapia con metronidazolo in pazienti stabilizzati con tacrolimus.

Ciclosporina

I pazienti che ricevono ciclosporina in combinazione con metronidazolo hanno un rischio di aumento dei livelli di ciclosporina nel siero. Se l’uso combinato è necessario, si deve effettuare un attento monitoraggio della ciclosporina e della creatinina nel siero.

Carbamazepina

Il metronidazolo può inibire il metabolismo della carbamazepina e di conseguenza aumentarne le concentrazioni plasmatiche.

Busulfano

Il metronidazolo è in grado di aumentare i livelli plasmatici del busulfano, il che può portare a una grave tossicità da busulfano, manifestata ad esempio dal sindrome da ostruzione sinusoidale (malattia veno-occlusiva epatica) e mucosite del tratto gastrointestinale.

Contraccettivi

Alcuni antibiotici, in singoli casi, possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali influenzando l’idrolisi batterica dei coniugati steroidei nell’intestino, riducendo così il riassorbimento degli steroidi non coniugati e determinando una diminuzione dei livelli plasmatici degli steroidi attivi. Questa interazione insolita può verificarsi in donne con elevata escrezione biliare di coniugati steroidei. Sono noti casi di inefficacia di contraccettivi orali associati all’uso di diversi antibiotici, inclusi ampicillina, amoxicillina, tetraciclina e anche metronidazolo.

Micofenolato mofetile

Sostanze che alterano la flora gastrointestinale (ad esempio antibiotici) possono ridurre la biodisponibilità orale dei farmaci contenenti acido micofenolico. Durante la terapia con agenti anti-infettivi, si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per rilevare una riduzione dell’effetto immunosoppressivo dell’acido micofenolico.

Effetto su test paraclinici

Si deve ricordare che il metronidazolo può immobilizzare i treponemi, causando un risultato falso positivo nel test di Nelson.

Caratteristiche di impiego.

Malattie epatiche

Nei pazienti con gravi compromissioni epatiche, il metronidazolo deve essere utilizzato con cautela e solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Il metronidazolo viene generalmente metabolizzato attraverso l’ossidazione nel fegato. Nei pazienti con gravi compromissioni epatiche può verificarsi una significativa riduzione della clearance del metronidazolo. È necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell’uso del metronidazolo per il trattamento della tricomoniasi in questi pazienti (per la correzione della dose, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). È opportuno monitorare attentamente i livelli plasmatici di metronidazolo.

Nei pazienti con encefalopatia epatica grave, la concentrazione plasmatica di metronidazolo può aumentare, con conseguente peggioramento dei sintomi dell’encefalopatia. Pertanto il metronidazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con encefalopatia epatica. Se necessario, la dose giornaliera deve essere ridotta a ⅓ e somministrata una volta al giorno.

Sindrome di Cockayne

Nei pazienti con sindrome di Cockayne sono stati riportati casi di rapido sviluppo di epatotossicità grave / insufficienza epatica acuta, anche con esito fatale, durante l’assunzione di medicinali contenenti metronidazolo per uso sistemico. Il metronidazolo deve essere utilizzato in questi pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale e in assenza di alternative terapeutiche.

Il controllo della funzionalità epatica deve essere effettuato immediatamente prima dell’inizio del trattamento, durante e dopo la fine della terapia, fino al ritorno dei parametri epatici ai valori normali o iniziali. Se durante il trattamento con metronidazolo gli esami della funzionalità epatica mostrano un aumento significativo dei valori, il trattamento deve essere interrotto.

Ai pazienti con sindrome di Cockayne deve essere raccomandato di informare immediatamente il medico curante e di interrompere l’assunzione di metronidazolo in caso di comparsa di sintomi sospetti di alterazione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Malattie del sistema nervoso

Il metronidazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con epilessia o con malattie croniche o attive gravi del sistema nervoso centrale o periferico, caratterizzate da una ridotta soglia convulsiva, a causa del rischio di peggioramento neurologico.

Sono stati riportati gravi disturbi neurologici (convulsioni, neuropatie periferiche e ottiche) in pazienti in trattamento con metronidazolo. In caso di comparsa di sintomi neurologici anomali, come atassia, capogiri, confusione mentale o altri sintomi del sistema nervoso centrale, il trattamento con metronidazolo deve essere interrotto.

È necessario considerare il rischio di peggioramento dello stato neurologico nei pazienti con pararestesia stabile o progressiva, epilessia o malattie del sistema nervoso centrale in fase di esacerbazione, ad eccezione dell’asscesso cerebrale.

