Metotreksat Ebewe

ULOTKA DOŁĄCZONA DO OPAKOWANIA LEKU METOTREKSAT EBewe (METHOTREXATE EBewe)

Skład:

substancja czynna: methotrexate;

1 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, natrium hydroxidum, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Strukturalne analogi kwasu foliowego.

Kod ATC: L01BA01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek przeciwrzutyczny stosowany w leczeniu przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych oraz postaci poliartretycznych młodzieńczej idiopatycznej zapalenia stawów.

Metotreksat Ebewe jest antagonistą kwasu foliowego, jako antymetabolit należy do klasy substancji cytotoksycznych. Działa poprzez konkurencyjne hamowanie enzymu dihydrofoloreduktazy, co prowadzi do hamowania syntezy DNA. Dotychczas nie ma jednoznacznych danych na temat związku skuteczności metotreksatu w leczeniu łuszczycy, zapalenia stawów rumieniowatego i przewlekłego zapalenia stawów z działaniem przeciwzapalnym lub immunosupresyjnym, a także na temat wpływu zewnątrzkomórkowych stężeń adenozyny na te efekty.

Farmakokinetyka.

Około 50 % metotreksatu wiąże się w osoczu z białkami osocza. Po rozprowadzeniu metotreksat gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które mogą być magazynowane przez tygodnie i miesiące. Po podawaniu w małych dawkach do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika minimalna ilość metotreksatu. Ostateczny okres półwyladowania wynosi średnio 6–7 godzin i w zależności od dawki oraz stanu pacjenta może się znacznie różnić (3–17 godzin). U pacjentów z trzecią przestrzenią rozprowadzenia (wypotem do opłucnej, wodobrzuszem) okres półwyladowania metotreksatu może być nawet do 4 razy dłuższy.

Około 10 % przyjętej dawki metotreksatu ulega metabolizmowi w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat.

Wydalanie zachodzi głównie w postaci niezmienionej, głównie przez nerki drogą filtracji kłębuszkowej oraz aktywnej sekrecji kanalikowej w kanalikach proksymalnych.

Około 5–20 % metotreksatu i 1–5 % 7-hydroksymetotreksatu wydala się z żółcią. Obserwuje się dobrze wyrażoną obieg enterohepatalny.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie metotreksatu zachodzi znacznie wolniej. Nie wiadomo, czy zaburzenia funkcji wątroby wpływają na wydalanie leku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Metotreksat Ebewe stosować w leczeniu:

• aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów w ciężkiej postaci u dorosłych;
• wielostawowego, aktywnego młodzieńczego zapalenia stawów w ciężkiej postaci u dzieci, w przypadku niewystarczającej reakcji na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID);
• uogólnionego, ciężkiego łuszczycy pospolitej, szczególnie typu plakowatego, oraz łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów w przypadku niewystarczającej skuteczności tradycyjnych metod terapii.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na metotreksat lub inne składniki preparatu.
• Ciężkie, ostre lub przewlekłe infekcje (np. gruźlica lub HIV).
• Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub przewodu pokarmowego.
• Choroby wątroby spowodowane przewlekłym nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Niewydolność wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Upośledzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Istniejące zaburzenia układu krwiotwórczego (w szczególności hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyraźna anemia).
• Niedobór odporności.
• Nadużywanie alkoholu.
• W wywiadzie zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego.
• Okres ciąży, jeśli nie ma wskazań życiowych, lub karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).
• Szczepienia szczepionkami żywymi w trakcie leczenia metotreksatem.

Szczególne środki ostrożności.

Podczas manipulacji z preparatem należy przestrzegać zasad postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Należy podjąć środki ostrożności, aby zapobiec przedostaniu się roztworów metotreksatu na skórę i błony śluzowe. Jeśli preparat przypadkowo przedostanie się na skórę lub błony śluzowe, należy natychmiast przemyć dotknięte miejsce dużą ilością wody. W celu złagodzenia tymczasowego uczucia pieczenia można stosować odżywczy krem do rąk. W przypadku zagrożenia wchłonięciem dużej ilości metotreksatu, niezależnie od drogi wchłonięcia, konieczne jest leczenie z zastosowaniem leukoworyny. Osoby pracujące w zawodzie medycznym, które są w ciąży, nie powinny mieć kontaktu z preparatem.

W przypadku stosowania ambulatoryjnego nie należy wylewać pozostałych ilości preparatu do kanalizacji ani wyrzucać go z innymi odpadami.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stosowanie tlenku azotu („gazu rozweselającego”) może nasilać wpływ metotreksatu na przemianę kwasu foliowego, co może prowadzić do ciężkiego i nieprzewidywalnego przygnębienia funkcji szpiku kostnego, zapalenia jamy ustnej oraz neurotoksyczności po podaniu do opon mózgowo-rdzeniowych. Aby zmniejszyć nasilenie tych zjawisk, należy podać folinian wapnia; należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu.

L-asparaginaza wykazuje działanie antagonistyczne wobec metotreksatu przy jednoczesnym podawaniu.

Leki modyfikujące przebieg choroby reumatoidalnej (DMARD) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) nie powinny być stosowane przed i w trakcie leczenia metotreksatem w wysokich dawkach. Jednoczesne stosowanie niektórych NSAID i metotreksatu w wysokich dawkach prowadziło do podwyższonych i trwałych stężeń metotreksatu we krwi, co czasem skończyło się śmiertelnie w wyniku ciężkiej hematologicznej (przygnębienie szpiku kostnego i anemia aplastyczna) i toksyczności przewodu pokarmowego.

Badania wykazały, że NSAID, w tym kwas salicylowy, mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe metotreksatu i potencjalnie zwiększać jego toksyczność poprzez podniesienie stężenia metotreksatu. W związku z tym NSAID i metotreksat w niskich dawkach należy stosować z ostrożnością. W obecności takich czynników ryzyka, jak zaburzenia funkcji nerek (nawet w przypadku wartości granicznych), jednoczesne stosowanie NSAID nie jest zalecane.

Nie badano zwiększonej toksyczności metotreksatu przy jednoczesnym stosowaniu z DMARD (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną), dlatego nie należy wykluczać pojawienia się efektów toksycznych.

Inhibitory pompy protonowej. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu, pantoprazolu lub lansoprazolu) może prowadzić do zmniejszenia lub opóźnienia klirensu nerkowego metotreksatu i pośredniego wzrostu stężenia leku we krwi. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej z metotreksatem w wysokich dawkach. Te leki należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek.

Ryzyko hepatotoksyczności metotreksatu wzrasta przy regularnym spożyciu alkoholu lub jednoczesnym przyjmowaniu innych leków hepatotoksycznych, takich jak azatiopryna, leflunomida, retinoidy i sulfasalazyna. Pacjentów przyjmujących inne leki hepatotoksyczne należy dokładnie obserwować. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożycia alkoholu.

Leki takie jak pochodne amidopirydu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylbutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, środki uspokajające, sulfonilomoczniki, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol, mogą zwiększać biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) poprzez wypieranie metotreksatu z wiązań z albuminą osocza, co prowadzi do zwiększenia toksyczności metotreksatu. Dlatego konieczna jest dokładna kontrola pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metotreksatem.

Leki takie jak kwas p-aminobenzoesowy, NSAID, probenecyd, salicylany, sulfonamidy oraz inne słabe kwasy organiczne mogą powodować zmniejszenie wydzielania kanalikowego i dalsze zwiększenie toksyczności metotreksatu, szczególnie w niskich dawkach. Dlatego konieczna jest dokładna kontrola pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metotreksatem.

Penicyliny i sulfonamidy w pojedynczych przypadkach mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia we krwi i nasilenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Cyprofloksacyna również zmniejsza wydzielanie kanalikowe w nerkach, dlatego stosowanie metotreksatu z tym antybiotykiem wymaga ścisłej kontroli.

Antybiotyki doustne. Antybiotyki doustne (w szczególności tetracykliny, chloramfenikol i szerokospektralne antybiotyki nie wchłaniane) mogą wpływać na krążenie enterohepaticzne poprzez hamowanie mikroflory jelitowej lub hamowanie bakteryjnego metabolizmu.

Leki działające szkodliwie na szpik kostny. Przy jednoczesnej terapii lekami, które mogą powodować działania niepożądane na szpik kostny (np. pochodne aminopirydynowe, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, cytotoksyczne), należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia bardziej wyraźnych zaburzeń hematologicznych (w pojedynczych przypadkach – ostrej pancytopenii).

Leki powodujące niedobór folianów. Przy jednoczesnej terapii lekami powodującymi niedobór folianów (np. sulfonamidami, trimetoprymem/sulfametoksazolem) toksyczność metotreksatu może się nasilać. Szczególna ostrożność jest również konieczna u pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego w organizmie. Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie kwasu foliowego oraz preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może zmniejszać skuteczność leczenia metotreksatem.

Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu z sulfasalazyną działanie metotreksatu może być nasilone w wyniku hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę (co może zwiększać częstość działań niepożądanych), jednak podczas kilku badań klinicznych takie efekty obserwowano tylko w pojedynczych przypadkach.

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Dlatego należy monitorować stężenia teofiliny podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu.

Napoje zawierające kofeinę i teofilinę. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę (kawa, napoje gazowane zawierające kofeinę, herbata czarna) i teofiline, ponieważ skuteczność metotreksatu może się zmniejszać w wyniku możliwej interakcji między metotreksatem a metyloksantynami w receptorach adenozynowych.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i leflunomidu może zwiększyć ryzyko pancytopenii.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i merkaptoaryny może prowadzić do podwyższenia stężenia merkaptoaryny w osoczu. W związku z tym takie jednoczesne stosowanie może wymagać korekty dawkowania.

Opisywano supresję szpiku kostnego i obniżone stężenia folianów przy jednoczesnym stosowaniu triamterenu i metotreksatu.

Przy przeprowadzaniu terapii promieniowaniem w okresie przyjmowania metotreksatu przez pacjenta może wzrosnąć ryzyko martwicy tkanek miękkich i kości. Kolestyramina może nasilać pozanerkowe wydalanie metotreksatu poprzez zakłócanie krążenia enterohepaticznego.

Przy jednoczesnym podawaniu koncentratu erytrocytów wymagana jest szczególna kontrola pacjenta. U pacjentów, którym przetacza się krew w ciągu 24 godzin po infuzjach metotreksatu, może wystąpić zwiększone działanie toksyczne spowodowane długotrwałymi wysokimi stężeniami metotreksatu we krwi.

W pojedynczych przypadkach glikokortykosteroidy powodowały rozsiane opryszczaki u pacjentów z opryszczakiem lub neuropatią poherpetyczną przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu.

Wysokie dawki folinianu wapnia mogą negatywnie wpływać na skuteczność metotreksatu podawanego do opon mózgowo-rdzeniowych.

Środki znieczulające oparte na tlenku azotu mogą nasilać wpływ metotreksatu na przemianę kwasu foliowego, co prowadzi do nieprzewidywalnego przygnębienia funkcji szpiku kostnego wysokiego stopnia ciężkości oraz zapalenia jamy ustnej. Aby zmniejszyć nasilenie tych zjawisk, konieczne jest podanie folinianu wapnia.

Pirymetamina lub ko-trimoksazol w połączeniu z metotreksatem mogą spowodować pancytopenię, prawdopodobnie z powodu dodatkowego hamowania reduktazy kwasu dihydrofoliowego przez te substancje i metotreksat.

Ryzyko hepatotoksyczności metotreksatu wzrasta w przypadku nadużywania alkoholu lub jednoczesnego przyjmowania innych leków hepatotoksycznych.

Przy leczeniu metotreksatem pacjentów przyjmujących leki hematotoksyczne (np. metamizol), zwiększa się ryzyko rozwoju ciężkich efektów hematotoksycznych metotreksatu.

Należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczną interakcję między metotreksatem a lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejsza się stężenie metotreksatu we krwi) oraz 5-fluorouracylem (wydłuża się okres półtrwania 5-fluorouracylu).

Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwrzutowymi (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną) toksyczność metotreksatu zazwyczaj nie wzrasta.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi cytotoksycznymi lekami klirens metotreksatu może się zmniejszać.

Obserwowano obniżenie stężenia fenytoiny w osoczu u pacjentów z ostrym białaczką limfoblastyczną podczas terapii indukcyjnej, która, oprócz prednizolu, winchrystyny i 6-merkaptoaryny, obejmowała również metotreksat w wysokiej dawce z folinianem wapnia jako terapią ochronną.

Podawanie prokarbazyny podczas terapii metotreksatem w wysokich dawkach zwiększa ryzyko zaburzeń funkcji nerek.

Jednoczesna terapia cytarabiną podawaną dożylnie i metotreksatem podawanym do opon mózgowo-rdzeniowych może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udarowe.

Zwiększenie nefrotoksyczności może być obserwowane przy połączeniu wysokich dawek metotreksatu z potencjalnie nefrotoksycznymi lekami (np. cisplatyną).

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może on zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów (immunologiczne procedury oceny reakcji immunologicznej). W trakcie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Metotreksat może nasilać działanie doustnych antykoagulantów typu kumaryny (acenokumarol, fenprokumon), co prowadzi do wydłużenia czasu protrombinowego w wyniku zmniejszenia rozpadu pochodnych kumaryny.

Opisywano, że jednoczesne podawanie lewetiracetamu i metotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/przedłużenia stężenia tego leku we krwi do poziomów potencjalnie toksycznych. Stężenia metotreksatu i lewetiracetamu należy dokładnie monitorować u pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię tymi dwoma lekami.

Amoksycylina

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do potencjalnego zwiększenia jego toksyczności.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie metotreksatem powinno odbywać się pod nadzorem doświadczonego onkologa.

Pacjenci podczas terapii metotreksatem powinni być dokładnie monitorowani w celu wczesnego wykrycia objawów możliwego działania toksycznego i skutków ubocznych. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych pacjentów należy dokładnie poinformować o możliwych powikłaniach i zalecanych środkach ostrożności.

Przestanie przyjmowania metotreksatu nie zawsze prowadzi do pełnej regresji niepożądanych efektów.

Warunkiem koniecznym leczenia metotreksatem jest oznaczenie stężenia metotreksatu w surowicy krwi.

U pacjentów z patologicznym gromadzeniem się płynu w przestrzeniach ciała („trzeci kompartment”), takich jak wodobrzusze lub wylew opłucnowy, czas półtrwania metotreksatu w osoczu krwi wydłuża się.

Należy usunąć wylew opłucnowy lub wodobrzusze przed rozpoczęciem terapii metotreksatem. W przypadku obecności wylewu opłucnowego lub wodobrzusza należy przeprowadzić drenaż przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Jeśli to niemożliwe, terapii metotreksatem nie należy przepisywać.

Krew i układ chłonny

Metotreksat może hamować hematopoezę, powodując anemię, anemię aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub trombocytopenię.

W leczeniu nowotworów terapię metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko ciężkiej mielosupresji. Pierwszymi objawami tych zagrażających życiu powikłań mogą być: osłabienie, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy podobne do grypy, silne wyczerpanie, krwawienia z nosa i skóry. Podczas długotrwałej terapii u pacjentów w podeszłym wieku obserwowano anemię megaloblastyczną.

Metotreksatu nie należy stosować w przypadku obecności choroby wrzodowej lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Po leczeniu lekami o kumulatywnej mielotoksyczności lub po zastosowaniu radioterapii wpływającej na funkcjonowanie szpiku kostnego należy uwzględnić zaburzenia pracy szpiku kostnego, a w szczególności zwiększoną wrażliwość szpiku kostnego na terapię metotreksatem z nasilonym hamowaniem układu hematopoezyjnego. W przypadku długotrwałej terapii z zastosowaniem metotreksatu należy przeprowadzić biopsję szpiku kostnego.

W przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej metotreksat może powodować ból w lewym górnym kwadrancie brzucha (zapalenie torebki śledziony w wyniku niszczenia komórek białaczkowych).

Funkcja wątroby

Ponieważ metotreksat wywiera działanie toksyczne na wątrobę, w okresie leczenia tym lekiem nie należy bez wyraźnej potrzeby przepisywać innych leków hepatotoksycznych. Należy również unikać lub w znacznym stopniu ograniczyć spożycie alkoholu.

Metotreksat może powodować ostry zapalenie wątroby oraz przewlekłą, potencjalnie śmiertelną, toksyczność wątrobową (fibrozę, marskość), ale zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu. Często obserwuje się trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, które zazwyczaj jest tymczasowe i bezobjawowe i nie jest poprzednikiem późniejszej choroby wątroby.

Metotreksat może spowodować reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub jego powikłania, lub nasilenie zapalenia wątroby typu C z potencjalnie śmiertelnym skutkiem w niektórych przypadkach. Niektóre przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B obserwowano po odstawieniu metotreksatu. Dlatego pacjentom z wywiadem zapalenia wątroby typu B lub C należy przeprowadzić badania kliniczne i laboratoryjne w celu ustalenia wskazania do terapii metotreksatem.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu pacjentów z nieaktywnymi, przewlekłymi zakażeniami (takimi jak odrzędziejące pęcherzyki, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ich możliwą aktywację.

Szczególna ostrożność jest potrzebna przy prowadzeniu terapii pacjentom z cukrzycą insulinozależną, ponieważ istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach rozwoju marskości wątroby w przebiegu terapii z zastosowaniem metotreksatu bez poprzedniego zwiększenia aktywności transaminaz.

Funkcja nerek

Ze względu na zmniejszoną wydolność metotreksatu leczenie pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy prowadzić z zwiększoną ostrożnością i w niższych dawkach (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas leczenia metotreksatem funkcja nerek może się pogarszać, co wiąże się ze wzrostem poziomu niektórych wskaźników laboratoryjnych (poziom kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy krwi), co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek z oligurią/anurią. Prawdopodobnie jest to spowodowane wytrącaniem się osadu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych.

Zaburzenia prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, stomatyt, mogą nasilać działanie toksyczne metotreksatu poprzez zwiększenie stężenia substancji czynnej. W takich przypadkach należy przeprowadzić terapię wspierającą, a leczenie metotreksatem należy przerwać do ustąpienia objawów.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Zaburzenia, które są przyczyną odwodnienia organizmu, takie jak wymioty, biegunka, stomatyt, mogą nasilać działanie toksyczne metotreksatu w wyniku zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach dalsze prowadzenie terapii należy tymczasowo przerwać do usunięcia takich objawów. Bardzo ważne jest wykrycie pacjentów z możliwym zwiększeniem stężenia metotreksatu w ciągu 48 godzin po podaniu, ponieważ w przeciwnym wypadku działanie toksyczne metotreksatu może być nieodwracalne. Biegunka i owrzodzenie jamy ustnej mogą być przejawem działania toksycznego i wymagają tymczasowego przerwania dalszej terapii, w przeciwnym razie możliwe jest zapalenie jelicie krwawe i skutek śmiertelny w wyniku perforacji ściany jelita.

W przypadku wymiotów z domieszką krwi, stolca czarnego koloru lub obecności krwi w stolcu dalszą terapię należy odstawić.

Układ nerwowy

Po wewnątrzżylnym podaniu metotreksatu u pacjentów, którym przeprowadzono radioterapię czaszkową, obserwowano leukoencefalopatię.

Przewlekła leukoencefalopatia była również obserwowana u pacjentów, którzy otrzymywali powtarzane leczenie metotreksatem w wysokich dawkach z zastosowaniem folinianu wapnia bez poprzedniej radioterapii czaszkowej.

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie napromieniania czaszki i wewnątrzoponowego podania metotreksatu zwiększa częstość występowania leukoencefalopatii (patrz również rozdział „Działania niepożądane”).

Po wewnątrzoponowym podaniu metotreksatu należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów neurotoksyczności (zaburzenia układu nerwowego, np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, paraliż przejściowy lub trwały lub encefalopatia).

Obserwowano przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych od bólu głowy po paraliż, śpiączkę i udar u nastolatków i młodych pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w połączeniu z cytarabiną.

Podczas terapii metotreksatem w wysokich dawkach obserwowano przejściowy ostry zespół neurologiczny, który może objawiać się m.in. anomaliami zachowania, lokalnymi objawami sensomotorycznymi (w tym przejściową ślepotą) i anomaliami odruchów. Dokładna przyczyna nie została ustalona.

Funkcja płuc

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością w leczeniu pacjentów z zaburzeniem funkcji płuc.

Powikłania płucne, wylew opłucnowy, alweolit lub zapalenie płuc z takimi objawami jak suchy, nieproduktywny kaszel, gorączka, ogólne niedobrze, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia oraz stwierdzony na prześwietleniu klatki piersiowej infiltrat lub niespecyficzne zapalenie płuc, które pojawiają się podczas leczenia metotreksatem, mogą wskazywać na potencjalnie niebezpieczne i możliwe śmiertelne uszkodzenie. Choroby płuc spowodowane metotreksatem nie zawsze są całkowicie odwracalne. Choroby płuc spowodowane metotreksatem, takie jak zapalenie płuc, mogą zaczynać się nagle i na każdym etapie terapii, nie zawsze ustępują całkowicie i obserwowano je przy stosowaniu metotreksatu we wszystkich dawkach terapeutycznych (w tym niskich dawkach, 7,5 mg/tydzień). Ponadto w przebiegu przyjmowania metotreksatu donoszono o krwawieniu pęcherzykowym płuc przy reumatologicznych i podobnych wskazaniach. To zjawisko może również być związane z zapaleniem naczyń i innymi chorobami współistniejącymi. Należy wziąć pod uwagę wyniki testów ekspresowych przy podejrzeniu krwawienia pęcherzykowego płuc w celu potwierdzenia rozpoznania.

Działanie toksyczne na skórę

Donoszono o rozwoju ciężkich, czasem śmiertelnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella) po jednorazowym lub długotrwałym stosowaniu metotreksatu.

Zmiany psorytyczne mogą nasilać się po napromienieniu UV podczas towarzyszącej terapii metotreksatem. Podczas terapii metotreksatem istnieje ryzyko wystąpienia zapalenia promieniowego skóry i oparzeń słonecznych (recydywa działań niepożądanych radioterapii).

Układ odpornościowy

W okresie terapii z zastosowaniem metotreksatu możliwe są infekcje oportunistyczne, w tym zapalenie płuc plazmocytozoide, które może prowadzić do skutku śmiertelnego. W przypadku obecności u pacjenta objawów zaburzeń funkcji płuc należy wziąć pod uwagę możliwość zapalenia płuc plazmocytozoide.

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów immunologicznych. W okresie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień żywymi szczepionkami.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu metotreksatem pacjentów z postępującymi infekcjami. Metotreksat jest przeciwwskazany pacjentom z zespołami niedoboru odporności, które są oczywiste lub potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych. Ponadto metotreksat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z infekcjami wywołującymi ospę wietrzną i odrzędziejące pęcherzyki.

Nowotwory

U pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami metotreksat, podobnie jak inne leki cytotoksyczne, może wywołać zespół lizy nowotworu. Przeprowadzenie odpowiedniej wspierającej terapii farmakologicznej może zapobiec rozwojowi lub zmniejszyć objawy tych powikłań.

Metotreksat może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów (głównie limfom). Złośliwe limfomy mogą rozwijać się również u pacjentów, którzy otrzymują metotreksat w niskich dawkach. W takich przypadkach lek należy odstawić. Jeśli nie obserwuje się samoistnej regresji limfomu, należy przepisać terapię lekami cytotoksycznymi.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

W przypadku przeprowadzania radioterapii na tle przyjmowania metotreksatu zwiększa się ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.

Preparaty kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego może nasilać toksyczność metotreksatu (patrz rozdział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Preparaty witaminowe i inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać toksyczność metotreksatu (objawy przewodu pokarmowego, stomatyt, łysienie oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych).

Przed przyjęciem leków zawierających kwas foliowy zaleca się sprawdzenie zawartości witaminy B12, ponieważ stosowanie folianów może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u osób powyżej 50 roku życia.

Zalecane badania i środki ostrożności

Stan pacjentów przyjmujących metotreksat należy dokładnie kontrolować w celu natychmiastowego wykrycia efektów toksycznych.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przy kontynuacji terapii po przerwie należy przeprowadzić analizę krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi, poziomów enzymów wątrobowych, bilirubiny, albuminy surowicy krwi, analizę w celu wykrycia zapalenia wątroby (A, B, C) oraz rentgenologiczne badanie klatki piersiowej i funkcjonalne testy nerek. W przypadku wskazań klinicznych należy przepisać badania w celu wykluczenia gruźlicy i zapalenia wątroby. W przypadku podejrzenia choroby płuc (np. zapalenie śródmiąższowe płuc) należy przeprowadzić badanie funkcji płuc, szczególnie w przypadku obecności wyników wcześniejszych badań.

W zależności od dawki lub zastosowanego protokołu terapii należy przeprowadzać regularne kontrole poziomu metotreksatu w surowicy krwi, szczególnie podczas i po terapii wysokimi dawkami metotreksatu (patrz również rozdział „Przedawkowanie”). Korekta dawki metotreksatu i przeprowadzenie terapii ochronnej pozwala znacznie zmniejszyć toksyczność i potencjalną śmiertelność w przebiegu leczenia metotreksatem. Pacjenci z wylewem opłucnowym, wodobrzuszem, odwodnieniem, obniżonym pH moczu, obturacją przewodu pokarmowego, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię cyplatyną, lub pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek mają zwiększone ryzyko zwiększenia się lub powolnego obniżenia się poziomów metotreksatu w surowicy krwi. Stan takich pacjentów należy dokładnie kontrolować.

U niektórych pacjentów możliwe jest również opóźnione wydalanie metotreksatu bez powyższych przyczyn. W ciągu 48 godzin po podaniu leku ważne jest sprawdzenie stężenia metotreksatu, ponieważ jego zwiększenie może prowadzić do nieodwracalnej toksyczności metotreksatu.

Przy podaniu metotreksatu w dawce powyżej 100 mg/m² PPM należy przeprowadzić terapię ochronną folinianem wapnia. W zależności od dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji należy stosować różne dawki folinianu wapnia w celu ochrony komórek normalnych przed działaniem toksycznym metotreksatu.

Odpowiednią terapię ochronną folinianem wapnia należy rozpocząć w ciągu 42–48 godzin po podaniu metotreksatu. Należy zatem kontrolować poziomy metotreksatu co najmniej po 24, 48 i 72 godzinach i, w razie potrzeby, kontynuować kontrolę w celu ustalenia czasu trwania terapii ochronnej folinianem wapnia.

Podczas terapii metotreksatem należy przeprowadzać pełną analizę krwi z różniczkowym badaniem krwi, w tym zliczanie płytek krwi i leukocytów (codziennie lub co tydzień).

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej, w tym przyjmowania metotreksatu w wysokich dawkach, liczba leukocytów i płytek krwi powinna być wyższa niż minimalne wartości wskazane w odpowiednim protokole leczenia (leukocyty: od 1000 do 1500/μl, płytki krwi: od 50000 do 100000/μl).

Maksymalne obniżenie poziomu krążących leukocytów, granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zazwyczaj obserwuje się po 5–13 dniach po wewnątrzżylnym podaniu metotreksatu (efekt odbicia obserwuje się po 14–28 dniach). Czasem rejestruje się dwa maksymalne obniżenia poziomu leukocytów i granulocytów obojętnochłonnych, pierwsze – po 4–7 dniach, a drugie – po 12–21 dniach z późniejszym efektem odbicia.

Należy regularnie przeprowadzać funkcjonalne próby nerek i wątroby oraz analizę moczu.

Donoszono o przejściowym podwyższeniu poziomu transaminaz (do 2–3 razy powyżej górnej granicy normy) u niektórych pacjentów. W przypadku trwałego podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych należy zmniejszyć dawki lub odstawić leczenie metotreksatem.

Próby oznaczania aktywności enzymów nie pozwalają niezawodnie prognozować zmian morfologicznych w wyniku hepatotoksycznego wpływu, tj. nawet przy normalnych poziomach transaminaz, obecność włóknienia można ustalić tylko na podstawie analizy histologicznej, lub rzadziej, obecność marskości wątroby.

Należy kontrolować poziomy kreatyniny, mocznika i elektrolitów, szczególnie przy stosowaniu metotreksatu w wysokich dawkach, w dniu 2. i 3. w celu wykrycia jakichkolwiek możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu we wczesnym stadium.

Jeśli występują objawy zaburzenia funkcji nerek (np. wyraźne niepożądane efekty poprzedniej terapii metotreksatem lub niedrożność dróg moczowych), należy oznaczyć klirens kreatyniny. Leczenie metotreksatem w wysokich dawkach należy prowadzić tylko wtedy, gdy poziomy kreatyniny są w normie.

Jeśli poziomy kreatyniny rosną, dawkę należy zmniejszyć. W przypadku wzrostu zawartości kreatyniny w surowicy krwi do poziomu powyżej 2 mg/ml dalszą terapię z zastosowaniem metotreksatu nie należy prowadzić. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów, u których możliwe są zaburzenia funkcji nerek (np. pacjentów w podeszłym wieku). Jest to szczególnie ważne w przypadku towarzyszącej terapii lekami, które zmniejszają wydolność metotreksatu, wywierają niekorzystny wpływ na nerki (w szczególności niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub na układ krwiotwórczy.

Podczas przeprowadzania infuzji metotreksatu należy kontrolować wydzielanie moczu i pH moczu. W celu zmniejszenia toksyczności nerek i zapobieżenia rozwojowi niewydolności nerek podczas leczenia wysokimi dawkami metotreksatu należy wstrzykiwać dożylnie wystarczającą ilość płynów i zasadowić mocz (pH moczu ≥ 7).