Sono stati riportati casi di encefalopatia dovuta all’effetto tossico del metronidazolo sul cervelletto, con sintomi caratteristici (atassia, capogiri, disartria) e corrispondenti alterazioni alla risonanza magnetica (RM). Nella maggior parte dei casi, l’encefalopatia e le alterazioni alla RM si risolvono entro pochi giorni o settimane dall’interruzione del metronidazolo.

Durante il trattamento con metronidazolo può svilupparsi una meningite asettica. I sintomi possono manifestarsi entro poche ore dalla somministrazione della dose di metronidazolo e di solito regrediscono dopo l’interruzione del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee bollose gravi

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee bollose, talvolta letali, come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) o la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), durante il trattamento con metronidazolo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La SSJ si è verificata prevalentemente entro 7 settimane dall’inizio del trattamento con metronidazolo. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee bollose e devono essere attentamente monitorati per eventuali manifestazioni cutanee. In caso di comparsa di sintomi di SSJ, NET o PEAG (ad esempio, sintomi simil-influenzali, eruzioni cutanee progressive, spesso con vesciche o lesioni delle mucose), il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Infezione da Clostridium difficile

Una diarrea grave e persistente che si manifesta durante o nelle settimane successive al trattamento può essere dovuta a colite pseudomembranosa (in molti casi causata da Clostridium difficile) – vedere la sezione «Effetti indesiderati». Questa malattia intestinale, indotta da antibiotici, può essere potenzialmente letale e richiede un trattamento immediato e appropriato. Non devono essere assunti farmaci che inibiscono la peristalsi.

Porfiria

Nei pazienti con porfiria, l’uso di metronidazolo non è raccomandato.

Alterazioni dell’emopoiesi

Il metronidazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazioni dell’emopoiesi e solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale, poiché dopo la somministrazione di metronidazolo sono stati osservati casi di agranulocitosi, leucopenia (inclusa granulocitopenia) e neutropenia.

Insufficienza renale

Nell’insufficienza renale, il tempo di dimezzamento del metronidazolo rimane invariato, pertanto non è necessario ridurre la dose di metronidazolo. Tuttavia, tali pazienti accumulano i metaboliti del metronidazolo. L’importanza clinica di questo fenomeno attualmente non è nota.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi, metronidazolo e i suoi metaboliti vengono efficacemente rimossi durante un periodo di dialisi di otto ore. Pertanto, dopo l’emodialisi, il metronidazolo deve essere immediatamente somministrato nuovamente.

Nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi peritoneale intermittente (DPI) o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (DPAC), non è necessaria alcuna correzione della dose di metronidazolo.

I pazienti con insufficienza renale, compresi quelli sottoposti a dialisi peritoneale, devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità a causa del potenziale accumulo di metaboliti tossici del metronidazolo.

Sensibilità dei microrganismi

Il metronidazolo non ha un’azione diretta contro i batteri aerobi o facoltativamente anaerobi.

Esiste la possibilità che, dopo l’eradicazione di Trichomonas vaginalis, possa persistere un’infezione gonococcica.

Reazioni di ipersensibilità (ipersensibilità)

In caso di gravi reazioni di ipersensibilità (incluso lo shock anafilattico), il trattamento con metronidazolo deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia generale di emergenza.

Alcol

Ai pazienti deve essere consigliato di astenersi dal consumo di bevande alcoliche o prodotti contenenti alcol prima, durante e almeno 72 ore dopo la somministrazione di metronidazolo, a causa della possibile insorgenza di una reazione simile a quella del disulfiram (crampi addominali, nausea, vomito, cefalea, vampate e tachicardia) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trattamento prolungato o intensivo con metronidazolo

La durata del trattamento con metronidazolo per via endovenosa o con altri derivati dei nitroimidazoli non deve superare i 10 giorni. A causa del rischio di mutagenicità nell’uomo, è necessario valutare attentamente l’opportunità di un uso prolungato del metronidazolo. Solo in casi particolari e in caso di necessità urgente, dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio, il periodo di trattamento può essere prolungato sotto stretta supervisione medica e con adeguato monitoraggio clinico e di laboratorio. La terapia ripetuta deve essere limitata al minimo indispensabile. È necessario rispettare rigorosamente questi limiti, poiché non può essere esclusa l’eventuale attività mutagenica del metronidazolo (ad esempio, danni alle cellule germinali umane), né l’aumento dell’incidenza di alcuni tumori osservato negli studi sugli animali.