Codziennie należy przeprowadzać badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błon śluzowych.

Należy przeprowadzać dokładny kontrolę stanu pacjenta w przypadku poprzedniej intensywnej radioterapii, pogorszenia ogólnego stanu, a także u nastolatków lub pacjentów w podeszłym wieku.

Częściej należy sprawdzać stan na początku leczenia, przy korekcie dawki lub w przypadku zwiększonego ryzyka zwiększenia się poziomu metotreksatu (np. odwodnienie, zaburzenie funkcji nerek, dodatkowe leki współistniejące lub zwiększenie liczby leków współistniejących, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne).

Stosowanie u dzieci

Przy stosowaniu metotreksatu dzieciom i nastolatkom należy zachować ostrożność i stosować odpowiednie, specjalnie opracowane dla dzieci protokoły leczenia. U dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną ciężka neurotoksyczność może występować po leczeniu umiarkowanie wysokimi dawkami (1 g/m² PPM) metotreksatu. Często jest ona rozpatrywana jako napad padaczkowy uogólniony lub ogniskowy. U chorych objawowych w diagnostyce obrazowej zazwyczaj obserwowano leukoencefalopatię i/lub mikroangiopatyczną kalcyfikację.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Przy leczeniu pacjentów w podeszłym wieku konieczna jest szczególna ostrożność. Należy regularnie obserwować pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Farmakologia kliniczna metotreksatu u pacjentów w podeszłym wieku nie została w pełni poznana. Dawkę metotreksatu należy dostosować w zależności od stanu funkcji nerek i wątroby. Dawkę należy zmniejszyć ze względu na wiek. Dla pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 55 roku życia) opracowano częściowo zmodyfikowane protokoły, np. w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej.

Funkcja rozrodcza

Donoszono, że metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenoreę podczas terapii i przez krótki okres po jej zakończeniu, co może prowadzić do zaburzeń płodności, powodując zaburzenia oogenezy i spermatogenezy podczas leczenia. Te efekty są odwracalne po odstawieniu terapii lekiem.

Teratogenność – ryzyko rozrodcze

Metotreksat powoduje toksyczność dla embrionu, poronienia i wewnątrzmaciczne patologie u ludzi. Dlatego lekarz powinien ostrzec kobiety w wieku rozrodczym o możliwym wpływie na funkcję rozrodczą, poronienia i wady rozwojowe płodu (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Kobiety w wieku rozrodczym powinny korzystać z efektywnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia, a także przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem.

Stosowanie u mężczyzn

Metotreksat może wykazywać genotoksyczność. Dlatego mężczyźni powinni korzystać z efektywnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia, a także przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Ponieważ metotreksat może prowadzić do poważnego i potencjalnie nieodwracalnego zaburzenia spermatogenezy, mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Roztwory do infuzji o stężeniu metotreksatu 0,1 mg/ml lub 3 mg/ml, przygotowane przez rozcieńczenie Metotreksatu „Ebewe” 0,9 % roztworem chlorku sodu, 5 % roztworem glukozy, 10 % roztworem glukozy, a także roztworem Ringera z laktałem, są fizycznie i chemicznie stabilne przez co najmniej 24 godziny w przypadku przechowywania w miejscu chronionym przed światłem przy temperaturze 5 ± 3 °C lub temperaturze pokojowej (20–25 °C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, tj. jest w zasadzie bez sodowy.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia

Donoszono o przypadkach postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może mieć śmiertelne konsekwencje. Należy to wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z niedoborem odporności, u których stwierdzono pogorszenie się lub pojawienie się nowych objawów neurologicznych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

W okresie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę. Należy korzystać z efektywnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód i wykluczyć ciążę za pomocą odpowiednich metod, takich jak test ciążowy. W okresie leczenia testy ciążowe należy przeprowadzać w razie potrzeby klinicznej (np. po każdej przerwie w antykoncepcji). Kobiety w wieku rozrodczym należy konsultować w kwestii zapobiegania i planowania ciąży. Pary powinny skonsultować się z lekarzem w kwestii poważnych ryzyk dla płodu, jeśli ciąża wystąpi podczas leczenia.

Antykoncepcja u mężczyzn

Brak danych dotyczących zawartości metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko genotoksycznego wpływu na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po wpływie małych dawek metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) na organizm pacjenta. Brak danych wystarczających do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronień po wpływie wyższych dawek.

Jako środek ostrożności aktywnym seksualnie pacjentom męskim lub ich partnerkom zaleca się korzystanie z niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia pacjenta męskiego i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w okresie leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu stosowania metotreksatu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu wskazanego nieonkologicznie w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjentka mimo to zajdzie w ciążę w okresie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód. Należy również przeprowadzić badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia normalnego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą metotreksatu, szczególnie w pierwszym trymestrze. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu, donoszono o śmiertelnym skutku dla płodu, poronieniach i/lub wadach wrodzonych (np. wady rozwojowe twarzy, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn).

Metotreksat jest silnym teratogenem dla człowieka. W przypadku wpływu w czasie ciąży metotreksat zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień, opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego i wad wrodzonych.

• Samoistne poronienia zarejestrowano u 42,5% ciężarnych, które stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień), w porównaniu do 22,5% pacjentek, które stosowały inne leki.
• Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% urodzonych żywych dzieci, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) w czasie ciąży, w porównaniu do około 4% urodzonych żywych dzieci, których matki stosowały inne leki.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w czasie ciąży metotreksatu w dawkach powyżej 30 mg na tydzień, ale oczekuje się wyższy poziom samoistnych poronień i wad wrodzonych. Po odstawieniu metotreksatu przed poczęciem donoszono o normalnej ciąży.

Przy stosowaniu wskazanym onkologicznie metotreksat nie należy podawać w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży. W każdym konkretnym przypadku należy zważyć korzyść z leczenia i możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli lek stosuje się w czasie ciąży lub jeśli pacjentka leczona metotreksatem zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód.

Karmienie piersią

Ponieważ metotreksat wydostaje się z mlekiem matki i może wywierać toksyczny wpływ na niemowlęta karmione piersią, metotreksat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Jeśli stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem terapii.

Funkcja rozrodcza

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może obniżać płodność. Donoszono, że u ludzi metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenoreę. W większości przypadków te efekty są odwracalne po odstawieniu terapii.

Przy stosowaniu metotreksatu wskazanego onkologicznie kobietom planującym zajść w ciążę zaleca się skonsultowanie się z ośrodkami konsultacji genetycznej, najlepiej jeszcze przed rozpoczęciem terapii, a mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w wysokich dawkach może być genotoksyczny (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy kierowaniu pojazdami lub innymi maszynami.

Podczas leczenia metotreksatem mogą występować takie działania niepożądane ze strony OUN jak osłabienie i zamroczenie. Metotreksat „Ebewe” wywiera słaby lub umiarkowany niekorzystny wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycę.

Leczenie Metotreksatem Ebewe należy prowadzić pod kontrolą reumatologa lub dermatologa, a także lekarza internisty. Lek podaje się podskórnie, domięśniowo lub dożylnie.

Dawki dla dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka początkowa – 7,5 mg metotreksatu 1 raz w tygodniu podskórnie, domięśniowo lub dożylnie.

Oczekiwany efekt terapeutyczny zwykle pojawia się po 4–6 tygodniach leczenia. Jeżeli po 6–8 tygodniach leczenia nie stwierdza się poprawy, a także nie występują objawy toksyczne, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg w tygodniu. Zwykle optymalna dawka tygodniowa wynosi 7,5–15 mg. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 25 mg na tydzień. Jeżeli po 8 tygodniach leczenia w maksymalnej dawce nie uzyska się efektu terapeutycznego, metotreksat należy odstawić. W przypadku osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego leczenie należy kontynuować w najniższej możliwej dawce utrzymującej. Optymalny czas trwania terapii metotreksatem nie został jeszcze jednoznacznie określony, jednak wstępne dane wskazują na utrzymanie wstępnie osiągniętego efektu przez co najmniej 2 lata przy kontynuowaniu leczenia utrzymującego. Po zakończeniu leczenia metotreksatem objawy choroby mogą powrócić po 3–6 tygodniach.

Dawki dla chorych na łuszczycę i zapalenie stawów w przebiegu łuszczycy.

Zaleca się przeprowadzenie próbnego wstrzyknięcia dożylnego lub domięśniowego w dawce 5–10 mg metotreksatu w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia w celu wykrycia niepożądanych efektów idiosynkratycznych. Zalecana dawka początkowa – 7,5 mg metotreksatu 1 raz w tygodniu podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Dawkę można stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Oczekiwany efekt terapeutyczny zwykle pojawia się po około 2–6 tygodniach leczenia. W przypadku osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego leczenie należy kontynuować w najniższej możliwej dawce utrzymującej.

Dawkowanie dla dzieci w wieku do 16 lat cierpiących na poliarticularne postacie młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego.

Zalecana dawka wynosi 10–15 mg/ m2 powierzchni ciała/tydzień. W przypadku niewystarczającego działania tygodniową dawkę można zwiększyć do 20 mg/m2 powierzchni ciała/tydzień.

W przypadku młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego lek należy stosować wyłącznie domięśniowo, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących podania podskórnego i dożylnego u dzieci.

Czas trwania i sposób stosowania.

Metotreksat Ebewe w przedwypełnionych strzykawkach nadaje się do samodzielnego podania przez pacjenta. W takim przypadku zaleca się przeprowadzenie instruktażu przez lekarza.

Instrukcja krok po kroku dotycząca iniekcji podskórnych

Aby uniknąć wszelkich urazów, zużyte strzykawki należy zutylizować, uprzednio zakrywając użytą igłę.

Lekarz decyduje o całkowitym czasie trwania leczenia.

Podczas przejścia od podania doustnego do podania dożylnego może wystąpić potrzeba zmniejszenia dawki ze względu na różną biodostępność metotreksatanu po podaniu doustnym.

Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi terapeutycznymi możliwe jest dodawanie kwasu foliowego.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Metotreksat Ebewe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Dawkę należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny (przy klirensie > 50 ml/min nie ma potrzeby obniżania dawki, przy klirensie 20–50 ml/min dawkę obniża się o 50%, a przy klirensie < 20 ml/min metotreksatu nie należy stosować).

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Metotreksat Ebewe należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli jest to konieczne) u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby (obecnymi lub w wywiadzie, szczególnie spowodowanymi nadużywaniem alkoholu). Metotreksatu nie można stosować przy stężeniu bilirubiny 85,5 µmol/l.

Leczenie pacjentów w wieku podeszłym.

Ze względu na pogarszającą się z wiekiem funkcję wątroby i nerek oraz zmniejszone rezerwy folianów, może być wskazane zmniejszenie dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci.

Zalecenia dotyczące stosowania u dzieci podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Doświadczenia posrejestrowe dotyczące stosowania metotreksatanu wskazują, że przypadki przedawkowania odnotowywano zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, domięśniowym lub wewnątrzoponowym. Zgłaszano również przypadki przedawkowania w wyniku błędnego codziennego przyjmowania metotreksatanu doustnie zamiast raz w tygodniu (jako dawka całkowita lub jako kilka oddzielnych dawek).

Objawy przedawkowania. Po podaniu doustnym lub dożylnym dominują objawy związane z hamowaniem układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego. Objawami są: leukopenia, trombocytopenia, anemia, pancytopenia, neutropenia, mukoryt, stomatyt, owrzodzenie błon śluzowych jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie przewodu pokarmowego oraz krwawienia przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania mogą być nieobecne. Istnieją doniesienia o śmiertelnych skutkach u pacjentów spowodowanych sepsą, szokiem septycznym, niewydolnością nerek oraz anemią aplastyczną.

W przypadku przedawkowania po podaniu wewnątrzoponowym zazwyczaj pojawiają się objawy ze strony OUN, a mianowicie ból głowy, nudności i wymioty, drgawki lub napady oraz ostra toksyczna encefalopatia. W niektórych przypadkach objawy nie występowały. W innych przypadkach przedawkowanie po podaniu wewnątrzoponowym miało śmiertelny skutek; zgłaszano przepuknięcie mózgu oraz zwiększone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego, jak również ostrą toksyczną encefalopatię.

Profilaktyka przedawkowania. Podczas podawania metotreksatanu w dawce przekraczającej 100 mg/m² PPM, leczenie należy wspierać podawaniem folinanu wapnia.

Leczenie w przypadku przedawkowania. Specyficznym przeciwdziałem metotreksatanu jest folinian wapnia. Neutralizuje on niepożądane toksyczne skutki metotreksatanu.

Leczenie objawów zatrucia po przyjęciu metotreksatanu w niskich dawkach (pojedyncza dawka <100 mg/m² PPM), które można wyjaśnić niedoborem tetrahydrofolianu.

Należy natychmiast podać 6–12 mg folinanu wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie podać kolejne dawki tej samej ilości folinanu wapnia kilkukrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3–6 godzin. Szczegółowe informacje dotyczące intensywnej terapii folinianem wapnia w przypadku opóźnionego wydalania metotreksatanu podczas leczenia metotreksatanem w umiarkowanie wysokich i wysokich dawkach znajdują się w specjalistycznej literaturze.

Im dłuższy czas między podaniem metotreksatanu a folinanu wapnia, tym niższa skuteczność folinanu wapnia. Aby określić optymalną dawkę i czas trwania podawania folinanu wapnia, należy monitorować stężenie metotreksatanu w surowicy.

W przypadku znacznego przedawkowania konieczna jest hiperhydratacja i alkalinizacja moczu w celu zapobieżenia wytrącaniu się metotreksatanu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. W przypadku zatrucia spowodowanego bardzo powolnym wydalaniem (należy zwracać uwagę na poziom metotreksatanu we krwi!) np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, należy przeprowadzić hemodializę i/lub hemoperfuzję. Efektywny klirens metotreksatanu można osiągnąć poprzez intensywną przerywaną hemodializę z użyciem dializatorów o wysokiej przepuszczalności („high-flux”). Standardowa hemodializa i dializa otrzewnowa nie poprawiają wydalania metotreksatanu.

Przypadkowe przedawkowanie po podaniu wewnątrzoponowym może wymagać podjęcia intensywnych działań systemowych: systematycznego, nie wewnątrzoponowego!, podania folinanu wapnia w wysokich dawkach, alkalijnego diurezy, szybkiego drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz perfuzji wewnątrzwentylowej.

Efekty uboczne.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależy zazwyczaj od dawki, drogi podania oraz długości leczenia metotreksatanem. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet przy niskiej dawce i na każdym etapie terapii, wymagana jest regularna i częsta kontrola lekarza. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli są wykrywane we wczesnym stadium. Jednak niektóre z ciężkich działań niepożądanych wymienionych poniżej mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego skutku śmiertelnego.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę, a jeśli to konieczne, w zależności od nasilenia i intensywności, lub przerwać terapię i podjąć odpowiednie działania (patrz dział „Przedawkowanie”). Jeśli leczenie metotreksatanem zostanie wznowione, należy kontynuować je ostrożnie, po dokładnej ocenie potrzeby terapii i przy zwiększonej czujności wobec możliwego nawrotu działania toksycznego.