In caso di trattamento prolungato, il medico deve prestare particolare attenzione allo sviluppo di effetti indesiderati come neuropatia periferica o centrale (caratterizzata da parestesia, atassia, capogiri, convulsioni) o leucopenia. La neuropatia periferica e la leucopenia sono generalmente reversibili. Il trattamento può essere proseguito in caso di leucopenia solo se il beneficio atteso supera nettamente il rischio potenziale.

L’uso di dosi elevate di metronidazolo è stato associato allo sviluppo di crisi epilettiche transitorie.

Monitoraggio

A causa del rischio aumentato di effetti indesiderati, si raccomanda un monitoraggio clinico e di laboratorio regolare (incluso l’esame emocromocitometrico completo, in particolare il conteggio dei leucociti) nei seguenti casi: somministrazione di dosi elevate o trattamento prolungato con metronidazolo, alterazioni dell’emopoiesi in anamnesi, infezioni gravi e gravi compromissioni epatiche. Se la somministrazione di metronidazolo prosegue oltre i 10 giorni, il monitoraggio è obbligatorio.

Pazienti anziani

Il metronidazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Il metronidazolo presenta elevati valori di assorbimento alla lunghezza d’onda utilizzata per la determinazione del nicotinammide adenin dinucleotide (NADH). Pertanto, nella misurazione del NADH con metodo a flusso continuo, basato sulla determinazione del punto finale della riduzione del NADH, il metronidazolo può mascherare aumenti delle concentrazioni degli enzimi epatici. Possono essere osservati valori insolitamente bassi degli enzimi epatici, inclusi valori pari a zero.

Il metronidazolo influenza i risultati della determinazione enzimatica spettrofotometrica di aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, lattato deidrogenasi, trigliceridi e glucosio esochinasi, riducendone i valori (fino a zero).

Altre caratteristiche

I pazienti devono essere informati che il metronidazolo può causare l’oscuramento dell’urina (a causa di un metabolita del metronidazolo).

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene 12 mmol (o 276,61 mg) di sodio in 100 ml di soluzione, informazione da tenere in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Compatibilità

Il medicinale metronidazolo può essere diluito in soluzione fisiologica allo 0,9% o in soluzione glucosata al 5%.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il metronidazolo attraversa la barriera placentare.

La sicurezza dell’uso di metronidazolo durante la gravidanza non è stata adeguatamente studiata. In particolare, le segnalazioni riguardo al suo utilizzo sono contrastanti. Alcuni studi hanno evidenziato un aumento della frequenza di malformazioni congenite. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni o fetotossici del metronidazolo. Tuttavia, la somministrazione illimitata di nitroimidazoli alla madre può essere associata a un rischio cancerogeno o mutageno per il feto o il neonato.

Durante il I trimestre, il metronidazolo deve essere utilizzato solo per il trattamento di infezioni gravi e potenzialmente letali, in assenza di alternative più sicure. Durante il II e il III trimestre, il metronidazolo può essere utilizzato anche per il trattamento di infezioni (ad esempio, tricomoniasi), se il beneficio atteso per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto, ma in questi casi non devono essere utilizzati regimi terapeutici brevi con dosi elevate.

Periodo di allattamento

Poiché il metronidazolo viene escreto nel latte materno, durante il trattamento deve essere interrotto l’allattamento. L’allattamento può essere ripreso non prima di 2–3 giorni dopo la fine della terapia, poiché il metronidazolo ha un tempo di dimezzamento prolungato.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di sonnolenza, capogiri, confusione mentale, allucinazioni, convulsioni o disturbi visivi transitori, che possono compromettere la capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari. Tali effetti indesiderati si manifestano prevalentemente all’inizio del trattamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

Metronidazolo deve essere somministrato solo per via endovenosa alla velocità di 5 ml/min.

Profilassi pre- e postoperatoria delle infezioni: principalmente nell’ambito della chirurgia addominale (in particolare colorettale) e ginecologica.

Adulti: 500 mg immediatamente prima dell’intervento chirurgico; completare la somministrazione circa 1 ora prima dell’intervento. Ripetere la dose ogni 8 ore.

Bambini

Bambini < 12 anni: dose singola di 20–30 mg/kg, completare la somministrazione circa 1 ora prima dell’intervento.

<Nuovi nati con età gestazionale <40 settimane: singola dose di 10 mg/kg di peso corporeo prima dell’intervento.

Infezioni anaerobiche

La durata del trattamento dipende dall’efficacia terapeutica. Nella maggior parte dei casi è sufficiente un ciclo di 7 giorni. In presenza di indicazioni cliniche (ad esempio, eradicazione dell’infezione da organi non accessibili al drenaggio, tendenza alla contaminazione endogena da patogeni aerobi provenienti dall’intestino, orofaringe o apparato genitale), il trattamento può essere prolungato.

Trattamento delle infezioni anaerobiche conclamate

Adulti: 500 mg ogni 8 ore.

Bambini

Bambini da 8 settimane a 12 anni: dose giornaliera abituale – 20–30 mg/kg/die in dose singola oppure 7,5 mg/kg ogni 8 ore. La dose giornaliera può essere aumentata fino a 40 mg/kg a seconda della gravità dell’infezione. La durata del trattamento è generalmente di 7 giorni.

Bambini < 8 settimane: 15 mg/kg/die in dose singola oppure 7,5 mg/kg ogni 12 ore.

Nei neonati con età gestazionale < 40 settimane, durante la prima settimana di vita può verificarsi un’accumulazione di metronidazolo; pertanto, dopo alcuni giorni di trattamento, è consigliabile effettuare un monitoraggio delle concentrazioni ematiche di metronidazolo.

Vaginosi batterica

Adolescenti: 400 mg due volte al giorno per 5–7 giorni oppure 2000 mg in dose singola.

Tricomoniasi urogenitale

Adulti e adolescenti: 2000 mg in dose singola oppure 200 mg tre volte al giorno per 7 giorni, oppure 400 mg due volte al giorno per 5–7 giorni.

Bambini < 10 anni: 40 mg/kg in dose singola oppure 15–30 mg/kg/die suddivisi in 2–3 dosi per 7 giorni; non superare i 2000 mg/dose.

Giardiasi

Pazienti di età > 10 anni: 2000 mg una volta al giorno per 3 giorni oppure 400 mg tre volte al giorno per 5 giorni, oppure 500 mg due volte al giorno per 7–10 giorni.

Bambini da 7 a 10 anni: 1000 mg una volta al giorno per 3 giorni.

Bambini da 3 a 7 anni: da 600 a 800 mg una volta al giorno per 3 giorni.

Bambini da 1 a 3 anni: 500 mg una volta al giorno per 3 giorni.

In alternativa, somministrare da 15 a 40 mg/kg/die suddivisi in 2–3 dosi.

Amebiasi

Pazienti di età > 10 anni: da 400 a 800 mg tre volte al giorno per 5–10 giorni.

Bambini da 7 a 10 anni: da 200 a 400 mg tre volte al giorno per 5–10 giorni.

Bambini da 3 a 7 anni: da 100 a 200 mg quattro volte al giorno per 5–10 giorni.

Bambini da 1 a 3 anni: da 100 a 200 mg tre volte al giorno per 5–10 giorni.

In alternativa, somministrare da 35 a 50 mg/kg/die suddivisi in 3 dosi per 5–10 giorni, senza superare i 2400 mg/die.

Eradicazione di Helicobacter pylori nei pazienti pediatrici

Da utilizzare come parte di una terapia combinata: 20 mg/kg/die, senza superare la dose giornaliera massima di 1000 mg, suddivisi in 2 somministrazioni, per 7–14 giorni. Prima di iniziare il trattamento è necessario consultare le raccomandazioni ufficiali.

Persone anziane

Si raccomanda cautela nei pazienti anziani, specialmente con dosi elevate.

Bambini.

Può essere utilizzato nei bambini fin dai primi giorni di vita.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di ingestione orale singola di metronidazolo fino a 12 g in tentativi di suicidio e in sovradosaggi accidentali. I sintomi si sono limitati a vomito, atassia e lieve disorientamento. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di metronidazolo. In caso di sospetto sovradosaggio, si deve istituire un trattamento sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono principalmente associati all'uso prolungato di dosi elevate.

Nella pianificazione di un trattamento a lungo termine, è necessario valutare il rapporto beneficio/rischio riguardo allo sviluppo di neuropatia periferica.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA. Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano i seguenti criteri: molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100 – < 1/10; non comune: ≥ 1/1000 – < 1/100; raro: ≥ 1/10000 – < 1/1000; molto raro: < 1/10000; frequenza sconosciuta: non può essere determinata dai dati disponibili.

La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono gli stessi degli adulti.

Infezioni e infestazioni

Raro: superinfezioni genitali causate da funghi del genere Candida.

Molto raro: colite pseudomembranosa, che può manifestarsi durante o dopo la terapia e presentarsi come diarrea grave e persistente.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia.

Raro: agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Frequenza sconosciuta: eosinofilia, anemia aplastica.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità da lievi a moderate, comprese reazioni cutanee (vedi sotto «Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo»), edema angioneurotico e febbre da farmaci.