Zazwyczaj dawkę ograniczającym działaniem toksycznym są mielosupresja i zapalenienie błony śluzowej. Ich nasilenie zależy od dawki, sposobu i długości stosowania metotreksatanu. Zapalenienie błony śluzowej pojawia się około 3–7 dni po podaniu metotreksatanu, leukopenia i trombocytopenia pojawiają się około 5–13 dni po podaniu metotreksatanu. Mielosupresja i zapalenienie błony śluzowej zazwyczaj ustępują w ciągu 14 dni u pacjentów z nienaruszonymi mechanizmami wydalania.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to trombocytopenia, leukopenia, stomatyt, ból brzucha, anoreksja, nudności i wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatanu), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny, obniżenie klirensu kreatyniny, zmęczenie i niedoból. Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej są zazwyczaj pierwszymi objawami klinicznymi toksyczności.

Częstość określa się według następujących kryteriów: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: często – odrzędziec opoykowy; rzadko – infekcje oportunistyczne, które mogą być śmiertelne; bardzo rzadko – sepsa (w tym ze śmiertelnym skutkiem); bardzo rzadko – nokardioza, histoplazmoza, kryptokokowy grzybiczy zapalenie, zapalenie wątroby spowodowane wirusem opryszczki, rozsiane porażenie wirusem opryszczki, infekcje cytomegalowirusowe (w tym zapalenie płuc), zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii. Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, nasilenie zapalenia wątroby typu C.

Dobroczynne, złośliwe i niemiespecyfikowane nowotwory (w tym cysty i polipy): rzadko – nowotwory złośliwe; bardzo rzadko – zespół lizy nowotworu.

Zakłócenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: bardzo często – leukopenia, trombocytopenia; często – anemia, pancytopenia, mielosupresja, agranulocytoza; rzadko – anemia megaloblastyczna; bardzo rzadko – anemia aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, chłoniakowatość (częściowo odwracalna) i chłoniakowatość proliferacyjna (częściowo odwracalna).

Zakłócenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje alergiczne, szok anafilaktyczny, opóźnienie reakcji, immunosupresja; bardzo rzadko – hipogamaglobulinemia.

Zakłócenia przemiany materii i odżywiania: rzadko – cukrzyca.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – depresja; bardzo rzadko – wahania nastroju, przemijające zaburzenia czucia.

Zakłócenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, zawroty głowy; często – zmęczenie, senność, parestezje; rzadko – drgawki, encefalopatia/leukoencefalopatia (w przypadku podania dożylnego), hemipareza, dezorientacja; bardzo rzadko – porażenie, zaburzenia mowy, w tym dysartria i afazja, mielopatia (po podaniu do kanału kręgowego); nieznana częstość – nietypowe czucie czaszkowe, miastenia, ból kończyn, zaburzenia smaku, ostra ostra zapalenie opon mózgowych z objawami oponowymi; bardzo rzadko – neurotoksyczność, arachnoidyt, paraplegia, stupor, ataksja, demencja, wzrost ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego po podaniu do opon mózgowych.

Podanie metotreksatanu dożylnie może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii z końcem śmiertelnym.

Zakłócenia narządu wzroku: często – zapalenie spojówek; rzadko – zaburzenia widzenia (zamazanie, zamglenie), ciężka dipopia o nieznanej etiologii; bardzo rzadko – obrzęk okolicy oczodołowej, zapalenie powiek, nadmierna łzawość i światłowstręt, przemijające ślepotę, utrata wzroku.

Zakłócenia serca: bardzo rzadko – zapalenie osierdzia, wylewowe zapalenie osierdzia, tamponada jamy osierdzia, zapalenie osierdzia.

Zakłócenia układu naczyniowego: rzadko – zapalenie naczyń, zapalenie naczyń alergiczne; bardzo rzadko – hipotensja tętnicza, zjawiska tromboemboliczne (w tym zator tętniczy, zator tętniczy mózgu, zapalenie żył, zator żył głębokich, zator żył siatkówki i zator płucny).

Zakłócenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: bardzo często – kaszel; często – powikłania płucne związane z zapaleniem międzybłoniowym, zapaleniem pęcherzyków, które mogą mieć skutek śmiertelny (patrz dział „Szczególne wskazania stosowania”); rzadko – włóknienie płuc, zapalenie opłucnej, zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zator płucny; bardzo rzadko – przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje podobne do astmy z kaszlem, dusznością i patologicznym wynikiem testu czynności płuc, zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii; nieznana częstość – ból w klatce piersiowej, hipoksja, krwawienie pęcherzykowe płuc (zgłaszane przy stosowaniu metotreksatanu w przypadku reumatycznych i powiązanych wskazań).

Zakłócenia przewodu pokarmowego: bardzo często – stomatyt, ból brzucha, anoreksja, nudności, wymioty, biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatanu); rzadko – owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia, zapalenie trzustki; bardzo rzadko – enteropatia, zapalenie dziąseł, melena; bardzo rzadko – wymioty krwią; nieznana częstość – nieinfekcyjny zapalenie otrzewnej, toksyczny megakolon, perforacja okrężnicy, glosyt.

Zakłócenia dróg żółciowych: bardzo często – wzrost aktywności enzymów wątrobowych (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatazy zasadowej i bilirubiny; rzadko – toksyczność wątroby, zmiany tłuszczowe wątroby, przewlekłe włóknienie wątroby i marskość wątroby, obniżenie albuminy osocza; bardzo rzadko – ostre zapalenie wątroby; bardzo rzadko – nawrót przewlekłego zapalenia wątroby, ostra martwica wątroby, ostre schorzenie wątroby, niewydolność wątroby.

Zakłócenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wypadanie włosów, rzadko – wysypka, rumień, swędzenie, nadwrażliwość na światło, owrzodzenia skóry; rzadko – ciężkie objawy toksyczne: wysypka zakaźna, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwicy nabłonka (zespół Lyella), pokrzywka, nasilenie pigmentacji skóry, guzy, bolesne erozje łuszczycy, zaburzenia gojenia ran; bardzo rzadko – trądzik, owrzodzenia skóry, siniaki, rumień, bolesne erozje łuszczycy, nasilenie pigmentacji paznokci, onycholiza, zwiększenie guzów reumatycznych; bardzo rzadko – furunkuloza, teleangiektazja, ostre zapalenie skórki; nieznana częstość – reakcje skórne towarzyszone eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), zapalenie skóry.

Zakłócenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – artrologia/mialgia, osteoporoza; bardzo rzadko – złamania związane z obciążeniem; nieznana częstość – martwica kości żuchwy (wtórna do chłoniakowatości proliferacyjnej), skurcze mięśni.

Zakłócenia nerek i dróg moczowych: bardzo często – obniżenie klirensu kreatyniny; rzadko – ciężka nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza z owrzodzeniem, zaburzenia oddawania moczu, dysuria, oliguria, anuria; bardzo rzadko – hiperurykemia, wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, azotemia; bardzo rzadko – hematuria, białkomocz.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodkowy: rzadko – wady wrodzone płodu; bardzo rzadko – poronienie; bardzo rzadko – skutek śmiertelny dla płodu.

Zakłócenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – owrzodzenia pochwy i zapalenie; bardzo rzadko – przemijająca oligospermia; bardzo rzadko – zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, impotencja, bezpłodność, utrata libido, wydzielanie z pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, zaburzenia cyklu, ginekomastia; nieznana częstość – zaburzenia erekcji.

Ogólne zaburzenia i zmiany w miejscu podania: bardzo często – wyczerpanie, niedoból; rzadko – gorączka, przy wstrzyknięciu do mięśni metotreksatanu możliwe są lokalne działania niepożądane (uczucie pieczenia) lub uszkodzenia (tworzenie sterylnego ropnia, zniszczenie tkanki tłuszczowej) w miejscu wstrzyknięcia; bardzo rzadko – dreszcze.

Działania niepożądane po podaniu do opon mózgowych metotreksatanu

Toksykozność ośrodkowego układu nerwowego możliwa po podaniu do opon mózgowych metotreksatanu może objawiać się różnorako:

• ostry chemiczny zapalenie opon mózgowych (zapalenie pajęczynówki), które objawia się bólem głowy, bólami grzbietu, sztywnością mięśni karku i odrętwieniem;
• podostre zapalenie rdzenia kręgowego, charakteryzujące się np. paraparezą/paraplegią (z udziałem jednego lub kilku korzeni nerwów rdzeniowych);
• przewlekła leukoencefalopatia, która objawia się dezorientacją, drażliwością, sennością, ataksją, demencją, drgawkami i śpiączką. To zatrucie ośrodkowego układu nerwowego może się nasilać i prowadzić do skutku śmiertelnego.

Istnieją potwierdzenia, że współistniejące napromienianie głowy i podanie do opon mózgowych metotreksatanu zwiększa częstość występowania leukoencefalopatii. Po podaniu do opon mózgowych metotreksatanu należy dokładnie badać pacjenta pod kątem możliwych objawów neurotoksyczności (podrażnienie opon mózgowych, przemijający lub stały paraliż, encefalopatia).

Podanie do opon mózgowych i dożylne metotreksatanu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii z końcem śmiertelnym.

Zgłaszano przypadki pacjentów z przewentrykularnym limfoma ośrodkowego układu nerwowego, u których po podaniu do opon mózgowych metotreksatanu wystąpił wypuklina mózgu.

Działania niepożądane po wstrzyknięciu do mięśni metotreksatanu

Po wstrzyknięciu do mięśni metotreksatanu możliwe są lokalne działania niepożądane (uczucie pieczenia) lub uszkodzenia (tworzenie sterylnego ropnia, zniszczenie tkanki tłuszczowej) w miejscu wstrzyknięcia.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ponieważ badania zgodności nie były prowadzone, tego leku nie wolno mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

0,75 ml (7,5 mg), 1 ml (10 mg), 1,5 ml (15 mg), 2 ml (20 mg) w strzykawce wstępnie napełnionej. Po 1 lub 5 strzykawek wstępnie napełnionych w pudełku kartonowym razem ze sterylną igłą do wstrzykiwań i chusteczkami.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

(osoba odpowiedzialna za wydanie serii)

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

lub

Fareva Unterach GmbH

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Mondzeestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Metotreksat Ebewe

(METHOTREXAT EBWE)

Skład:

substancja czynna: methotrexate;

1 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, natrium hydroxidum, aqua pro injectione.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi kwasu foliowego.

Kod ATC L01B A01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Metotreksat Ebewe jest antagonistą kwasu foliowego i należy do środków cytotoksycznych z grupy antymetabolitów. Działa w fazie S cyklu komórkowego i konkurencyjnie hamuje enzym dihydrofolatoreduktazę, zapobiegając w ten sposób redukcji dihydrofolonianu do tetrahydrofolonianu, niezbędnego do syntezy DNA i replikacji komórek. Tkanie o szybkiej proliferacji, takie jak zmiany nowotworowe, szpik kostny, komórki płodowe, błona śluzowa jamy ustnej i jelita, komórki pęcherza moczowego, są zazwyczaj szczególnie wrażliwe na działanie metotreksatu. Ponieważ szybkość proliferacji tkanek nowotworowych jest wyższa niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może zakłócać ich wzrost, nie powodując nieodwracalnych uszkodzeń tkanek zdrowych.

Mechanizm działania metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie został w pełni wyjaśniony, możliwe, że wpływa on na funkcje układu odpornościowego.

W przypadku łuszczycy szybkość replikacji komórek nabłonkowych skóry jest znacznie wyższa niż normalnie. Różnica w szybkości proliferacji stanowi podstawę do stosowania metotreksatu w celu kontrolowania procesu łuszczycowego.

Farmakokinetyka.

Około 50 % metotreksatu wiąże się z białkami osocza. Po rozprowadzeniu metotreksat gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminatów, które mogą być utrzymywane przez tygodnie i miesiące. Po podaniu w małych dawkach do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika minimalna ilość metotreksatu. Okres półtrwania eliminacji metotreksatu waha się w szerokim zakresie (3–17 godzin) i średnio wynosi 6–7 godzin. U pacjentów z trzecią przestrzenią rozprowadzenia (wypotem opłucnowym, wodobrzuszem) okres półtrwania metotreksatu może być nawet 4 razy dłuższy.

Około 10 % podanej dawki ulega metabolizmowi w wątrobie. Głównym metabolitem metotreksatu jest 7-hydroksymetotreksat.

Metotreksat jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki (poprzez filtrację w kłębuszkach i aktywną sekrecję w kanalikach zbliżonych).

Około 5–20 % metotreksatu i 1–5 % 7-hydroksymetotreksatu wydala się z żółcią. Obserwuje się wyraźną recyrkulację enterohepaticzną metotreksatu.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie metotreksatu zachodzi znacznie wolniej. Nie wiadomo, czy zaburzenia funkcji wątroby wpływają na wydalanie metotreksatu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Metotreksat Ebewe, roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml stosuje się u dorosłych oraz dzieci od 3. roku życia.

Lek Metotreksat Ebewe w dawkach niskich (dawka pojedyncza < 100 mg/m² powierzchni ciała [PPT]) oraz średnich i wysokich (dawka pojedyncza 100–1000 mg/m² [PPT]) stosuje się w leczeniu następujących chorób onkologicznych:

łagodne i złośliwe nowotwory trofoblastyczne (łagodna choroba trofoblastyczna ciążowa, choriocarcinoma):

• jako monoterapia u kobiet z niskim ryzykiem;
• w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi u kobiet z wysokim ryzykiem;

rak piersi:

• w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jako terapia uzupełniająca po resekcji guza lub mastektomii oraz jako terapia paliatywna w zaawansowanym stadium;

rak głowy i szyi:

• jako monoterapia paliatywna w stadium przerzutów lub w przypadku nawrotu;

chłoniak nieziarniczy:

• w leczeniu chłoniaka nieziarniczego o średnim lub wysokim stopniu złośliwości w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi;

ostra białaczka limfoblastyczna:

• w ramach kompleksowych protokołów terapeutycznych w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, jako terapia utrzymująca w okresie utrzymywania remisji oraz w profilaktyce i leczeniu oponiaka nowotworowego.

Lek Metotreksat Ebewe w dawkach wysokich (dawka pojedyncza >1000 mg/m² PPT) stosuje się w leczeniu następujących chorób onkologicznych:

• chłoniak nieziarniczy, głównie lokalizujący się w obszarze ośrodkowego układu nerwowego, przed radioterapią;
• ostra białaczka limfoblastyczna;
• profilaktyka i leczenie oponiaka nowotworowego.

Dodatkowo Metotreksat Ebewe, roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml, wskazany jest w leczeniu następujących chorób:

• Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów.
• Leczenie łuszczycy, szczególnie łuszczycy rozlanej, łuszczycy pustularnej rozlanej, zapalenia stawów psoriacyjnego lub zmian paznokciowych psoriacyjnych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na metotreksat lub inne składniki leku.
• Ciężkie, ostre lub przewlekłe infekcje (np. gruźlica lub HIV).
• Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub przewodu pokarmowego.
• Choroby wątroby spowodowane przewlekłym nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Niewydolność wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Istniejące zaburzenia układu krwiotwórczego (w szczególności hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyrażona anemia).
• Niedobór odporności.
• Nadużywanie alkoholu.
• W wywiadzie zaburzenia układu krwiotwórczego.
• Okres ciąży, jeśli nie istnieje wskazanie życia lub zdrowia, lub karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Szczepienia szczepionkami żywymi w czasie leczenia metotreksatem.

Środki ostrożności.

Podczas manipulacji lekiem należy przestrzegać zasad postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Należy podjąć środki ostrożności (używanie ochronnych rękawiczek i okularów) w celu zapobiegania kontaktowi roztworów metotreksatu z skórą i błonami śluzowymi. W przypadku przypadkowego kontaktu z skórą lub błonami śluzowymi, dotknięty obszar należy natychmiast przemyć dużą ilością wody. W celu złagodzenia tymczasowego uczucia pieczenia można stosować odżywczy krem do rąk. W przypadku ryzyka wchłonięcia dużej ilości metotreksatu, niezależnie od drogi wchłaniania, konieczne jest leczenie z zastosowaniem lewokwiny. Pracownicy medyczni w ciąży nie powinni mieć kontaktu z lekiem.

Odpady leku oraz wszystkie narzędzia i materiały używane do przygotowania roztworu do wlewu i podania leku należy niszczyć zgodnie z zatwierdzonym postępowaniem w zakresie utylizacji odpadów cytotoksycznych.

W przypadku stosowania ambulatoryjnego nie należy wylewać resztek leku do kanalizacji ani wyrzucać ich z innymi odpadami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stosowanie tlenku azotu („gazu rozweselającego”) może nasilać wpływ metotreksatu na metabolizm kwasu foliowego, co może prowadzić do ciężkiego i nieprzewidywalnego zahamowania funkcji szpiku kostnego, zapalenia jamy ustnej oraz neurotoksyczności przy podaniu do opon mózgowo-rdzeniowych. Aby zmniejszyć intensywność tych zjawisk, należy podać folinian wapnia; jednoczesnego stosowania metotreksatu i tlenku azotu należy unikać.

L-asparaginaza wykazuje działanie antagonistyczne wobec metotreksatu przy jednoczesnym podawaniu.

Leki modyfikujące przebieg choroby przeciwrzutowe (LMPCh) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie powinny być stosowane przed i podczas leczenia metotreksatem w wysokich dawkach. Jednoczesne stosowanie niektórych NLPZ i metotreksatu w wysokich dawkach prowadziło do podwyższonych i trwałych stężeń metotreksatu w osoczu, co czasem kończyło się skutkiem śmiertelnym w wyniku ciężkiej hematologicznej (zahamowanie szpiku kostnego i anemia aplastyczna) i toksyczności przewodu pokarmowego.

Badania wykazały, że NLPZ, w tym kwas salicylowy, mogą obniżać wydzielanie kanalikowe metotreksatu i potencjalnie zwiększać jego toksyczność poprzez podniesienie stężenia metotreksatu. W związku z tym NLPZ i metotreksat w niskich dawkach należy stosować ostrożnie. W obecności takich czynników ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek (nawet w przypadkach wartości granicznych), jednoczesne stosowanie NLPZ nie jest zalecane.

Nie badano zwiększonej toksyczności metotreksatu przy jednoczesnym stosowaniu z LMPCh (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną), dlatego nie można wykluczyć wystąpienia efektów toksycznych.

Inhibitory pompy protonowej. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu, pantoprazolu lub lansoprazolu) może prowadzić do obniżenia lub opóźnienia klirensu nerkowego metotreksatu i pośredniego wzrostu stężenia leku w osoczu. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej z metotreksatem w wysokich dawkach. Należy ostrożnie stosować te leki u pacjentów z niewydolnością nerek.

Ryzyko hepatotoksyczności metotreksatu wzrasta przy regularnym spożyciu alkoholu lub jednoczesnym przyjmowaniu innych leków hepatotoksycznych, takich jak azatiopryna, leflunomid, retinoidy i sulfasalazyna. U pacjentów przyjmujących inne leki hepatotoksyczne należy dokładnie obserwować stan zdrowia. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożycia alkoholu.

Takie leki, jak pochodne amidopiryny, kwas paraaminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylbutazon, fenytoina, probenecyda, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, środki uspokajające, sulfonylokarbamide, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol, mogą wypierać metotreksat z wiązania z albuminą osocza, co może zwiększać jego biodostępność (pośrednie zwiększenie dawki) i w konsekwencji nasilać toksyczność metotreksatu. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metotreksatem konieczna jest dokładna kontrola pacjenta.

Takie leki, jak kwas paraaminobenzoesowy, NLPZ, probenecyda, salicylany, sulfonamidy oraz inne słabe kwasy organiczne, mogą powodować obniżenie wydzielania kanalikowego i dalsze zwiększenie toksyczności metotreksatu, szczególnie w niskich dawkach. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metotreksatem konieczna jest dokładna kontrola pacjenta.

Penicyliny i sulfonamidy w pojedynczych przypadkach mogą obniżać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w osoczu i nasilenia działania toksycznego na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Cyprofloksacyna również obniża wydzielanie kanalikowe w nerkach, dlatego stosowanie metotreksatu z tym antybiotykiem wymaga ścisłej kontroli.

Antybiotyki doustne. Antybiotyki doustne (w szczególności tetracykliny, chloramfenikol i szerokopasmowe antybiotyki nieabsorbowane) mogą wpływać na obieg enterohepaticzny poprzez hamowanie mikroflory jelitowej lub hamowanie metabolizmu bakteryjnego.

Leki działające niekorzystnie na szpik kostny. Przy jednoczesnej terapii lekami, które mogą powodować działania niepożądane na szpik kostny (np. pochodne aminopirydyny, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetopryna/sulfametoksazol, cytotoksyczne), należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia bardziej wyraźnych zaburzeń hematologicznych (w pojedynczych przypadkach – ostrej pancytopenii).

Leki powodujące niedobór folianów. Przy jednoczesnej terapii lekami powodującymi niedobór folianów (np. sulfonamidami, trimetopryną/sulfametoksazolem) toksyczność metotreksatu może się nasilać. Szczególna ostrożność jest również konieczna u pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne przyjmowanie kwasu foliowego oraz preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może zmniejszać skuteczność leczenia metotreksatem.

Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu z sulfasalazyną działanie metotreksatu może się nasilać wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę (co może zwiększać częstość działań niepożądanych), jednak w kilku badaniach klinicznych takie efekty obserwowano tylko w pojedynczych przypadkach.

Metotreksat może obniżać klirens teofiliny. Dlatego należy monitorować stężenia teofiliny podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu.

Napoje zawierające kofeinę i teofilinę. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę (kawa, słodkie napoje zawierające kofeinę, herbata czarna) i teofilinę, ponieważ skuteczność metotreksatu może się zmniejszać wskutek interakcji między metotreksatem a metyloksantynami na poziomie receptorów adenozynowych.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i leflunomidu może zwiększyć ryzyko pancytopenii.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i 6-merkapto-puryny może prowadzić do podwyższenia stężenia 6-merkapto-puryny w osoczu. Dlatego takie jednoczesne stosowanie może wymagać korekty dawkowania.

Opisywano supresję szpiku kostnego i obniżone stężenia folianów przy jednoczesnym stosowaniu triamterenu i metotreksatu.

Podczas prowadzenia radioterapii w czasie leczenia metotreksatem możliwe jest zwiększenie ryzyka martwicy tkanek miękkich i kości. Cholestrymina może nasilać wydalanie pozanerkowe metotreksatu poprzez zakłócanie obiegu enterohepaticznego.

Przy jednoczesnym podawaniu koncentratu krwinek czerwonych wymagana jest szczególna kontrola pacjenta. U pacjentów, u których przetaczanie krwi odbywa się w ciągu 24 godzin po wlewie metotreksatu, może występować zwiększone działanie toksyczne spowodowane długotrwałym podwyższeniem stężenia metotreksatu w osoczu.

W pojedynczych przypadkach glikokortykosteroidy powodowały rozsiane opryszcznicę u pacjentów z opryszczem pospolitym lub neuropatią poherpetyczną przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu.

Wysokie dawki folinianu wapnia mogą negatywnie wpływać na skuteczność metotreksatu podawanego do opon mózgowo-rdzeniowych.

Środki znieczulające oparte na tlenku azotu mogą nasilać wpływ metotreksatu na metabolizm kwasu foliowego, co prowadzi do nieprzewidywalnego, ciężkiego zahamowania funkcji szpiku kostnego i zapalenia jamy ustnej. Aby zmniejszyć intensywność tych zjawisk, konieczne jest podanie folinianu wapnia.

Pirymetamina lub ko-trimoksazol w połączeniu z metotreksatem mogą powodować pancytopenię, prawdopodobnie z powodu dodatkowego hamowania reduktazy dihydrofolianowej przez te substancje i metotreksat.

Ryzyko hepatotoksyczności metotreksatu wzrasta przy nadużywaniu alkoholu lub jednoczesnym przyjmowaniu innych leków hepatotoksycznych.

Leczenie metotreksatem pacjentów przyjmujących leki hematotoksyczne (np. metamizol) zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu.

Należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczną interakcję między metotreksatem a lekami przeciwdrgawkowymi (obniżenie stężenia metotreksatu we krwi) oraz 5-fluorouracylem (wydłużenie okresu półtrwania 5-fluorouracylu).

Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwrzutowymi (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną) toksyczność metotreksatu zazwyczaj się nie nasila.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi cytotoksycznymi klirens metotreksatu może się obniżać.

Obserwowano obniżenie stężenia fenytoiny w osoczu u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną podczas terapii indukcyjnej, która oprócz prednizolu, wirkystyny i 6-merkapto-puryny obejmowała również metotreksat w wysokiej dawce z folinianem wapnia jako terapią ochronną.

Podawanie prokarbazyny podczas terapii metotreksatem w wysokich dawkach zwiększa ryzyko zaburzeń funkcji nerek.

Jednoczesna terapia cytaraabiną podawaną dożylnie i metotreksatem podawanym do opon mózgowo-rdzeniowych może zwiększyć ryzyko ciężkich działań neurologicznych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaru.

Zwiększenie nefrotoksyczności może występować przy połączeniu wysokich dawek metotreksatu z potencjalnie nefrotoksycznymi lekami (np. z cisplatyną).

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów (immunologiczne procedury oceny odpowiedzi immunologicznej). W czasie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Metotreksat może nasilać działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych typu kumaryny (acenokumarol, fenprokumon), co prowadzi do wydłużenia czasu protrombinowego wskutek zmniejszenia rozpadu pochodnych kumaryny.

Opisywano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/przedłużenia stężenia tego leku we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. U pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię tymi dwoma lekami należy dokładnie monitorować stężenia metotreksatu i lewetyracetamu.

Amoksycylina

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do potencjalnego zwiększenia jego toksyczności.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie metotreksatem powinno odbywać się pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa.

Pacjenci otrzymujący metotreksat powinni być dokładnie monitorowani w celu wczesnego wykrycia objawów możliwego działania toksycznego i działań niepożądanych. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, pacjentów należy dokładnie poinformować o możliwych powikłaniach i zalecanych środkach zapobiegawczych.

Przestanie przyjmowania metotreksatu nie zawsze prowadzi do pełnej regresji niepożądanych skutków.

Warunkiem koniecznym leczenia metotreksatem jest oznaczenie stężenia metotreksatu w surowicy krwi.

U pacjentów z patologicznym nagromadzeniem płynu w jamach ciała („trzeci przestrzeń”), takim jak wylew do jamy otrzewnowej lub wylew opłucnowy, okres półwylęgania metotreksatu z osocza krwi wydłuża się.

Należy usunąć wylew opłucnowy lub wylew do jamy otrzewnowej przed rozpoczęciem terapii metotreksatem. W przypadku obecności wylewu opłucnowego lub wylewu do jamy otrzewnowej należy przeprowadzić drenaż przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Jeśli to niemożliwe, terapii metotreksatem nie należy rozpoczynać.

Krew i układ chłonny

Metotreksat może hamować hematopoezę, powodując anemię, anemię aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub trombocytopenię.

Podczas leczenia nowotworów terapię metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko ciężkiej mielosupresji. Pierwszymi objawami tych groźnych dla życia powikłań mogą być: osłabienie, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienia z nosa i skóry. Podczas długotrwałej terapii u starszych pacjentów obserwowano anemię megaloblastyczną.

Metotreksatu nie należy stosować w przypadku obecności choroby wrzodowej lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po leczeniu lekami z kumulatywną mielotoksycznością lub po zastosowaniu radioterapii wpływającej na funkcjonowanie szpiku kostnego, należy uwzględnić zaburzenia działania szpiku kostnego, a w szczególności zwiększoną wrażliwość szpiku kostnego na terapię metotreksatem z nasilonym hamowaniem układu hematopojetycznego. W przypadku długotrwałego leczenia z zastosowaniem metotreksatu konieczne jest wykonanie biopsji szpiku kostnego.

W przypadku białaczki limfoblastycznej ostrej metotreksat może powodować ból w lewym górnym kwadrancie brzucha (zapalenie torebki śledziony w wyniku rozpadu komórek białaczkowych).

Funkcja wątroby

Ponieważ metotreksat wywiera działanie toksyczne na wątrobę, w okresie leczenia tym lekiem nie należy bez wyraźnej potrzeby przepisywać innych leków hepatotoksycznych. Należy również unikać lub w znacznym stopniu ograniczyć spożycie alkoholu.

Metotreksat może powodować ostry zapalenie wątroby oraz przewlekłe, potencjalnie śmiertelne, działanie toksyczne na wątrobę (fibrozę, marskość), ale zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu. Często obserwuje się trwałe podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, które zazwyczaj jest tymczasowe i bezobjawowe oraz nie jest wstępnym objawem późniejszej choroby wątroby.

Metotreksat może spowodować reaktywację infekcji wirusem zapalenia wątroby B lub jej komplikacje, a także nasilenie zapalenia wątroby C z potencjalnie śmiertelnym skutkiem w niektórych przypadkach. Niektóre przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B obserwowano po odstawieniu metotreksatu. Dlatego pacjentom z wirusem zapalenia wątroby B lub C w wywiadzie należy przeprowadzać badania kliniczne i laboratoryjne w celu ustalenia wskazania do terapii metotreksatem.