Raro: shock anafilattico, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Molto raro: gravi reazioni sistemiche di ipersensibilità: anafilassi, gravi reazioni cutanee.

Frequenza sconosciuta: edema di Quincke, orticaria, febbre.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza sconosciuta: riduzione dell'appetito, anoressia.

Disturbi psichici

Non comune: irritabilità.

Raro: allucinazioni.

Molto raro: disturbi psicotici, inclusa confusione mentale.

Frequenza sconosciuta: stato depressivo, riduzione del libido.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: disgeusia.

Non comune: cefalea.

Raro: encefalopatia (ad esempio, confusione mentale, febbre, cefalea, allucinazioni, paralisi, fotofobia, disturbi della vista e del movimento, torticollis) e sindrome cerebellare subacuta (ad esempio, atassia, disartria, alterazione della deambulazione, nistagmo e tremore), che possono regredire dopo l'interruzione del farmaco; sonnolenza o insonnia; vertigini; convulsioni; neuropatia periferica, manifestata come parestesia, dolore, sensazione di pesantezza e formicolio agli arti; meningite asettica.

Frequenza sconosciuta: parestesia, ipoestesia, neuropatia sensoriale periferica, crisi epilettiformi transitorie durante terapia intensiva e/o prolungata con metronidazolo. Nella maggior parte dei casi, la neuropatia regredisce dopo l'interruzione del trattamento o con la riduzione della dose.

Disturbi della vista

Raro: neuropatia ottica; disturbi visivi, come diplopia e miopia, nella maggior parte dei casi transitori.

Frequenza sconosciuta: neurite ottica.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto

Frequenza sconosciuta: vertigini, alterazioni dell'udito / perdita dell'udito (inclusa la forma neurosensoriale), acufeni.

Disturbi cardiaci

Molto raro: alterazioni dell'ECG, simili all'appiattimento dell'onda T.

Frequenza sconosciuta: tachicardia, palpitazioni.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Comune: sinusite, faringite.

Frequenza sconosciuta: dispnea, asma.

Disturbi gastrointestinali

Comune: glossite, stomatite, secchezza orale.

Non comune: eruttazione con sapore amaro.

Raro: vomito, nausea, diarrea; dolore nell'area epigastrica; pancreatite, reversibile dopo la sospensione del farmaco.

Frequenza sconosciuta: alterazioni del gusto, mucosite orale, patina linguale, cambiamento del colore della lingua, costipazione.

Disturbi epatobiliari

Raro: ittero colestatico.

Molto raro: aumento degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina), epatite colestatica o mista e danno epatico epatocellulare. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che ha richiesto trapianto del fegato in pazienti trattati con metronidazolo in combinazione con altri agenti antibatterici.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni cutanee allergiche.

Raro: SSS (sindrome da shock tossico), TEN (necrolisi epidermica tossica), eritema polimorfo.

Molto raro: eruzioni cutanee, eruzioni pustolose, prurito, arrossamento, HEP (eritema polimorfo acuto).

Frequenza sconosciuta: iperidrosi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Molto raro: dolore articolare.

Frequenza sconosciuta: spasmi muscolari.

Disturbi del sistema urinario

Raro: cromaturia.

Molto raro: disuria, cistite, incontinenza urinaria, scolorimento dell'urina (a causa di un metabolita del metronidazolo).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Comune: dismenorrea.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Non comune: astenia.

Comune: reazioni in sede di somministrazione, compresa irritazione venosa (fino a tromboflebite) dopo somministrazione endovenosa, eruzione pustolosa.

Raro: debolezza, infiammazione delle mucose, piressia.

Frequenza sconosciuta: malessere, edemi periferici, dolore al torace, brividi.

Effetti indesiderati riportati con l'uso di metronidazolo

Sono stati riportati casi di grave epatotossicità irreversibile / insufficienza epatica acuta, inclusi casi con esito fatale ad esordio rapido dopo l'inizio della somministrazione sistemica di metronidazolo, in pazienti con sindrome di Cockayne (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, a temperatura non superiore a 25 °C, in luogo inaccessibile ai bambini e nell'imballaggio originale. Non congelare.

Incompatibilità.

Il medicinale Metronidazolo non deve essere mescolato con cefamandolo sodico, cefoxime sodico, destrosio 10% endovena, in combinazione con iniezione di lattato di sodio, penicillina G potassica (nome commerciale Pfizerpen).

Confezione.

100 ml in flaconi di vetro.

100 ml in flaconi polimerici.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Pharm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 18030, Oblast di Cherkasy, città di Cherkasy, via Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.