Szczególna ostrożność jest konieczna podczas leczenia pacjentów z nieaktywnymi, przewlekłymi infekcjami (takimi jak odrzędziec półpasiec, gruźlica, zapalenie wątroby B lub C) ze względu na możliwość ich aktywacji.

Szczególna ostrożność jest wymagana podczas prowadzenia terapii u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach rozwoju marskości wątroby w trakcie terapii z zastosowaniem metotreksatu bez poprzedniego zwiększenia aktywności transaminaz.

Funkcja nerek

Ze względu na obniżoną wydzielanie metotreksatu leczenie pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy prowadzić z zwiększoną ostrożnością i w niższych dawkach (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Podczas leczenia metotreksatem funkcja nerek może się pogarszać, co wiąże się ze wzrostem stężenia niektórych parametrów laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy krwi), co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek z oligurią/anurią. Jest to prawdopodobnie spowodowane wytrącaniem się osadu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych.

Stan prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, stomatyt, mogą nasilać działanie toksyczne metotreksatu ze względu na podwyższone stężenie substancji czynnej. W takich przypadkach należy przeprowadzić leczenie wspomagające, a leczenie metotreksatem należy przerwać do ustąpienia objawów.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Stan prowadzące do odwodnienia organizmu, takie jak wymioty, biegunka, stomatyt, mogą nasilać toksyczne działanie metotreksatu w wyniku zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach dalszą terapię należy tymczasowo wstrzymać do ustąpienia tych objawów. Bardzo ważne jest wykrycie pacjentów z możliwym zwiększeniem stężenia metotreksatu w ciągu 48 godzin po podaniu, ponieważ w przeciwnym razie działanie toksyczne metotreksatu może być nieodwracalne. Biegunka i owrzodzenie jamy ustnej mogą być objawami działania toksycznego i wymagają tymczasowego przerwania dalszej terapii; w przeciwnym razie możliwe jest wystąpienie zapalenia jelita krwotocznego i śmiertelny skutek w wyniku perforacji ściany jelita.

W przypadku wymiotów z domieszką krwi, stolca czarnego koloru lub obecności krwi w stolcu dalszą terapię należy odstawić.

Układ nerwowy

Po wewnątrzżylnym podaniu metotreksatu u pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię czaszkową, obserwowano leukoencefalopatię.

Przewlekła leukoencefalopatia obserwowana była również u pacjentów, którzy otrzymywali powtarzane leczenie metotreksatem w wysokich dawkach z zastosowaniem folinianu wapnia bez poprzedniej radioterapii czaszkowej.

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie napromieniania czaszki i wewnątrzoponowego podania metotreksatu zwiększa częstość występowania leukoencefalopatii (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Po wewnątrzoponowym podaniu metotreksatu należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów neurotoksyczności (zaburzenia układu nerwowego, np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, porażenie przejściowe lub stałe lub encefalopatia).

Obserwowano przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i udar, u nastolatków i młodych pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w połączeniu z cytarabiną.

Podczas terapii metotreksatem w wysokich dawkach obserwowano przejściowy ostry zespół neurologiczny, który może objawiać się m.in. anomaliami zachowania, lokalnymi objawami czuciowo-ruchowymi (w tym przejściową ślepotą) i anomaliami odruchów. Dokładna przyczyna nie została ustalona.

Funkcja płuc

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością podczas leczenia pacjentów z zaburzeniem funkcji płuc.

Powikłania płucne, wylew opłucnowy, alveolit lub zapalenie płuc z takimi objawami jak suchy, nieproduktywny kaszel, gorączka, ogólne niedowolstwo, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia oraz stwierdzony na prześwietleniu klatki piersiowej infiltrat lub niespecyficzne zapalenie płuc, które pojawiają się podczas leczenia metotreksatem, mogą wskazywać na potencjalnie niebezpieczne i możliwe śmiertelne uszkodzenie. Choroby płuc spowodowane metotreksatem nie zawsze są całkowicie odwracalne. Choroby płuc spowodowane metotreksatem, takie jak zapalenie płuc, mogą zaczynać się nagle i na każdym etapie terapii, nie zawsze ustępują całkowicie i obserwowano je przy stosowaniu metotreksatu we wszystkich dawkach terapeutycznych (w tym niskich dawkach, 7,5 mg/tydzień). Ponadto, podczas przyjmowania metotreksatu zgłaszano krwawienie pęcherzykowe płuc przy wskazaniach reumatologicznych i podobnych. To zjawisko może również być związane z waskulitem i innymi chorobami współistniejącymi. Należy wziąć pod uwagę wyniki testów ekspresowych przy podejrzeniu krwawienia pęcherzykowego płuc w celu potwierdzenia rozpoznania.

Działanie toksyczne na skórę.

Zgłaszano rozwój ciężkich, czasem śmiertelnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespół Lyella) po jednorazowym lub długotrwałym stosowaniu metotreksatu.

Zmiany trądzikowe mogą nasilać się po napromienianiu UV podczas terapii wspomaganej metotreksatem. Podczas terapii metotreksatem istnieje ryzyko wystąpienia zapalenia skóry promieniotwórczego i oparzeń słonecznych (reaktywacja działań niepożądanych radioterapii).

Układ odpornościowy

W okresie terapii z zastosowaniem metotreksatu możliwe są infekcje oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zaburzeń funkcji płuc należy wziąć pod uwagę możliwość zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii.

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów immunologicznych. W okresie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Szczególna ostrożność jest wymagana podczas leczenia metotreksatem pacjentów z postępującymi infekcjami. Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołami niedoboru odporności, które są oczywiste lub potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych. Ponadto, metotreksat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z infekcjami wywołującymi ospę wietrzaną i odrzędziec półpasiec.

Nowotwory

U pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami metotreksat, podobnie jak inne leki cytotoksyczne, może wywołać zespół lizy nowotworu. Przeprowadzenie odpowiedniego wspomagającego leczenia farmakologicznego może zapobiec rozwojowi lub zmniejszyć nasilenie tych powikłań.

Metotreksat może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów (głównie limfom). Złośliwe limfomy mogą rozwijać się również u pacjentów otrzymujących metotreksat w niskich dawkach. W takich przypadkach lek należy odstawić. Jeśli nie obserwuje się samoistnej regresji limfomu, należy zastosować terapię lekami cytotoksycznymi.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

W przypadku przeprowadzania radioterapii na tle przyjmowania metotreksatu zwiększa się ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.

Preparaty kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Preparaty witaminowe i inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać toksyczność metotreksatu (objawy przewodu pokarmowego, stomatyt, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych).

Przed przyjęciem leków zawierających kwas foliowy zaleca się sprawdzenie zawartości witaminy B12, ponieważ stosowanie folianów może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u osób powyżej 50. roku życia.

Zalecane badania i środki zapobiegawcze

Stan pacjentów przyjmujących metotreksat należy dokładnie monitorować w celu natychmiastowego wykrycia efektów toksycznych.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub kontynuacją terapii po przerwie należy przeprowadzić analizę krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi, poziomów enzymów wątrobowych, bilirubiny, albuminy surowicy krwi, badanie na obecność zapalenia wątroby (A, B, C) oraz rentgenologiczne badanie klatki piersiowej i badania funkcji nerek. W przypadku wskazań klinicznych należy przepisać badania mające na celu wykluczenie gruźlicy i zapalenia wątroby. W przypadku podejrzenia choroby płuc (np. zapalenie międzykomórkowe płuc) należy przeprowadzić badanie funkcji płuc, szczególnie w przypadku obecności wyników wcześniejszych badań.

W zależności od dawki lub zastosowanego protokołu terapii należy przeprowadzać regularne badania stężenia metotreksatu w surowicy krwi, szczególnie podczas i po terapii wysokimi dawkami metotreksatu (patrz również sekcja „Przedawkowanie”). Korekta dawki metotreksatu i przeprowadzenie terapii ochronnej umożliwiają znaczne zmniejszenie toksyczności i potencjalnej śmiertelności w trakcie leczenia metotreksatem. Pacjenci z wylewem opłucnowym, wylewem do jamy otrzewnowej, odwodnieniem, obniżonym pH moczu, obturacją przewodu pokarmowego, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię cisplatyną, lub pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek mają zwiększone ryzyko zwiększenia się lub powolnego obniżenia stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Stan takich pacjentów należy dokładnie monitorować.

U niektórych pacjentów możliwe jest również opóźnione wydalanie metotreksatu bez powyższych przyczyn. W ciągu 48 godzin po podaniu leku ważne jest sprawdzenie stężenia metotreksatu, ponieważ jego zwiększenie może prowadzić do nieodwracalnej toksyczności metotreksatu.

Po podaniu metotreksatu w dawce przekraczającej 100 mg/m² PPM należy przeprowadzić terapię ochronną folinianem wapnia. W zależności od dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji należy stosować różne dawki folinianu wapnia w celu ochrony komórek normalnych przed toksycznym działaniem metotreksatu.

Odpowiednią terapię ochronną folinianem wapnia należy rozpocząć w ciągu 42–48 godzin po podaniu metotreksatu. Należy zatem monitorować stężenie metotreksatu co najmniej po 24, 48 i 72 godzinach i, w razie potrzeby, kontynuować monitorowanie w celu ustalenia czasu trwania terapii ochronnej folinianem wapnia.

Podczas terapii metotreksatem należy przeprowadzać pełny przegląd krwi z różnicowym badaniem krwi, w tym zliczanie płytek krwi i leukocytów (codziennie lub co tydzień).

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej, w tym przyjmowania metotreksatu w wysokich dawkach, liczba leukocytów i płytek krwi powinna być wyższa niż minimalne wartości wskazane w odpowiednim protokole leczenia (leukocyty: od 1000 do 1500/μL, płytki krwi: od 50000 do 100000/μL).

Maksymalne obniżenie poziomu krążących leukocytów, granulocytów neutrofilowych i płytek krwi obserwuje się zazwyczaj po 5–13 dniach po wewnątrzżylnym podaniu metotreksatu (efekt odbicia obserwuje się po 14–28 dniach). Czasem rejestruje się dwie maksymalne spadki poziomu leukocytów i granulocytów neutrofilowych, pierwszy po 4–7 dniach, a drugi po 12–21 dniach z późniejszym efektem odbicia.

Należy regularnie przeprowadzać badania funkcji nerek i wątroby oraz analizę moczu.

Zgłaszano przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz (do 2–3 razy powyżej górnej granicy normy) u niektórych pacjentów. W przypadku trwałego podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych należy zmniejszyć dawki lub przerwać leczenie metotreksatem.

Badania aktywności enzymów nie pozwalają wiarygodnie prognozować zmian morfologicznych w wyniku działania hepatotoksycznego, tj. nawet przy normalnych poziomach transaminaz, obecność włóknienia można stwierdzić tylko na podstawie wyników analizy histologicznej, a rzadziej obecność marskości wątroby.

Należy monitorować poziomy kreatyniny, mocznika i elektrolitów, szczególnie przy stosowaniu metotreksatu w wysokich dawkach, w dniu 2. i 3. w celu wykrycia wszelkich możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu na wczesnym etapie.

Jeśli występują objawy zaburzenia funkcji nerek (np. wyraźne niepożądane skutki poprzedniej terapii metotreksatem lub niedrożność dróg moczowych), należy określić klirens kreatyniny. Leczenie metotreksatem w wysokich dawkach należy prowadzić tylko wtedy, gdy poziomy kreatyniny są w normie.

Jeśli poziomy kreatyniny wzrastają, dawkę należy zmniejszyć. W przypadku wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi powyżej 2 mg/dL dalszą terapię z zastosowaniem metotreksatu nie należy prowadzić. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, u których możliwe są zaburzenia funkcji nerek (np. starszych pacjentów). Jest to szczególnie ważne w przypadku terapii wspomaganej lekami, które zmniejszają wydzielanie metotreksatu, działają niekorzystnie na nerki (w szczególności niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub na układ krwiotwórczy.

Podczas przeprowadzania infuzji metotreksatu należy monitorować wydzielanie moczu i pH moczu. W celu zmniejszenia toksyczności nerkowej i zapobieżenia rozwojowi niewydolności nerek podczas leczenia wysokimi dawkami metotreksatu należy podawać wewnętrznie dożylnie wystarczającą ilość płynów i zasadowić mocz (pH moczu ≥ 7).

Codziennie należy przeprowadzać badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błon śluzowych.

Należy przeprowadzać dokładny nadzór nad stanem pacjenta w przypadku wcześniejszej intensywnej radioterapii, pogorszenia ogólnego stanu, a także u nastolatków lub starszych pacjentów.

Stan należy częściej sprawdzać na początku leczenia, przy korekcie dawki lub w przypadku zwiększonego ryzyka wzrostu stężenia metotreksatu (np. odwodnienie, zaburzenie funkcji nerek, dodatkowe leki wspomagające lub zwiększenie liczby leków wspomagających, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne).

Stosowanie u dzieci

Przy stosowaniu metotreksatu u dzieci i nastolatków należy zachować ostrożność i stosować odpowiednie, specjalnie opracowane dla dzieci protokoły leczenia. U dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną ciężka neurotoksyczność może występować po leczeniu umiarkowanie wysokimi dawkami (1 g/m² PPM) metotreksatu. Często jest ona rozpoznawana jako napad padaczkowy uogólniony lub ogniskowy. U chorych objawowych w diagnostyce obrazowej zazwyczaj obserwowano leukoencefalopatię i/lub mikroangiopatyczną kalcyfikację.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku wymagana jest szczególna ostrożność. Pacjentów należy regularnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Farmakologia kliniczna metotreksatu u pacjentów w podeszłym wieku nie została w pełni poznana. Dawkę metotreksatu należy dostosować w zależności od stanu funkcji nerek i wątroby. Dawkę należy zmniejszyć ze względu na wiek. Dla pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 55 roku życia) opracowano częściowo zmodyfikowane protokoły, np. dla leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej.

Funkcja rozrodcza

Zgłaszano, że metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorrhoe podczas terapii i przez krótki okres po jej zakończeniu, co może prowadzić do zaburzeń płodności, powodując zaburzenia oogenezy i spermatogenezy podczas leczenia. Te efekty są odwracalne po zakończeniu terapii lekiem.

Teratogenność – ryzyko rozrodcze

Metotreksat powoduje toksyczność dla embrionu, poronienia i wewnątrzmaciczne patologie u ludzi. Lekarz powinien więc uprzedzić kobiety w wieku rozrodczym o możliwym wpływie na funkcję rozrodczą, poronienia i wady wrodzone u płodu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia oraz przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem.

Stosowanie u mężczyzn

Metotreksat może wykazywać działanie genotoksyczne. Dlatego mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia oraz przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Ponieważ metotreksat może prowadzić do poważnego i potencjalnie nieodwracalnego zaburzenia spermatogenezy, mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Roztwory do infuzji o stężeniu metotreksatu 0,1 mg/ml lub 3 mg/ml, przygotowane przez rozcieńczenie Metotreksatu „Ebewe” 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy, 10% roztworem glukozy oraz roztworem Ringer’a z laktałem, są fizycznie i chemicznie stabilne przez co najmniej 24 godziny, jeśli przechowywane są w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze 5 ± 3 °C lub temperaturze pokojowej (20–25 °C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, tj. jest w zasadzie bez sodu.

Postępująca multifokalna leukoencefalopatia

Zgłaszano przypadki postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może mieć śmiertelne skutki. Należy to wziąć pod uwagę podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z niedoborem odporności, u których zanotowano pogorszenie się lub pojawienie się nowych objawów neurologicznych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

W okresie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód i wykluczyć ciążę za pomocą odpowiednich metod, takich jak test ciążowy. W okresie leczenia testy ciążowe należy przeprowadzać w razie potrzeby klinicznej (np. po przerwie w antykoncepcji). Kobiety w wieku rozrodczym należy konsultować w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Pary powinny skonsultować się z lekarzem w sprawie poważnych ryzyk dla płodu, jeśli ciąża wystąpi podczas leczenia.

Antykoncepcja u mężczyzn

Brak danych dotyczących zawartości metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko działania genotoksycznego na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po niewielkich dawkach metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień) u pacjenta. Brakuje danych do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronień po wpływie wyższych dawek.

Jako środek zapobiegawczy, aktywnym seksualnie pacjentom męskiego płci lub ich partnerkom zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia pacjenta męskiego płci i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w okresie leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu stosowania metotreksatu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu wskazanego nieonkologicznie w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjentka mimo to zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód. Należy również przeprowadzić badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą metotreksatu, szczególnie w pierwszym trymestrze. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu, zgłaszano śmiertelne skutki dla płodu, poronienia i/lub wady wrodzone (np. wady rozwojowe twarzy, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn).

Metotreksat jest silnym teratogenem dla człowieka. W przypadku wpływu w czasie ciąży metotreksat zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień, opóźnienia wewnątrzmacicznego rozwoju i wad wrodzonych.

• Samoistne poronienia odnotowano u 42,5% ciężarnych, które stosowały niskie dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu do 22,5% u pacjentek, które stosowały inne leki.
• Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% urodzonych żywych dzieci, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień) w czasie ciąży, w porównaniu do około 4% urodzonych żywych dzieci, których matki stosowały inne leki.

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania w czasie ciąży metotreksatu w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale oczekuje się wyższego poziomu samoistnych poronień i wad wrodzonych. Po odstawieniu metotreksatu przed zapłodnieniem zgłaszano prawidłowe ciąże.

Przy stosowaniu wskazanym onkologicznie metotreksat nie należy podawać w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży. W każdym konkretnym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia i potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli lek stosuje się w czasie ciąży lub jeśli pacjentka leczona metotreksatem zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód.

Karmienie piersią

Ponieważ metotreksat wydzielany jest z mlekiem matki i może powodować toksyczne działanie na niemowlęta karmione piersią, metotreksat jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli stosowanie leku w czasie karmienia piersią jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem terapii.

Funkcja rozrodcza

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Zgłaszano, że u ludzi metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorrhoe. W większości przypadków te efekty są odwracalne po zakończeniu terapii.

Przy stosowaniu metotreksatu wskazanego onkologicznie kobietom planującym zajść w ciążę zaleca się skorzystanie z poradni genetycznych, najlepiej jeszcze przed rozpoczęciem terapii, a mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w wysokich dawkach może być genotoksyczny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Podczas leczenia metotreksatem mogą występować takie działania niepożądane ze strony OUN jak senność i dezorientacja. Metotreksat „Ebewe” wywiera słaby lub umiarkowany niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Ostrzeżenie

Dawkę należy dostosować do powierzchni ciała, jeśli metotreksat stosuje się w leczeniu nowotworów. Po podaniu nieprawidłowo obliczonych dawek zgłaszano przypadki zatrucia zakończone śmiercią. Personel medyczny i pacjenci powinni być w pełni poinformowani o efektach toksycznych.

Dawkę metotreksatu jako części polichemioterapii nowotworów złośliwych lub nowotworów krwi dobiera się indywidualnie w zależności od wskazań i po ocenie ogólnego stanu pacjenta oraz wyników badań krwi. Dawki stosowane w standardowym trybie leczenia metotreksatem, w trybie niskich dawek (dawka pojedyncza poniżej 100 mg/m²) i wysokich dawek (dawka pojedyncza powyżej 1000 mg/m²) zależą od odpowiedniego schematu dawkowania.

Dlatego poniższe dawki należy traktować wyłącznie jako zalecenia. Bieżące protokoły terapeutyczne będą udostępnione lekarzowi leczącemu na żądanie.

Standardowe leczenie metotreksatem, ochrona kwasem folinowym nie jest wymagana:

15–20 mg/m² (w/ż); dwa razy w tygodniu; 30–50 mg/m² (w/ż); raz w tygodniu; 15 mg/m²/dobę (w/ż, w/m); 5 dni. Cykl powtórzyć po 2–3 tygodniach.

Leczenie metotreksatem w umiarkowanie wysokich dawkach:

50–150 mg/m² (wstrzyknięcie w/ż); ochrona kwasem folinowym nie jest wymagana. Cykl powtórzyć po 2–3 tygodniach.

240 mg/m² (infuzja w/ż przez 24 godziny); wymagana jest ochrona kwasem folinowym. Cykl powtórzyć po 4–7 dniach.

0,5–1,0 g/m² (infuzja w/ż przez 36–42 godziny); wymagana jest ochrona kwasem folinowym. Cykl powtórzyć po 2–3 tygodniach.

Leczenie metotreksatem w wysokich dawkach – wymagana jest ochrona kwasem folinowym:

1–12 g/m² (w/ż, 1–6 godzin). Cykl powtórzyć po 1–3 tygodniach.

Stosowanie systemowe (dożylne i domięśniowe) metotreksatu

Leczenie metotreksatem w niskich (dawka pojedyncza poniżej 100 mg/m² PPT) i umiarkowanie wysokich dawkach (dawka pojedyncza 100–1000 mg/m² PPT).

Złośliwe nowotwory trofoblastyczne (łagodne guzy trofoblastyczne ciążowe, choriokarcynoma)

Pacjenci z niskim ryzykiem: jako monoterapia w dawce 0,4 mg/kg masy ciała (MC) domięśniowo od 1. do 5. dnia z powtórnym cyklem po 7-dniowej przerwie lub w dawce 0,25–1 mg/kg MC domięśniowo w dniach 1., 3., 5. i 7. z powtórnym cyklem po 7-dniowej przerwie. W ciągu 24 godzin po zakończeniu takiej terapii należy rozpocząć leczenie kwasem folinowym.

Pacjenci z wysokim ryzykiem: 300 mg/m² PPT dożylne w ramach terapii skojarzonej.

Rak piersi: 40 mg/m² PPT metotreksatu dożylne w dniu 1. i 8. w połączeniu z cyklofosfamidem i fluorouracylem zgodnie ze schematem CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl).

Rak głowy i szyi: dawka metotreksatu 40–60 mg/m² PPT dożylnie raz w tygodniu jako monoterapia.

Chłoniak nieziarniczy: pojedyncze dawki metotreksatu 120 mg/m² PPT w ramach terapii skojarzonej.

Ostra białaczka limfoblastyczna: w celu utrzymania remisji w ramach kompleksowych protokołów terapeutycznych: dawka pojedyncza od 20 do 40 mg/m² PPT metotreksatu.

Leczenie metotreksatem w wysokich dawkach (dawka pojedyncza powyżej 1000 mg/m² PPT):

Chłoniak nieziarniczy, głównie lokalizujący się w obszarze ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Nie ma jednolitego schematu terapii i dawkowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego głównie lokalizującego się w obszarze OUN. W badaniach dożylne podawanie metotreksatu w dawkach co najmniej 1500–4000 mg/m² PPT okazało się skuteczne jako dawka pojedyncza w kilku cyklach, jako monoterapia lub w połączeniu z radioterapią i/lub dożylnym podaniem metotreksatu oraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi stosowanymi w sposób inratęczny.

Ostra białaczka limfoblastyczna. Ostra białaczka limfoblastyczna u dorosłych: pojedyncze dawki metotreksatu 1500 mg/m² PPT w ramach terapii skojarzonej.

Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci i nastolatków: typowe dawki pojedyncze mieszczą się w zakresie 1000–5000 mg/m² PPT w ramach terapii skojarzonej.

Podanie metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego

Podanie metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego okazało się skuteczne w zapobieganiu i leczeniu oponowego przerzutu nowotworu (meningitis carcinomatosa) lub w leczeniu pierwotnego chłoniaka OUN.

Podczas podawania metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego dawkę należy dostosować do wieku, ponieważ objętość płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) bardziej ściśle koreluje z objętością mózgu zależną od wieku niż z powierzchnią ciała.

Dzieci w wieku ≤ 3 miesiące: 3 mg metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego.

Dzieci w wieku 4–11 miesięcy: 6 mg metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego.

Dzieci w wieku 1 rok: 8 mg metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego.

Dzieci w wieku 2 lata: 10 mg metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego.

Dzieci w wieku 3–8 lat: 12 mg metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego.

Pacjenci w wieku powyżej 8 lat: od 12 mg do maks. 15 mg metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego.

Czas, częstotliwość i długość trwania iniekcji metotreksatu do odcinka podpajęczynówkowego określa lekarz leczący, uwzględniając specjalistyczne protokoły terapeutyczne i każdą konkretną sytuację.

Ostrzeżenie: leków zawierających metotreksat i/lub rozpuszczalników zawierających środki konserwujące nie należy stosować do odcinka podpajęczynówkowego ani w wysokich dawkach!

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek metotreksat należy stosować z ostrożnością. Dawkę należy dostosować w następujący sposób:

Dozowanie w chorobach autoimmunologicznych

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania metotreksatu (Metotreksat Ebewe):

Metotreksat stosowany w leczeniu chorób reumatycznych lub skórnych należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Błąd w dawkowaniu metotreksatu może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym do skutku śmiertelnego.

Metotreksat może przepisywać tylko lekarz mający doświadczenie w stosowaniu leków chemioterapeutyków. Metotreksat podaje się raz w tygodniu.

Zaleca się ustalenie konkretnego dnia tygodnia jako tzw. „dnia iniekcji”.

Należy regularnie uczęszczać na wizyty kontrolne u lekarza.

Dozowanie u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

W celu wykrycia specyficznych działań niepożądanych, zaleca się podanie testowej dawki metotreksatu drogą parenteralną tydzień przed rozpoczęciem terapii.

Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu, podawanego raz w tygodniu podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. W zależności od indywidualnego przebiegu choroby i stanu pacjenta, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg tygodniowo. Należy nie przekraczać dawki tygodniowej 25 mg. Dawki powyżej 20 mg/tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności związanej z supresją szpiku kostnego.

Odpowiedź na terapię można oczekiwać po około 4–8 tygodniach.

Po osiągnięciu pożądanego efektu terapeutycznego, dawkę stopniowo zmniejsza się do minimalnej skutecznej dawki podtrzymującej.

Dozowanie u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (MIZS):

Zalecana dawka wynosi 10–15 mg/m² powierzchni ciała tygodniowo.

W ciężkich przypadkach dawka tygodniowa może być wyższa i wynosić do 20 mg/m² powierzchni ciała tygodniowo. Przy terapii tak wysokimi dawkami należy częściej monitorować stan pacjenta. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące dożylnej aplikacji leku u dzieci i młodzieży, tej grupie pacjentów zaleca się podawanie iniekcji podskórnych i domięśniowych.

Pacjenci z MIZS powinni zawsze konsultować się z reumatologiem specjalizującym się w leczeniu dzieci i młodzieży.

Stosowanie u dzieci w wieku do 3 lat nie jest zalecane ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa u tej grupy pacjentów.

Dozowanie u chorych z ciężkimi postaciami łuszczycy i zapalenia stawów łuszczycowego

Zaleca się podanie testowej dawki 5–10 mg metotreksatu drogą parenteralną tydzień przed rozpoczęciem terapii oraz kontrolę stanu pacjenta w celu wykrycia charakterystycznych działań niepożądanych. Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu, podawanego raz w tygodniu podskórnie, domięśniowo lub dożylnie.

Dawkę można stopniowo zwiększać: zazwyczaj maksymalna dawka tygodniowa to 25 mg metotreksatu.

Dawki przekraczające 20 mg na tydzień mogą prowadzić do znacznego zwiększenia toksyczności związanej z supresją szpiku kostnego.

Odpowiedź na terapię można zazwyczaj oczekiwać po około 2–6 tygodniach.

Po osiągnięciu pożądanego efektu terapeutycznego dawkę stopniowo zmniejsza się do minimalnej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawkę można w razie potrzeby zwiększać, pod warunkiem że nie przekracza ona maksymalnej zalecanej dawki 25 mg na tydzień. W wyjątkowych przypadkach wyższa dawka może być uzasadniona klinicznie, ale nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu, ponieważ toksyczność znacznie wzrasta.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Metotreksat Ebewe należy stosować z ostrożnością, jedynie w przypadku konieczności, u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby (obecnymi lub w wywiadzie, szczególnie spowodowanymi nadużywaniem alkoholu). Metotreksatu nie należy stosować przy stężeniu bilirubiny > 85,5 µmol/l.

Leczenie pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia). Ponieważ z wiekiem pogarsza się funkcja wątroby i nerek oraz zmniejszają się rezerwy folianów, może być wskazane zmniejszenie dawki u pacjentów starszych.

Pacjenci z obecnością trzeciego przestrzeni płynu w organizmie (wypotów opłucnowych, wypotów otrzewnowych). U pacjentów z obecnością trzeciego przestrzeni płynu w organizmie czas półtrwania może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu z normalnym okresem, co może wymagać zmniejszenia dawki, a czasem przerwania podawania metotreksatu.

Sposób stosowania

Do wstrzykiwania dożylnego, domięśniowego, wewnątrzarterialnego, wewnątrzoponowego i wewnątrzwentrikularnego po rozcieńczeniu.

Lek Metotreksat Ebewe, substancja do sporządzenia roztworu do infuzji, 100 mg/ml, należy przed zastosowaniem rozcieńczyć standardowymi roztworami infuzyjnymi zgodnie z trybem terapii i czasem infuzji. Konsentrat rozcieńcza się roztworem glukozy lub roztworem fizjologicznym. Zazwyczaj lek podaje się w stężeniu 1–2%.

Roztwory metotreksatu pozostają stabilne w temperaturze 25 °C (temperatura pokojowa) przez 24 godziny, niezależnie od tego, czy są przechowywane w miejscu zacienionym, czy nie. W przypadku dłuższego czasu infuzji należy wymienić butelkę do infuzji.

Nie należy podawać wewnątrzoponowo leków zawierających metotreksat i/lub rozpuszczalniki zawierające środki konserwujące w wysokich dawkach!

Warunkiem koniecznym leczenia tym lekiem jest oznaczenie stężenia metotreksatu w surowicy krwi.

Leczenie metotreksatem w dawkach od 100 mg/m² PPT, podawanych jako pojedyncze dawki, należy prowadzić z późniejszym podawaniem folinianu wapnia jako środka ratunkowego.

Dawki powyżej 100 mg/m² podaje się zazwyczaj w postaci infuzji dożylnej. Część dawki można podać dożylnie jako początkową iniekcję bolusową.

Całkowity czas trwania terapii określa lekarz.

Dzieci.

U dzieci i młodzieży metotreksat należy stosować z szczególną ostrożnością i zgodnie z odpowiednimi protokołami terapeutycznymi.

Nadmierna dawka.

Doświadczenia z późnej rejestracji wskazują, że przypadki przedawkowania metotreksatu odnotowano zarówno po doustnym, jak i po dożylnej, domięśniowej lub wewnątrzoponowej aplikacji. Zgłaszano również przypadki przedawkowania w wyniku błędnego codziennego przyjmowania metotreksatu doustnie zamiast raz w tygodniu (w postaci pojedynczej dawki lub kilku oddzielnych dawek).

Objawy przedawkowania. Po doustnym lub dożylnej podaniu dominują objawy związane z supresją układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego. Objawy obejmują leukopenię, trombocytopenię, anemię, pancytopenię, neutropenię, mucozę, stomatytę, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie przewodu pokarmowego oraz krwawienia z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania mogą być nieobecne. Zgłaszano przypadki śmiertelne spowodowane sepsą, szokiem septycznym, niewydolnością nerek i anemią aplastyczną.

W przypadku przedawkowania po wewnątrzoponowym podaniu występują zazwyczaj objawy ze strony OUN, takie jak ból głowy, nudności i wymioty, drgawki lub napady oraz ostra toksyczna encefalopatia. W niektórych przypadkach objawy nie występowały. W innych przypadkach przedawkowanie po wewnątrzoponowym podaniu miało skutek śmiertelny; zgłaszano przepuklinę mózgu i wzrost ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, a także ostrą toksyczną encefalopatię.

Profilaktyka przedawkowania. Podczas podawania metotreksatu w dawce powyżej 100 mg/m² PPT, terapię należy wspierać podawaniem folinianu wapnia.

Leczenie przy przedawkowaniu. Specyficznym antydotum na metotreksat jest folinian wapnia. Neutralizuje on toksyczne działania niepożądane metotreksatu.

Leczenie objawów zatrucia po przyjęciu metotreksatu w niskich dawkach (pojedyncza dawka <100 mg/m² PPT), które można wyjaśnić niedoborem kwasu tetrahydrofoliowego.

Należy natychmiast podać 6–12 mg folinianu wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie kilkakrotnie (przynajmniej 4 razy) podać podobną dawkę folinianu wapnia w odstępach co 3–6 godzin. Szczegółowe informacje dotyczące intensywnej terapii folinianem wapnia w przypadku opóźnionego wydalania metotreksatu podczas leczenia metotreksatem w umiarkowanie wysokich i wysokich dawkach zawarte są w specjalistycznej literaturze.

Im dłuższy czas między podaniem metotreksatu a folinianu wapnia, tym niższa skuteczność folinianu wapnia. Aby określić optymalną dawkę i czas trwania podawania folinianu wapnia, należy monitorować stężenie metotreksatu w surowicy.

W przypadku znacznego przedawkowania konieczna jest hiperhydratacja i alkalinizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli zatrucie spowodowane jest bardzo powolnym wydalaniem (należy zwrócić uwagę na stężenie metotreksatu w surowicy krwi!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, należy przeprowadzić hemodializę i/lub hemoperfuzję. Efektywny klirens metotreksatu można osiągnąć poprzez intensywną przerywaną hemodializę z użyciem dializatorów o wysokiej przepuszczalności („high-flux”). Zwykła hemodializa i dializa otrzewnowa nie poprawiają wydalania metotreksatu.

Przypadkowe przedawkowanie po wewnątrzoponowym podaniu może wymagać intensywnych działań systemowych: systematycznego, nie wewnątrzoponowego!, podania folinianu wapnia w wysokich dawkach, alkalizacji moczu i szybkiego drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz perfuzji węzła komorowego-lędźwiowego.

Efekty uboczne.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależy zazwyczaj od dawki, sposobu podania oraz długości trwania leczenia metotreksatem. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet przy niskiej dawce i na każdym etapie terapii, konieczna jest regularna i częsta kontrola przez lekarza. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wykryte we wczesnym stadium. Jednak niektóre z poniżej wymienionych ciężkich działań niepożądanych mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłej śmierci.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub, w razie potrzeby, w zależności od nasilenia i intensywności, przerwać terapię i podjąć odpowiednie działania (patrz dział „Przedawkowanie”). Jeśli leczenie metotreksatem zostanie wznowione, należy kontynuować je z ostrożnością, po dokładnej ocenie konieczności terapii oraz z zwiększoną czujnością wobec możliwości nawrotu toksyczności.

Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej są zazwyczaj dawką ograniczającymi efektami toksycznymi. Ich nasilenie zależy od dawki, sposobu i długości stosowania metotreksatu. Zapalenie błony śluzowej pojawia się około 3–7 dni po podaniu metotreksatu, leukopenia i trombocytopenia pojawiają się 5–13 dni po podaniu metotreksatu. Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej zazwyczaj ustępują w ciągu 14 dni u pacjentów z niezaburzonymi mechanizmami wydalania.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to trombocytopenia, leukopenia, stomatyt, ból brzucha, anoreksja, nudności i wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny, obniżenie klirensu kreatyniny, zmęczenie i niedowoleństwo. Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej są zazwyczaj pierwszymi objawami klinicznymi toksyczności.

Częstość występowania określono według następujących kryteriów: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: często – opryszczka półpaszczykowa; rzadko – infekcje oportunistyczne, które mogą być śmiertelne; bardzo rzadko – sepsa (w tym zakończone śmiercią); niezwykle rzadko – nocardioza, histoplazmoza, kryptokokozę, wirusowe zapalenie wątroby spowodowane wirusem opryszczki, rozsiane porażenie wirusem opryszczki, infekcje wirusem cytomegalii (w tym zapalenie płuc), zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii. Nieznana częstość: zapalenie płuc, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Dobro- i nowotwory złośliwe oraz niejednoznaczne nowotwory (w tym torbie i polipy): rzadko – nowotwory złośliwe; niezwykle rzadko – zespół rozpadu guza.

Układ krwiotwórczy i układ limfatyczny: bardzo często – leukopenia, trombocytopenia; często – anemia, pancytopenia, mielosupresja, agranulocytoza; rzadko – anemia megaloblastyczna; niezwykle rzadko – anemia aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, chłoniakowatość (częściowo odwracalna) oraz zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne).

Układ odpornościowy: rzadko – reakcje alergiczne, szok anafilaktyczny, wysypka, immunosupresja; niezwykle rzadko – hipogamaglobulinemia.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: rzadko – cukrzyca.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – depresja; bardzo rzadko – zaburzenia nastroju, przemijające zaburzenia czucia.

Układ nerwowy: bardzo często – ból głowy, zawroty głowy; często – zmęczenie, senność, parestezje; rzadko – drgawki, encefalopatia/leukoencefalopatia (przy podaniu pozajelitowym), hemipareza, dezorientacja; bardzo rzadko – pareza, zaburzenia mowy, w tym dysartria i afazja, mielopatia (po podaniu do kanału lędźwiowego); niezwykle rzadko – nietypowe czucie czaszkowe, miastenia, ból kończyn, zaburzenia smaku, ostry zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bez obecności drobnoustrojów z objawami oponowymi; nieznana częstość – neurotoksyczność, oponiakowatość, paraplegia, stupor, ataksja, demencja, wzrost ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego po podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej.

Podanie metotreksatu dożylnie może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii zakończonej śmiercią.

Oczy: często – zapalenie spojówek; rzadko – zaburzenia widzenia (zamazanie widzenia, mgły przed oczami), ciężka dipopia o nieznanej etiologii; niezwykle rzadko – obrzęk okolicy oczodołowej, zapalenie powiek, nadmierna produkcja łez i fotofobia, przemijające ślepotę, utrata wzroku.

Serce: niezwykle rzadko – zapalenie osierdzia, wylewowe zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia.

Układ naczyniowy: rzadko – zapalenie naczyń, alergiczne zapalenie naczyń; bardzo rzadko – hipotensja tętnicza, zjawiska tromboemboliczne (w tym zator tętniczy, zator naczyń mózgowych, zapalenie żył z zakrzepem, zator żył głębokich, zator żył siatkówki i zator płucny).

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel; często – powikłania płucne związane z zapaleniem międzywęzłowego i alweolitem, które mogą mieć śmiertelny przebieg (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); rzadko – włóknienie płuc, zapalenie opłucnej; bardzo rzadko – zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zator płucny; niezwykle rzadko – przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę z kaszlem, dusznością i patologicznym wynikiem testu czynności płuc, zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis; nieznana częstość – ból w klatce piersiowej, hipoksja, krwawienie alwolarne płuc (zgłaszane przy stosowaniu metotreksatu wskazanym w reumatologii i stanach pokrewnych).

Układ pokarmowy: bardzo często – stomatyt, ból brzucha, anoreksja, nudności, wymioty, biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu); rzadko – owrzodzenia i krwawienia przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki; bardzo rzadko – enteropatia, zapalenie dziąseł, melena; niezwykle rzadko – wymioty z krwią; nieznana częstość – nieinfekcyjne zapalenie otrzewnej, toksyczny megakolon, perforacja okrężnicy, zapalenie języka.

Drogi żółciowe: bardzo często – podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatazy zasadowej i bilirubiny; rzadko – hepatotoksyczność, zmiany tłuszczowe wątroby, przewlekłe włóknienie wątroby i marskość wątroby, obniżenie stężenia albuminy w surowicy; bardzo rzadko – ostre zapalenie wątroby; niezwykle rzadko – nawrót przewlekłego zapalenia wątroby, ostry martwiczy zespół wątrobowy, ostra choroba wątroby, niewydolność wątroby.

Skóra i tkanka podskórna: bardzo często – wypadanie włosów, często – wysypka, rumień, swędzenie, nadwrażliwość na światło, owrzodzenia skóry; rzadko – ciężkie objawy toksyczne: wysypka opryszczkowa, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwiczy nabłonka (zespół Lyella), pokrzywka, nasilenie pigmentacji skóry, guzy, bolesne erozje w przebiegu łuszczycy, zaburzenia gojenia ran; bardzo rzadko – trądzik, owrzodzenia skóry, siniaki, rumień, bolesne erozje w przebiegu łuszczycy, nasilenie pigmentacji paznokci, onycholiza, zwiększenie guzków reumatycznych; niezwykle rzadko – furunkuloza, telangioktazje, ostre zapalenie okorony; nieznana częstość – reakcje skórne towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS), zapalenie skóry.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: rzadko – ból stawów/mięśni, osteoporoza; bardzo rzadko – złamanie związane z przeciążeniem; nieznana częstość – martwica kości żuchwy (wtórna w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych), skurcze mięśni.

Nerki i drogi moczowe: bardzo często – obniżenie klirensu kreatyniny; rzadko – ciężka nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza z owrzodzeniem, zaburzenia oddawania moczu, dysuria, oliguria, anuria; bardzo rzadko – hiperurykemia, podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia; niezwykle rzadko – hematuria, białkomocz.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodkowy: rzadko – wady wrodzone u płodu; bardzo rzadko – poronienie; niezwykle rzadko – skutki śmiertelne dla płodu.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: rzadko – owrzodzenia i zapalenie pochwy; bardzo rzadko – przemijające oligospermia; niezwykle rzadko – zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, impotencja, bezpłodność, utrata libido, wydzielanie z pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, zaburzenia cyklu, ginekomastia; nieznana częstość – dysfunkcja erekcji.

Ogólne zaburzenia i zmiany w miejscu podania: bardzo często – wyczerpanie, niedowoleństwo; rzadko – gorączka; przy wstrzykniu domięśniowym metotreksatu możliwe są miejscowe działania niepożądane (uczucie pieczenia) lub uszkodzenia (powstawanie sterylnego ropnia, zniszczenie tkanki tłuszczowej) w miejscu wstrzyknięcia; niezwykle rzadko – dreszcze.

Działania niepożądane po podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej metotreksatu

Toksyczność dla OUN możliwa po podaniu metotreksatu do przestrzeni podpajęczynówkowej może objawiać się różnorako:

• ostry zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (zapalenie pajęczynówki), które objawia się bólem głowy, bólami pleców, sztywnością mięśni karku i wysypką;
• podostre zapalenie rdzenia, charakteryzujące się m.in. paraparezą/paraplegią (z udziałem jednego lub kilku korzeni nerwów rdzeniowych);
• przewlekła leukoencefalopatia, która objawia się dezorientacją, drażliwością, sennością, ataksją, demencją, drgawkami i śpiączką. To zatrucie OUN może się nasilać i prowadzić do śmierci.

Istnieją potwierdzenia, że jednoczesne napromienianie głowy i podanie metotreksatu do przestrzeni podpajęczynówkowej zwiększa częstość występowania leukoencefalopatii. Po podaniu metotreksatu do przestrzeni podpajęczynówkowej należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem możliwych objawów neurotoksyczności (podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych, przemijający lub trwały paraliż, encefalopatia).

Podanie metotreksatu do przestrzeni podpajęczynówkowej i dożylnie może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii zakończonej śmiercią.

Zgłaszano przypadki pacjentów z pierwotnym limfoma ośrodkowego układu nerwowego w okolicy komor bocznych, u których po podaniu metotreksatu do przestrzeni podpajęczynówkowej wystąpiło wypuknięcie mózgu.

Działania niepożądane po podaniu domięśniowym metotreksatu

Przy podaniu domięśniowym metotreksatu możliwe są miejscowe działania niepożądane (uczucie pieczenia) lub uszkodzenia (powstawanie sterylnego ropnia, zniszczenie tkanki tłuszczowej) w miejscu wstrzyknięcia.

Okres ważności.

W oryginalnym opakowaniu – 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Znana jest niezgodność z silnymi utleniaczami i kwasami. Przy mieszaniu roztworów metotreksatu z chlorkiem chloropromazyny, droperydolem, idarubicyną, chlorkiem metoklopramidu, heparyną, fosforanem sodu prednisolonu i chlorkiem prometazyny może dojść do wytrącenia osadu lub zmętnienia roztworu.

Nie wolno mieszać tego leku z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 1 ml (10 mg), po 5 ml (50 mg) w fiolce; po 1 fiolce w pudełku z instrukcją dla lekarza.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

(odpowiedzialny za wydanie serii)

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

lub

Fareva Unterach GmbH

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Mondzeeshstrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria