Metotrexato "Ebewe"

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale METOTREXATO "EBEWE" (METHOTREXAT "EBEWE")

Composizione:

sostanza attiva: methotrexate;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di metotrexato;

sostanze ausiliarie: sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione gialla limpida.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC L01B A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Farmaco antireumatico per il trattamento delle malattie reumatiche infiammatorie croniche e delle forme poliarticolari di artrite idiopatica giovanile.

Il metotrexato è un antagonista dell'acido folico e, come antimetabolita, appartiene alla classe delle sostanze citotossiche. Agisce inibendo in modo competitivo l'enzima diidrofolato reduttasi, inibendo così la sintesi del DNA. Al momento attuale non vi sono dati chiari riguardo al fatto se l'efficacia del metotrexato nel trattamento del psoriasi, dell'artrite psoriasica e dell'artrite cronica poliarticolare sia correlata all'effetto antinfiammatorio o immunosoppressivo, né su come le concentrazioni extracellulari di adenosina contribuiscano a tali effetti.

Farmacocinetica

Circa il 50% del metotrexato è legato alle proteine plasmatiche nel siero. Dopo la distribuzione, il metotrexato si accumula principalmente nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati, che possono essere conservati per settimane e mesi. Quando somministrato in basse dosi, una quantità minima di metotrexato penetra nel liquido cerebrospinale. Il periodo di emivita finale è mediamente di 6-7 ore e può variare notevolmente (da 3 a 17 ore) a seconda della dose e dello stato del paziente. Nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite), il periodo di emivita del metotrexato può essere fino a quattro volte più lungo.

Circa il 10% della dose assunta di metotrexato viene metabolizzato nel fegato. Il metabolita principale è il 7-idrossimetotrexato.

L'eliminazione avviene principalmente in forma invariata, principalmente attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva nei tubuli prossimali.

Circa il 5-20% del metotrexato e l'1-5% del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati attraverso la bile. Si osserva un'evidente circolazione enteroepatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione del metotrexato avviene in modo significativamente più lento. Non è noto se le alterazioni della funzionalità epatica influiscano sull'eliminazione del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Metotrexato "Ebewe" è indicato per il trattamento di:

• artrite reumatoide attiva grave negli adulti;
• forme poliarticolari di artrite idiopatica giovanile attiva grave nei bambini in caso di risposta inadeguata ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
• psoriasi vulgaris generalizzata grave, in particolare di tipo a placche, e artrite psoriasica negli adulti in caso di insufficiente efficacia delle terapie convenzionali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezioni gravi, acute o croniche (ad esempio tubercolosi o HIV).
• Stomatite, ulcere della mucosa orale o del tratto gastrointestinale.
• Malattia epatica dovuta ad abuso cronico di alcol o altre malattie epatiche croniche (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Insufficienza epatica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Alterazioni ematologiche preesistenti (in particolare ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
• Immunodeficienza.
• Abuso di alcol.
• Anamnesi di alterazioni ematologiche.
• Gravidanza, se non vi è un’indicazione vitale, o allattamento al seno (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati durante il trattamento con metotrexato.

Misure precauzionali particolari.

Nella manipolazione del farmaco devono essere seguite le norme di sicurezza per sostanze citotossiche. È necessario adottare precauzioni per evitare il contatto delle soluzioni di metotrexato con la pelle e le mucose. Se il farmaco dovesse comunque venire a contatto con la pelle o le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente lavata con abbondante acqua. Per alleviare temporaneamente la sensazione di bruciore, si può usare una crema emolliente per le mani. In caso di rischio di assorbimento di una quantità elevata di metotrexato, indipendentemente dalla via di assorbimento, è necessario un trattamento con leucovorina. Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il farmaco.

Nel caso di somministrazione ambulatoriale, gli scarti del farmaco non devono essere versati negli scarichi né smaltiti con i rifiuti comuni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’uso di ossido di azoto (gas esilarante) può potenziare l’effetto del metotrexato sul metabolismo dell’acido folico, con conseguente soppressione grave e imprevedibile della funzione del midollo osseo, stomatite e neurotossicità in caso di somministrazione intratecale. Per ridurre l’intensità di tali effetti è necessaria la somministrazione di folinato di calcio; l’uso concomitante di metotrexato deve essere evitato.

L’asparaginasi ha un effetto antagonista sul metotrexato quando somministrata contemporaneamente.

I farmaci antireumatici modificatori della malattia (DMARD) e i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere utilizzati prima e durante il trattamento con metotrexato ad alte dosi. L’uso concomitante di alcuni FANS e metotrexato ad alte dosi ha determinato livelli plasmatici di metotrexato elevati e prolungati, che talvolta hanno causato esiti fatali a causa di tossicità ematologica grave (soppressione del midollo osseo e anemia aplastica) e tossicità gastrointestinale.

Studi hanno dimostrato che i FANS, inclusa l’acido salicilico, possono ridurre la secrezione tubulare del metotrexato e aumentare potenzialmente la tossicità a causa dell’aumento dei livelli di metotrexato. Pertanto, i FANS e il metotrexato a basse dosi devono essere usati con cautela. In presenza di fattori di rischio come alterazioni della funzionalità renale (anche in caso di valori borderline), l’uso concomitante di FANS non è raccomandato.

La tossicità del metotrexato non è stata studiata in associazione con altri DMARD (ad esempio sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), pertanto non si può escludere l’insorgenza di effetti tossici.

Inibitori della pompa protonica. L’uso concomitante di metotrexato e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo, pantoprazolo o lansoprazolo) può determinare una riduzione o un ritardo del clearance renale del metotrexato, con conseguente aumento indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco. Si raccomanda di evitare, se possibile, l’uso concomitante di inibitori della pompa protonica con metotrexato ad alte dosi. Tali farmaci devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Il rischio di epatotossicità del metotrexato aumenta con l’assunzione regolare di alcol o con l’uso concomitante di altri farmaci epatotossici, come azatioprina, leflunomide, retinoidi e sulfasalazina. I pazienti che assumono altri farmaci epatotossici devono essere attentamente monitorati. Durante il trattamento con metotrexato, l’assunzione di alcol deve essere evitata.

Farmaci come derivati dell’amidopirina, acido para-aminobenzoico, barbiturici, doxorubicina, contraccettivi orali, fenilbutazone, fenitoina, probenecid, salicilati, sulfamidici, tetracicline, tranquillanti, sulfoniluree, penicilline, pristinamicina e cloramfenicolo possono aumentare la biodisponibilità del metotrexato (aumento indiretto della dose) attraverso il distacco del metotrexato dai legami con l’albumina plasmatica, aumentandone così la tossicità. È pertanto necessario un attento monitoraggio dei pazienti anche durante l’uso concomitante di questi farmaci con metotrexato.

Farmaci come acido para-aminobenzoico, FANS, probenecid, salicilati, sulfamidici e altre acidi organici deboli possono ridurre la secrezione tubulare, aumentando così la tossicità del metotrexato, specialmente a basse dosi. È pertanto necessario un attento monitoraggio dei pazienti anche durante l’uso concomitante di questi farmaci con metotrexato.

Penicilline e sulfamidici in rari casi possono ridurre il clearance renale del metotrexato, aumentandone la concentrazione plasmatica e potenziandone la tossicità ematologica e gastrointestinale.

La ciprofloxacina riduce anch’essa la secrezione tubulare renale e pertanto il metotrexato deve essere somministrato con questo antibiotico sotto stretto controllo.

Antibiotici orali. Gli antibiotici per uso orale (in particolare tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici a spettro ampio non assorbiti) possono influenzare la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale o il metabolismo batterico.

Farmaci che agiscono negativamente sul midollo osseo. Nella terapia concomitante con farmaci che possono causare effetti collaterali sul midollo osseo (ad esempio derivati dell’aminopiridina, cloramfenicolo, fenitoina, pirimetamina, sulfanilamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, citostatici), si deve considerare la possibilità di sviluppare alterazioni ematologiche più gravi (in rari casi panicitopenia acuta).

Farmaci che causano carenza di folati. Nella terapia concomitante con farmaci che causano carenza di folati (ad esempio sulfamidici, trimetoprim/sulfametossazolo), l’effetto tossico del metotrexato può essere potenziato. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con carenza preesistente di acido folico. Al contrario, l’assunzione concomitante di acido folico o di integratori vitaminici contenenti acido folico o suoi derivati può ridurre l’efficacia del trattamento con metotrexato.

Sebbene l’associazione con sulfasalazina possa potenziare l’effetto del metotrexato a causa dell’inibizione della sintesi di acido folico da parte della sulfasalazina (con conseguente aumento della frequenza degli effetti collaterali), tali effetti sono stati osservati solo in rari casi durante diversi studi clinici.

Il metotrexato può ridurre il clearance della teofillina. Pertanto, durante l’uso concomitante di metotrexato, i livelli di teofillina devono essere controllati.

Bevande contenenti caffeina e teofillina. Durante il trattamento con metotrexato, si deve evitare un eccessivo consumo di bevande contenenti caffeina (caffè, bibite gassate contenenti caffeina, tè nero) e teofillina, poiché l’efficacia del metotrexato può essere ridotta a causa di una possibile interazione tra metotrexato e metilxantine a livello dei recettori adenosinici.

L’uso concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.

L’uso concomitante di metotrexato e mercaptopurina può portare a un aumento dei livelli plasmatici di mercaptopurina. Pertanto, tale associazione può richiedere un aggiustamento della posologia.

È stato riportato soppressione del midollo osseo e ridotte concentrazioni di folati con l’uso concomitante di triamterene e metotrexato.

Durante la radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa. La colestiramina può aumentare l’eliminazione extrarenale del metotrexato interferendo con la circolazione enteroepatica.

Nell’infusione concomitante di concentrato di eritrociti è necessario un monitoraggio speciale del paziente. Nei pazienti sottoposti a trasfusione di sangue entro 24 ore dall’infusione di metotrexato, può verificarsi un aumento della tossicità dovuto a concentrazioni plasmatiche di metotrexato elevate e prolungate.

In rari casi, i corticosteroidi hanno causato varicella zoster disseminata o nevralgia post-erpetica in pazienti con herpes zoster durante l’uso concomitante di metotrexato.

Alte dosi di folinato di calcio possono ridurre l’efficacia del metotrexato somministrato per via intratecale.

Anestetici contenenti ossido di azoto possono potenziare l’effetto del metotrexato sul metabolismo dell’acido folico, con conseguente soppressione imprevedibile e grave della funzione del midollo osseo e stomatite. Per ridurre l’intensità di tali effetti è necessaria la somministrazione di folinato di calcio.

Pirimetamina o co-trimoxazolo in associazione con metotrexato possono causare pancitopenia, probabilmente a causa di un’inibizione additiva della diidrofolato reduttasi da parte di queste sostanze e del metotrexato.

Il rischio di epatotossicità del metotrexato aumenta in caso di abuso di alcol o di assunzione concomitante di altri farmaci epatotossici.

Nel trattamento con metotrexato di pazienti che assumono farmaci ematotossici (ad esempio metamizolo), aumenta il rischio di effetti ematotossici gravi.

Si deve considerare l’interazione farmacocinetica tra metotrexato e farmaci anticonvulsivanti (riduzione della concentrazione ematica di metotrexato) e 5-fluorouracile (aumento del tempo di dimezzamento del 5-fluorouracile).

Nell’uso combinato con altri farmaci antireumatici (ad esempio sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), l’effetto tossico del metotrexato di solito non è potenziato.

Nel caso di uso concomitante con altri citostatici, il clearance del metotrexato può ridursi.

Una riduzione dei livelli plasmatici di fenitoina è stata osservata in pazienti con leucemia linfoblastica acuta durante la terapia induttiva, che includeva, oltre a prednisone, vincristina e 6-mercaptopurina, anche metotrexato ad alta dose con folinato di calcio come terapia protettiva.

L’assunzione di procarbazine durante il trattamento con metotrexato ad alte dosi aumenta il rischio di alterazioni della funzionalità renale.

La terapia concomitante con citarabina somministrata per via endovenosa e metotrexato somministrato per via intratecale può aumentare il rischio di gravi effetti collaterali neurologici, come cefalea, paralisi, coma ed episodi di ictus.

Un aumento della nefrotossicità può verificarsi con l’associazione di alte dosi di metotrexato e farmaci potenzialmente nefrotossici (come il cisplatino).

Poiché il metotrexato agisce sul sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test (procedure immunologiche per valutare la risposta immunitaria). Durante il trattamento con metotrexato non si devono somministrare vaccini vivi attenuati.

Il metotrexato può potenziare l’effetto degli anticoagulanti orali di tipo cumarina (acenocumarolo, fenprocumone), causando un aumento del tempo di protrombina a causa della ridotta degradazione dei derivati della cumarina.

È stato riportato che la somministrazione concomitante di levetiracetam e metotrexato riduce il clearance del metotrexato, portando a un aumento o prolungamento della concentrazione ematica di questo farmaco a livelli potenzialmente tossici. Nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con questi due farmaci, i livelli di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati.

Amoxicillina

Le penicilline possono ridurre l’escrezione del metotrexato, il che può portare a un potenziale aumento della tossicità.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il trattamento con metotrexato deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Durante la terapia con metotrexato, i pazienti devono essere attentamente monitorati al fine di rilevare tempestivamente segni di possibili effetti tossici ed effetti indesiderati. Considerando il rischio di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, i pazienti devono essere informati dettagliatamente riguardo alle possibili complicazioni e alle misure preventive raccomandate.

L’interruzione dell’assunzione di metotrexato non porta sempre alla completa regressione degli effetti indesiderati.

Condizione obbligatoria per il trattamento con metotrexato è la determinazione dei livelli di metotrexato nel siero ematico.

Nei pazienti con accumulo patologico di liquidi nelle cavità corporee («terzo spazio»), come ascite o versamento pleurico, la durata del periodo di dimezzamento del metotrexato nel plasma sanguigno aumenta.

È necessario eliminare il versamento pleurico o l’ascite prima dell’inizio della terapia con metotrexato. In caso di versamento pleurico o ascite, è necessario effettuare un drenaggio prima dell’inizio del trattamento con metotrexato. Se ciò non è possibile, la terapia con metotrexato non deve essere iniziata.

Sangue e sistema linfatico

Il metotrexato può inibire l’ematopoiesi, causando anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia.

Nel trattamento delle malattie neoplastiche, la terapia con metotrexato deve essere proseguita solo se il beneficio potenziale supera il rischio di grave mielosoppressione. I primi segni di queste complicazioni potenzialmente letali possono essere: febbre, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, grave astenia, emorragie nasali e cutanee. Durante un trattamento prolungato, nei pazienti anziani è stata osservata anemia megaloblastica.

Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di ulcera peptica o colite ulcerosa (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo il trattamento con farmaci con tossicità mielotossica cumulativa o dopo radioterapia che ha interessato il midollo osseo, si deve considerare un’alterazione della funzionalità del midollo osseo, in particolare un’aumentata sensibilità del midollo osseo alla terapia con metotrexato con conseguente potenziamento dell’inibizione del sistema ematopoietico. Durante un trattamento prolungato con metotrexato è necessario effettuare una biopsia del midollo osseo.

Nel caso di leucemia linfoblastica acuta, il metotrexato può causare dolore nell’area superiore sinistra dell’addome (infiammazione della capsula della milza dovuta alla distruzione delle cellule leucemiche).

Funzionalità epatica

Poiché il metotrexato ha effetti tossici sul fegato, durante il trattamento con questo farmaco non si devono prescrivere altri farmaci epatotossici se non strettamente necessario. È inoltre necessario evitare o fortemente limitare l’assunzione di alcol.

Il metotrexato può causare epatite acuta e tossicità epatica cronica, potenzialmente letale (fibrosi, cirrosi), ma di solito solo dopo un uso prolungato. Spesso si osserva un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici, generalmente transitorio e asintomatico, che non rappresenta necessariamente un segno premonitorio di successiva malattia epatica.

Il metotrexato può causare la riattivazione dell’infezione da epatite B o le sue complicazioni, o l’aggravamento dell’epatite C con esito fatale in alcuni casi. Alcuni casi di riattivazione dell’epatite B sono stati osservati anche dopo l’interruzione del metotrexato. Pertanto, ai pazienti con anamnesi di epatite B o C devono essere effettuati controlli clinici e di laboratorio per valutare l’opportunità della terapia con metotrexato.

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come l’herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa della possibile riattivazione.

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché sono stati riportati singoli casi di sviluppo di cirrosi epatica in seguito alla terapia con metotrexato, senza un precedente aumento dell’attività delle transaminasi.

Funzionalità renale

A causa della ridotta escrezione del metotrexato, il trattamento di pazienti con alterata funzionalità renale deve essere effettuato con particolare cautela e con dosi ridotte (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Durante il trattamento con metotrexato, la funzionalità renale può peggiorare, con aumento di alcuni parametri di laboratorio (livelli di creatinina, urea e acido urico nel siero), che può portare a insufficienza renale acuta con oliguria/anuria. Ciò è probabilmente dovuto alla precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali.

Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea, stomatite, possono potenziare l’effetto tossico del metotrexato a causa dell’aumentato livello della sostanza attiva. In questi casi, è necessario effettuare una terapia di supporto e interrompere il trattamento con metotrexato fino alla scomparsa dei sintomi.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea, stomatite, possono aumentare l’effetto tossico del metotrexato a causa dell’aumento della sua concentrazione. In tali casi, il proseguimento della terapia deve essere temporaneamente sospeso fino alla scomparsa di tali sintomi. È estremamente importante identificare i pazienti con possibile aumento della concentrazione di metotrexato entro 48 ore dall’assunzione, poiché altrimenti l’effetto tossico del metotrexato può essere irreversibile. Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere manifestazioni di effetti tossici e richiedono la sospensione temporanea della terapia successiva; altrimenti, si può verificare enterite emorragica con esito letale per perforazione della parete intestinale.

In caso di vomito con sangue, feci nere o presenza di sangue nelle feci, il trattamento successivo deve essere interrotto.

Sistema nervoso

Dopo somministrazione endovenosa di metotrexato, in pazienti sottoposti a radioterapia cranica è stata osservata leucoencefalopatia.

La leucoencefalopatia cronica è stata osservata anche in pazienti sottoposti a trattamento ripetuto con metotrexato ad alte dosi e calcio folinato, senza precedente radioterapia cranica.

Sono disponibili dati che indicano che l’uso combinato di radioterapia cranica e somministrazione intratecale di metotrexato aumenta la frequenza di sviluppo di leucoencefalopatia (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Dopo somministrazione intratecale di metotrexato, i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di neurotossicità (disturbi del sistema nervoso, ad esempio meningite, paralisi transitoria o permanente o encefalopatia).

Sono stati osservati casi di gravi effetti neurologici indesiderati, dal mal di testa alla paralisi, al coma e all’ictus, in adolescenti e giovani pazienti che ricevevano metotrexato in combinazione con citarabina.

Durante la terapia con metotrexato ad alte dosi è stato osservato un sindrome neurologico acuto transitorio, che può manifestarsi, tra l’altro, con anomalie comportamentali, sintomi sensori-motori localizzati (inclusa cecità temporanea) e riflessi anomali. La causa esatta non è stata stabilita.

Funzionalità polmonare

Il metotrexato deve essere utilizzato con grande cautela nel trattamento di pazienti con alterata funzionalità polmonare.

Complicazioni polmonari, versamento pleurico, alveolite o pneumonite con sintomi come tosse secca non produttiva, febbre, malessere generale, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia e infiltrato radiografico o pneumonite non specifica, che si verificano durante il trattamento con metotrexato, possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e, forse, letale. Le malattie polmonari indotte da metotrexato non sono sempre completamente reversibili. Le malattie polmonari indotte da metotrexato, come la pneumonite, possono insorgere improvvisamente e in qualsiasi fase della terapia, non sempre si risolvono completamente e sono state osservate con tutte le dosi terapeutiche di metotrexato (inclusa la bassa dose di 7,5 mg/settimana). Inoltre, durante l’assunzione di metotrexato sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare in patologie reumatologiche e condizioni analoghe. Questo fenomeno può essere anche associato a vasculite e altre malattie concomitanti. Si devono considerare i risultati dei test rapidi in caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare per confermare la diagnosi.

Effetto tossico sulla pelle.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, talvolta con esito letale, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dopo somministrazione singola o prolungata di metotrexato.

Le lesioni psoriasiche possono peggiorare dopo esposizione alla radiazione UV durante terapia concomitante con metotrexato. Durante il trattamento con metotrexato esiste il rischio di dermatite da radiazioni e scottature solari (riacutizzazione di effetti indesiderati da radioterapia).

Sistema immunitario

Durante la terapia con metotrexato possono verificarsi infezioni opportunistiche, inclusa la polmonite da Pneumocystis jirovecii, che può portare a esito fatale. In caso di sintomi di alterazione della funzionalità polmonare, si deve considerare la possibile presenza di polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test immunologici. Durante il trattamento con metotrexato non si devono somministrare vaccini vivi.

È necessaria particolare cautela nel trattamento con metotrexato di pazienti con infezioni in corso. Il metotrexato è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza, evidenti o confermate da test di laboratorio. Inoltre, il metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti con infezioni da varicella o herpes zoster.

Neoplasie

Nei pazienti con tumori ad alta crescita, il metotrexato, come altri agenti citostatici, può indurre la sindrome da lisi tumorale. Un’appropriata terapia di supporto può prevenire o ridurre la comparsa di tali complicazioni.

Il metotrexato può aumentare il rischio di sviluppo di neoplasie (soprattutto linfomi). I linfomi maligni possono svilupparsi anche in pazienti che ricevono metotrexato a basse dosi. In tali casi, il farmaco deve essere sospeso. Se non si osserva regressione spontanea del linfoma, deve essere iniziata una terapia con agenti citotossici.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Nel caso di radioterapia in corso di trattamento con metotrexato, aumenta il rischio di necrosi dei tessuti molli o delle ossa.

Preparati di acido folico

La carenza di acido folico può aumentare la tossicità del metotrexato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Integratori vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia e aumento dell’attività degli enzimi epatici).

Prima di assumere farmaci contenenti acido folico, si raccomanda di verificare il livello di vitamina B12, poiché l’assunzione di folati può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente in persone di età superiore ai 50 anni.

Esami raccomandati e misure preventive

Lo stato dei pazienti in trattamento con metotrexato deve essere attentamente monitorato per rilevare tempestivamente effetti tossici.

Prima dell’inizio del trattamento con metotrexato o durante il proseguimento della terapia dopo una pausa, è necessario effettuare un esame ematico completo con formula leucocitaria e conta delle piastrine, determinazione dei livelli degli enzimi epatici, bilirubina, albumina nel siero, test per la ricerca di epatite (A, B, C), nonché una radiografia del torace e test funzionali renali. Se clinicamente indicato, si devono effettuare esami per escludere tubercolosi ed epatite. In caso di sospetto di malattia polmonare (ad esempio, pneumonite interstiziale), si deve effettuare un controllo della funzionalità polmonare, specialmente se sono disponibili risultati di esami precedenti.

A seconda della dose o del protocollo terapeutico utilizzato, è necessario effettuare controlli regolari del livello di metotrexato nel siero ematico, specialmente durante e dopo la terapia con alte dosi di metotrexato (vedi anche sezione «Sovradosaggio»). La correzione della dose di metotrexato e la terapia protettiva consentono di ridurre significativamente la tossicità e la mortalità potenziale durante il trattamento con metotrexato. I pazienti con versamento pleurico, ascite, disidratazione, riduzione del pH urinario, ostruzione del tratto gastrointestinale, trattamento precedente con cisplatino, o con alterata funzionalità renale, hanno un rischio aumentato di aumento o riduzione lenta dei livelli di metotrexato nel siero ematico. Lo stato di tali pazienti deve essere attentamente monitorato.

In alcuni pazienti è possibile anche un’eliminazione ritardata di metotrexato senza le cause sopra indicate. Entro 48 ore dall’assunzione del farmaco è importante verificare la concentrazione di metotrexato, poiché un suo aumento può portare a tossicità irreversibile.

Quando si somministra metotrexato a dosi superiori a 100 mg/m² di SCA, è necessario effettuare una terapia protettiva con calcio folinato. A seconda della dose di metotrexato e della durata dell’infusione, si devono utilizzare diverse dosi di calcio folinato per proteggere le cellule normali dagli effetti tossici del metotrexato.

La terapia protettiva con calcio folinato deve essere iniziata entro 42-48 ore dalla somministrazione di metotrexato. Pertanto, si devono monitorare i livelli di metotrexato almeno a 24, 48 e 72 ore e, se necessario, continuare il monitoraggio per determinare la durata della terapia protettiva con calcio folinato.

Durante la terapia con metotrexato è necessario effettuare un esame ematico completo con analisi differenziale, compresa la conta di piastrine e leucociti (giornalmente o settimanalmente).

Prima dell’inizio di una terapia combinata, inclusa l’assunzione di metotrexato ad alte dosi, il numero di leucociti e piastrine deve essere superiore ai valori minimi indicati nel protocollo di trattamento corrispondente (leucociti: da 1000 a 1500/µL, piastrine: da 50000 a 100000/µL).

La massima riduzione dei livelli circolanti di leucociti, granulociti neutrofili e piastrine si verifica generalmente tra 5 e 13 giorni dopo la somministrazione endovenosa di metotrexato (il fenomeno del rimbalzo si osserva tra 14 e 28 giorni). Talvolta si osservano due massimi cali di leucociti e granulociti neutrofili, il primo tra 4 e 7 giorni e il secondo tra 12 e 21 giorni, con successivo fenomeno di rimbalzo.

È necessario effettuare regolarmente test funzionali renali ed epatici e analisi delle urine.

Sono stati riportati aumenti transitori dei livelli di transaminasi (fino a 2-3 volte il limite superiore della norma) in alcuni pazienti. In caso di aumento persistente dell’attività degli enzimi epatici, è necessario ridurre le dosi o interrompere il trattamento con metotrexato.

I test per la determinazione dell’attività degli enzimi non permettono di prevedere in modo affidabile i cambiamenti morfologici dovuti all’effetto epatotossico, cioè anche con livelli normali di transaminasi, la fibrosi può essere rilevata solo tramite esame istologico, o più raramente, la cirrosi epatica.

È necessario monitorare i livelli di creatinina, urea ed elettroliti, specialmente durante l’uso di metotrexato ad alte dosi, al secondo e terzo giorno, per rilevare precocemente eventuali alterazioni dell’eliminazione del metotrexato.

Se sono presenti segni di alterazione della funzionalità renale (ad esempio effetti indesiderati gravi del trattamento precedente con metotrexato o ostruzione delle vie urinarie), è necessario determinare la clearance della creatinina. Il trattamento con metotrexato ad alte dosi deve essere effettuato solo se i livelli di creatinina sono entro i limiti normali.

Se i livelli di creatinina aumentano, la dose deve essere ridotta. Se il contenuto di creatinina nel siero aumenta oltre 2 mg/ml, il trattamento successivo con metotrexato non deve essere effettuato. È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti nei quali è possibile un’alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani). Ciò è particolarmente importante in caso di terapia concomitante con farmaci che riducono l’escrezione di metotrexato, hanno effetti nefrotossici (in particolare farmaci antiinfiammatori non steroidei) o effetti negativi sul sistema emopoietico.

Durante l’infusione di metotrexato è necessario monitorare la diuresi e il pH urinario. Per ridurre la tossicità renale e prevenire lo sviluppo di insufficienza renale durante il trattamento con alte dosi di metotrexato, si deve somministrare per via endovenosa una quantità adeguata di liquidi e alcalinizzare l’urina (pH urinario ≥ 7).

Ogni giorno si deve effettuare un esame della cavità orale e della gola per rilevare alterazioni delle mucose.

È necessario effettuare un controllo accurato dello stato del paziente in caso di precedente radioterapia intensiva, peggioramento delle condizioni generali, nonché negli adolescenti o nei pazienti anziani.

È necessario effettuare controlli più frequenti all’inizio del trattamento, durante la correzione della dose o in caso di rischio aumentato di aumento del livello di metotrexato (ad esempio disidratazione, alterazione della funzionalità renale, farmaci concomitanti aggiuntivi o aumento del numero di farmaci concomitanti, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei).

Uso in bambini

Nell’uso di metotrexato in bambini e adolescenti è necessario usare cautela e seguire protocolli di trattamento specifici appositamente progettati per i bambini. Nei bambini con leucemia linfoblastica acuta, una grave neurotossicità può verificarsi dopo trattamento con dosi moderate-alte (1 g/m² di SCA) di metotrexato. Spesso viene considerata come crisi epilettica generalizzata o focale. Nei pazienti sintomatici, con imaging diagnostico si osserva solitamente leucoencefalopatia e/o calcificazione microangiopatica.

Uso nei pazienti anziani

Nel trattamento di pazienti anziani è necessaria particolare cautela. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare precocemente segni di tossicità. La farmacologia clinica del metotrexato nei pazienti anziani non è stata completamente studiata. La dose di metotrexato deve essere corretta in base allo stato della funzionalità renale ed epatica. La dose deve essere ridotta in considerazione dell’età avanzata. Per i pazienti anziani (età ≥ 55 anni) sono stati sviluppati protocolli parzialmente modificati, ad esempio per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta.

Funzione riproduttiva

È stato riportato che il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante il trattamento e per un breve periodo dopo la sua interruzione, il che può portare a alterazioni della fertilità, causando disturbi dell’ovogenesi e della spermatogenesi durante il trattamento. Questi effetti sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Teratogenicità – rischio riproduttivo

Il metotrexato causa embriotossicità, aborti spontanei e anomalie congenite nell’uomo. Pertanto, il medico deve avvertire le donne in età fertile degli effetti potenziali sulla funzione riproduttiva, aborti spontanei e malformazioni congenite del feto (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato.

Uso negli uomini

Il metotrexato può manifestare genotossicità. Pertanto, gli uomini devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Poiché il metotrexato può causare un grave e potenzialmente irreversibile disturbo della spermatogenesi, gli uomini dovrebbero considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Le soluzioni per infusione con concentrazione di metotrexato di 0,1 mg/ml o 3 mg/ml, preparate diluendo Metotrexato "Ebewe" con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 10% o soluzione di Ringer lattato, sono fisicamente e chimicamente stabili per almeno 24 ore se conservate al riparo dalla luce a temperatura di 5 ± 3 °C o a temperatura ambiente (20-25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti che assumevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La LMP può avere esito fatale. Ciò deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti con immunodeficienza nei quali si osservi un peggioramento o l’insorgenza di nuovi sintomi neurologici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte. È necessario usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»). Prima dell’inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto ed escludere la gravidanza mediante metodi adeguati, come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati secondo necessità clinica (ad esempio, dopo qualsiasi interruzione della contraccezione). Le donne in età fertile devono essere consigliate sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza. Le coppie devono consultare il medico riguardo ai gravi rischi per il feto se la gravidanza si verifica durante il trattamento.

Contraccezione negli uomini

Non ci sono dati sul contenuto di metotrexato nello sperma. Negli studi sugli animali è stata osservata genotossicità del metotrexato, pertanto il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborti spontanei dopo esposizione a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) nell’organismo del paziente. I dati non sono sufficienti per valutare il rischio di malformazioni congenite o aborti spontanei dopo esposizione a dosi più elevate.

Come misura precauzionale, si raccomanda agli uomini sessualmente attivi o ai loro partner di usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento dell’uomo e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono essere donatori di sperma durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’interruzione del metotrexato.

Gravidanza

L’uso di metotrexato per indicazioni non oncologiche durante la gravidanza è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una paziente dovesse comunque rimanere incinta durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dalla fine del trattamento, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto. È inoltre necessario effettuare esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva del metotrexato, specialmente nel primo trimestre. È stata osservata un’azione teratogena del metotrexato, con segnalazioni di esito letale per il feto, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio malformazioni del cranio, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno per l’uomo. In caso di esposizione durante la gravidanza, il metotrexato aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Gli aborti spontanei sono stati registrati nel 42,5% delle gravidanze in cui sono state utilizzate basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana), contro il 22,5% nelle pazienti che assumevano altri farmaci.
• Gravi malformazioni congenite si sono verificate nel 6,6% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza, contro circa il 4% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto altri farmaci.

Non ci sono dati sufficienti sull’uso durante la gravidanza di metotrexato a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma si prevede un livello più alto di aborti spontanei e malformazioni congenite. Dopo l’interruzione del metotrexato prima del concepimento sono state riportate gravidanze normali.

Nel trattamento per indicazioni oncologiche, il metotrexato non deve essere somministrato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre. In ogni singolo caso, è necessario valutare il beneficio del trattamento e il rischio potenziale per il feto. Se il farmaco viene somministrato durante la gravidanza o se una paziente in trattamento con metotrexato rimane incinta, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto.

Allattamento

Poiché il metotrexato viene escreto nel latte materno e può causare effetti tossici nei neonati allattati al seno, il metotrexato è controindicato durante l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»). Se l’uso del farmaco durante l’allattamento è necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto prima dell’inizio della terapia.

Funzione riproduttiva

Il metotrexato influenza la spermatogenesi e l’ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che nel genere umano il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sono reversibili dopo l’interruzione della terapia.

Nel trattamento con metotrexato per indicazioni oncologiche, alle donne che pianificano una gravidanza si raccomanda di rivolgersi a centri di consulenza genetica, preferibilmente prima dell’inizio del trattamento, e agli uomini si raccomanda di considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento, poiché il metotrexato ad alte dosi può essere genotossico (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Durante il trattamento con metotrexato possono verificarsi effetti indesiderati a carico del SNC come affaticamento e confusione mentale. Metotrexato "Ebewe" ha un effetto sfavorevole lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Trattamento dei pazienti con artrite reumatoide e psoriasi.

Il trattamento con Metotrexato "Ebewe" deve essere effettuato sotto la supervisione di un reumatologo o dermatologo, nonché di un medico internista. Il medicinale deve essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa.

Dosi per adulti affetti da artrite reumatoide

La dose raccomandata iniziale è di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa.

Generalmente, l'effetto terapeutico si manifesta dopo 4–6 settimane di trattamento. Se dopo 6–8 settimane di terapia non si osservano segni di miglioramento né effetti tossici, la dose può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg alla settimana. Generalmente, la dose settimanale ottimale varia tra 7,5 e 15 mg. Non si deve superare la dose massima di 25 mg alla settimana. Se dopo 8 settimane di trattamento alla dose massima non si ottiene alcun effetto, il metotrexato deve essere sospeso. Una volta raggiunto l'effetto terapeutico desiderato, il trattamento deve proseguire alla dose di mantenimento efficace più bassa possibile. La durata ottimale della terapia con metotrexato non è ancora stata definita, tuttavia dati preliminari indicano che l'effetto iniziale può essere mantenuto per almeno 2 anni proseguendo con la terapia di mantenimento. Dopo l'interruzione del trattamento con metotrexato, i sintomi della malattia possono ricomparire entro 3–6 settimane.

Dosi per pazienti con psoriasi e artrite psoriasica

Si raccomanda una somministrazione parenterale di prova con 5–10 mg di metotrexato in una settimana prima dell'inizio della terapia, al fine di individuare eventuali effetti indesiderati di tipo idiopatico. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. La dose può essere aumentata gradualmente, ma non si deve superare la dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato. Generalmente, l'effetto terapeutico si manifesta dopo circa 2–6 settimane di trattamento. Una volta raggiunto l'effetto terapeutico desiderato, il trattamento deve proseguire alla dose di mantenimento efficace più bassa possibile.

Dosaggio per bambini di età inferiore a 16 anni affetti da forme poliarticolari di artrite idiopatica giovanile.

La dose raccomandata è di 10–15 mg/m2 di superficie corporea/settimana. In caso di risposta inadeguata, la dose settimanale può essere aumentata fino a 20 mg/m2 di superficie corporea/settimana.

Nell'artrite idiopatica giovanile, il medicinale deve essere somministrato esclusivamente per via intramuscolare, poiché non sono disponibili dati sufficienti riguardo all'uso sottocutaneo o endovenoso nei bambini.

Durata e modalità di somministrazione.

Metotrexato "Ebewe" in siringhe preriempite è adatto per l'autosomministrazione da parte del paziente. In questo caso, si raccomanda che il medico fornisca un'adeguata istruzione.

<Istruzioni passo dopo passo per le iniezioni sottocutanee

Passo 1 Estragga la confezione interna contenente la siringa preriempita e la confezione dell'ago. Aprire la confezione della siringa tirando la linguetta angolare. Estrarre la siringa preriempita. Rimuovere il tappo grigio in gomma rivestito di plastica dalla siringa, senza toccare l'apertura della siringa preriempita (vedere figura 1). Figura 1 Passo 2 Riporre la siringa nella confezione. La soluzione gialla non potrà fuoriuscire. Controllare l'etichetta della custodia in plastica contenente l'ago. L'etichetta deve essere intatta (vedere figura 2). Figura 2 Passo 3 Rimuovere il tappo della custodia in plastica dell'ago ruotandolo e tirandolo. Vedere figura 3.1 Avvitare con attenzione l'ago insieme alla custodia in plastica sulla siringa fino a fermarla. Vedere figura 3.2 Passo 5 Rimuovere la confezione dell'ago. Mettere da parte questa confezione. Non toccare l'ago sterile. In caso contrario, rivolgersi al medico o al farmacista per ottenere un ago sostitutivo. Stringere la pelle con due dita in modo da formare una piega cutanea ed inserire l'ago nella piega quasi verticalmente. Passo 6 Inserire completamente l'ago nella piega cutanea. Quindi spingere lentamente lo stantuffo verso il basso ed iniettare tutto il liquido sotto la pelle. Passo 7 Estrarre con attenzione l'ago e tamponare il sito di iniezione con un batuffolo. Non strofinare, poiché ciò potrebbe causare irritazione nel sito di iniezione.

Per evitare qualsiasi lesione, gli aghi usati devono essere smaltiti dopo aver ricoperto l'ago usato.

Il medico decide sulla durata complessiva del trattamento.

Quando si passa dall'assunzione orale a quella parenterale, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose a causa della diversa biodisponibilità del metotrexato dopo somministrazione orale.

È possibile aggiungere acido folico secondo le attuali linee guida terapeutiche.

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Metotrexato "Ebewe" deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale. La dose deve essere aggiustata in base al clearance della creatinina (se il clearance è > 50 ml/min non è necessaria alcuna riduzione della dose; se il clearance è compreso tra 20-50 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50%; se il clearance è < 20 ml/min, il metotrexato non deve essere somministrato).

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Metotrexato "Ebewe" deve essere somministrato con grande cautela (se strettamente necessario) ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (attuali o anamnestiche, specialmente se causate da abuso di alcol). Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di livelli di bilirubina pari a 85,5 µmol/l.

Trattamento di pazienti anziani.

Poiché con l'età peggiorano la funzionalità epatica e renale e si riducono le riserve di folati, potrebbe essere opportuno ridurre la dose nei pazienti anziani.

Bambini.

Le raccomandazioni per l'uso nei bambini sono riportate nella sezione «Modalità e posologia».

Sovradosaggio.

L'esperienza post-commercializzazione con metotrexato indica che casi di sovradosaggio sono stati osservati sia dopo somministrazione orale che endovenosa, intramuscolare o intratecale. Sono stati inoltre riportati casi di sovradosaggio dovuti all'errata assunzione orale giornaliera di metotrexato anziché una volta alla settimana (sia come dose totale che come somministrazione di più dosi singole).

Sintomi da sovradosaggio. Dopo somministrazione orale o endovenosa, si osservano prevalentemente sintomi legati all'inibizione dell'emopoiesi e del tratto gastrointestinale. I sintomi includono leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mucosite, stomatite, lesioni ulcerative delle mucose orali, nausea, vomito, lesioni ulcerative del tratto gastrointestinale e sanguinamenti gastrointestinali. In alcuni pazienti i sintomi da sovradosaggio possono essere assenti. Sono stati riportati casi di esito fatale a causa di sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

In caso di sovradosaggio dopo somministrazione intratecale, i sintomi sono solitamente di tipo neurologico, come cefalea, nausea e vomito, crampi o convulsioni e encefalopatia tossica acuta. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi. In altri casi, il sovradosaggio dopo somministrazione intratecale ha avuto esito fatale; sono stati riportati erniazione cerebrale, aumento della pressione del liquido cerebrospinale e encefalopatia tossica acuta.

Prevenzione del sovradosaggio. Quando il metotrexato viene somministrato a dosi superiori a 100 mg/m² di S.C., il trattamento deve essere accompagnato dall'infusione di folinato di calcio.

Trattamento in caso di sovradosaggio. L'antidoto specifico del metotrexato è il folinato di calcio. Esso neutralizza gli effetti tossici collaterali del metotrexato.

Trattamento dei sintomi da intossicazione dopo assunzione di metotrexato a basse dosi (dose singola <100 mg/m² di S.C.), spiegabili con una carenza di acido tetraidrofolico.

Si deve somministrare immediatamente da 6 a 12 mg di folinato di calcio per via endovenosa o intramuscolare, seguiti da ulteriori somministrazioni della stessa quantità di folinato di calcio più volte (almeno 4 volte) a intervalli di 3-6 ore. Per informazioni più dettagliate sulla terapia intensiva con folinato di calcio in caso di eliminazione ritardata del metotrexato durante il trattamento con dosi moderate o elevate, si rimanda alla letteratura specialistica.

Più lungo è l'intervallo tra la somministrazione di metotrexato e quella di folinato di calcio, minore sarà l'efficacia del folinato di calcio. Per determinare la dose ottimale e la durata della somministrazione di folinato di calcio, è necessario monitorare i livelli sierici di metotrexato.

In caso di sovradosaggio significativo, è necessaria un'idratazione e un'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Se l'intossicazione è causata da un'eliminazione estremamente lenta (attenzione ai livelli sierici di metotrexato!), ad esempio a causa di insufficienza renale acuta, si deve effettuare emodialisi e/o emoperfusione. Un'elevata clearance di metotrexato può essere ottenuta mediante emodialisi intermittente intensiva con l'uso di dializzatori ad alta permeabilità («high-flux»). L'emodialisi standard e la dialisi peritoneale non migliorano l'eliminazione del metotrexato.

Un sovradosaggio accidentale dopo somministrazione intratecale può richiedere misure sistemiche intensive: somministrazione sistemica, non intratecale!, di folinato di calcio in dosi elevate, diuresi alcalina e rapido drenaggio del liquido cerebrospinale, nonché perfusione ventricolo-lombare.

Effetti indesiderati.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono generalmente dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla durata del trattamento con metotrexato. Poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche con dosi basse e in qualsiasi fase della terapia, è necessario un controllo medico regolare e frequente. La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile se riconosciuta precocemente. Tuttavia, alcuni degli effetti indesiderati gravi descritti di seguito possono, in casi molto rari, portare a esiti letali improvvisi.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, si deve ridurre la dose, se necessario, in base alla gravità e all'intensità, oppure interrompere il trattamento e adottare le misure opportune (vedere la sezione «Sovradosaggio»). Se il trattamento con metotrexato viene ripreso, deve essere proseguito con cautela, previa valutazione accurata della necessità terapeutica e con maggiore vigilanza riguardo a un possibile ritorno degli effetti tossici.

La mielosoppressione e la mucosite sono generalmente gli effetti tossici dose-limitanti. La loro gravità dipende dalla dose, dalla via e dalla durata di somministrazione del metotrexato. La mucosite si manifesta circa 3-7 giorni dopo la somministrazione di metotrexato, la leucopenia e la trombocitopenia si verificano dopo 5-13 giorni. La mielosoppressione e la mucosite di solito si risolvono entro 14 giorni nei pazienti con meccanismi di eliminazione intatti.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono trombocitopenia, leucopenia, stomatite, dolore addominale, anoressia, nausea e vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (in particolare nelle prime 24-48 ore dopo l'amministrazione di metotrexato), aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, riduzione della clearance della creatinina, affaticamento e malessere. Le ulcere della mucosa orale sono generalmente i primi segni clinici di tossicità.

La frequenza è definita utilizzando le seguenti categorie: molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100, < 1/10), non frequente (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: frequente – herpes zoster; non frequente – infezioni opportunistiche, che possono essere letali; raro – sepsi (inclusi esiti letali); molto raro – nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, epatite da virus dell'herpes simplex, coinfezione da virus dell'herpes simplex, infezioni da citomegalovirus (inclusa pneumonite), pneumonite da Pneumocystis jirovecii. Frequenza non nota: pneumonite, riattivazione dell'epatite B, peggioramento dell'epatite C.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): non frequente – neoplasie maligne; molto raro – sindrome da lisi tumorale.

Sistema emopoietico e linfatico: molto frequente – leucopenia, trombocitopenia; frequente – anemia, pancitopenia, mielosoppressione, agranulocitosi; raro – anemia megaloblastica; molto raro – anemia aplastica, eosinofilia, neutropenia, linfoadenopatia (parzialmente reversibile) e disturbi linfoproliferativi (parzialmente reversibili).

Sistema immunitario: non frequente – reazioni allergiche, shock anafilattico, orticaria, immunosoppressione; molto raro – ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequente – diabete mellito.

Disturbi psichici: non frequente – depressione; raro – alterazioni dell'umore, disturbi sensitivi transitori.

Sistema nervoso: molto frequente – cefalea, capogiri; frequente – affaticamento, sonnolenza, parestesie; non frequente – convulsioni, encefalopatia/leucoencefalopatia (in caso di somministrazione parenterale), emiparesi, confusione mentale; raro – paralisi, disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia, mielopatia (dopo somministrazione lombare); molto raro – alterazioni sensoriali craniali insolite, miastenia, dolore agli arti, alterazioni del gusto, meningite asettica acuta con meningismo; frequenza non nota – neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stordimento, atassia, demenza, aumento della pressione del liquido cerebrospinale dopo somministrazione intratecale.

La somministrazione endovenosa di metotrexato può anche causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito letale.

Organo della vista: frequente – congiuntivite; raro – disturbi visivi (annebbiamento della vista, offuscamento visivo), grave diplopia di eziologia sconosciuta; molto raro – edema periorbitale, blefarite, lacrimazione e fotofobia, cecità transitoria, perdita della vista.

Cuore: molto raro – pericardite, pericardite essudativa, tamponamento cardiaco, pericardite.

Sistema vascolare: non frequente – vasculite, vasculite allergica; raro – ipotensione arteriosa, fenomeni tromboembolici (inclusi trombosi arteriosa, trombosi dei vasi cerebrali, tromboflebite, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene retiniche ed embolia polmonare).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequente – tosse; frequente – complicanze polmonari dovute a pneumonite interstiziale, alveolite, che possono avere esito letale (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); non frequente – fibrosi polmonare, pleurite; raro – faringite, arresto respiratorio, embolia polmonare; molto raro – malattia polmonare ostruttiva cronica interstiziale, reazioni simili all’asma con tosse, dispnea e risultati patologici del test di funzionalità polmonare, pneumonite da Pneumocystis; frequenza non nota – dolore toracico, ipossia, emorragia alveolare polmonare (segnalata con l’uso di metotrexato in indicazioni reumatiche e correlate).

Apparato gastrointestinale: molto frequente – stomatite, dolore addominale, anoressia, nausea, vomito, diarrea (in particolare nelle prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato); non frequente – ulcere e sanguinamenti gastrointestinali, pancreatite; raro – enterite, gengivite, melena; molto raro – vomito ematico; frequenza non nota – peritonite non infettiva, megacolon tossico, perforazione del colon, glossite.

Vie biliari: molto frequente – aumento dell’attività degli enzimi epatici (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatasi alcalina e bilirubina; non frequente – epatotossicità, trasformazioni grasse del fegato, fibrosi epatica cronica e cirrosi epatica, riduzione dell’albumina sierica; raro – epatite acuta; molto raro – recidiva di epatite cronica, necrosi epatica acuta, malattia epatica acuta, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequente – alopecia; frequente – esantema, eritema, prurito, fotosensibilità, ulcere cutanee; non frequente – manifestazioni tossiche gravi: eruzione cutanea erpetica, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), orticaria, iperpigmentazione cutanea, nodulosi, erosioni dolorose da psoriasi, ritardo nella guarigione delle ferite; raro – acne, ulcere cutanee, ecchimosi, eritema, erosioni dolorose da psoriasi, iperpigmentazione ungueale, onicolisi, aumento dei noduli reumatici; molto raro – foruncolosi, teleangectasie, paronichia acuta; frequenza non nota – reazioni cutanee associate a eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), dermatite.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non frequente – artralgia/mialgia, osteoporosi; raro – frattura da stress; frequenza non nota – osteonecrosi della mandibola (secondaria a disturbi linfoproliferativi), crampi muscolari.

Renali e delle vie urinarie: molto frequente – riduzione della clearance della creatinina; non frequente – nefropatia grave, insufficienza renale, cistite ulcerosa, disturbi della minzione, disuria, oliguria, anuria; raro – iperuricemia, aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, azotemia; molto raro – ematuria, proteinuria.

Gravidanza, periodo postparto e condizioni perinatali: non frequente – malformazioni congenite fetali; raro – aborto; molto raro – esito letale per il feto.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non frequente – ulcere e infiammazioni vaginali; raro – oligospermia transitoria; molto raro – alterazioni dell’ovogenesi/spermatogenesi, impotenza, sterilità, perdita di libido, secrezioni vaginali, alterazioni del ciclo mestruale, disturbi del ciclo, ginecomastia; frequenza non nota – disfunzione erettile.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: molto frequente – spossatezza, malessere; non frequente – piressia; con somministrazione intramuscolare di metotrexato, possono verificarsi reazioni locali indesiderate (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo) nel sito di iniezione; molto raro – brividi.

Effetti indesiderati con somministrazione intratecale di metotrexato

La tossicità sul sistema nervoso centrale (SNC), possibile dopo somministrazione intratecale di metotrexato, può manifestarsi in diversi modi:

• aracnoidite chimica acuta (infiammazione dell’aracnoide), caratterizzata da cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e orticaria;
• mielopatia subacuta, caratterizzata, ad esempio, da paraparesi/paraplegia (coinvolgimento di una o più radici spinali);
• leucoencefalopatia cronica, che si manifesta con confusione mentale, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, convulsioni e coma. Questo avvelenamento del SNC può progredire e portare a esito letale.

Esistono evidenze che l’irradiazione cranica concomitante e la somministrazione intratecale di metotrexato aumentano la frequenza di leucoencefalopatia. Dopo la somministrazione intratecale di metotrexato, il paziente deve essere attentamente monitorato per possibili segni di neurotossicità (irritazione delle meningi, paralisi transitoria o permanente, encefalopatia).

La somministrazione intratecale ed endovenosa di metotrexato può anche causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito letale.

Sono stati segnalati casi di erniazione cerebrale in pazienti con linfoma intraventricolare del SNC dopo somministrazione intratecale di metotrexato.

Effetti indesiderati con somministrazione intramuscolare di metotrexato

Con la somministrazione intramuscolare di metotrexato, possono verificarsi reazioni locali indesiderate (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo) nel sito di iniezione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

0,75 ml (7,5 mg), 1 ml (10 mg), 1,5 ml (15 mg), 2 ml (20 mg) in siringa preriempita. 1 o 5 siringhe preriempite in una scatola di cartone con ago sterile per iniezione e salviette.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

(responsabile del rilascio dei lotti)

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

oppure

Fareva Unterach GmbH

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l’uso medicinale del medicinale

METOTREXATO "EBEWE"

(METHOTREXAT "EBEWE")

Composizione:

Principio attivo: methotrexate;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di metotrexato;

Eccipienti: sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione gialla limpida.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC: L01B A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il metotrexato è un antagonista dell'acido folico e appartiene alla classe degli agenti citotossici definiti antimetaboliti. Agisce durante la fase S del ciclo cellulare e inibisce in modo competitivo l'enzima diidrofolato reduttasi, impedendo così la riduzione del diidrofolato a tetraidrofolato, necessaria per la sintesi del DNA e la replicazione cellulare. I tessuti con rapida proliferazione, come i tumori maligni, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, nonché le cellule della vescica urinaria, sono generalmente più sensibili al metotrexato. Poiché la velocità di proliferazione dei tessuti maligni è maggiore rispetto a quella normale, il metotrexato può interferire con il loro sviluppo senza provocare danni irreversibili ai tessuti sani.

Il meccanismo d'azione del metotrexato nell'artrite reumatoide non è ancora completamente chiarito; probabilmente influisce sulle funzioni immunitarie.

Nel caso del psoriasi, la velocità di replicazione delle cellule epiteliali cutanee è notevolmente superiore alla norma. Questa differenza nella velocità di proliferazione rappresenta la base per l'uso del metotrexato nel controllo del processo psoriasico.

Farmacocinetica.

Circa il 50 % del metotrexato si lega alle proteine plasmatiche. Dopo la distribuzione, il metotrexato si accumula principalmente nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati, che possono permanere per settimane o mesi. Quando somministrato in basse dosi, solo una minima quantità di metotrexato penetra nel liquido cerebrospinale. Il periodo terminale di emivita del metotrexato varia ampiamente (da 3 a 17 ore), con un valore medio di 6-7 ore. Nei pazienti con terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite), l'emivita del metotrexato può essere fino a 4 volte maggiore.

Circa il 10 % della dose assunta viene metabolizzato nel fegato. Il principale metabolita del metotrexato è il 7-idrossimetotrexato.

Il metotrexato viene escretto principalmente immodificato attraverso i reni (per filtrazione nei glomeruli e secrezione attiva nei tubuli prossimali).

Circa il 5-20 % del metotrexato e l'1-5 % del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati attraverso la bile. È presente una marcata ricircolazione enteropatica del metotrexato.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, l'eliminazione del metotrexato avviene in modo significativamente più lento. Non è noto se le alterazioni della funzionalità epatica influiscano sull'eliminazione del metotrexato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Metotrexato "Ebewe", soluzione iniettabile 10 mg/ml, è indicato per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 3 anni di età.

Il medicinale Metotrexato "Ebewe" in dosi basse (dose singola < 100 mg/m² di superficie corporea [SC]) e medie-alte (dose singola 100–1000 mg/m² SC) è indicato per il trattamento delle seguenti patologie oncologiche:

Neoplasie trofoblastiche maligne (malattia trofoblastica gestazionale benigna, coriocarcinoma):

• come monoterapia chemioterapica nelle pazienti a basso rischio;
• in combinazione con altri agenti citostatici nelle pazienti ad alto rischio;

Carcinoma della mammella:

• in combinazione con altri agenti citostatici per la terapia adiuvante dopo resezione tumorale o mastectomia e per il trattamento palliativo nelle fasi avanzate;

Carcinoma della testa e del collo:

• per terapia monoterapica palliativa in fase di metastasi o in caso di recidiva;

Linforoma non-Hodgkin:

• per il trattamento del linfoma non-Hodgkin di grado intermedio o alto grado di malignità, in combinazione con altri agenti citostatici;

Leucemia linfoblastica acuta:

• nell'ambito di protocolli terapeutici combinati con altri agenti citostatici, per la terapia di mantenimento durante la fase di remissione e per la profilassi e il trattamento della meningite carcinomatosa.

Il medicinale Metotrexato "Ebewe" in dosi elevate (dose singola >1000 mg/m² SC) è indicato per il trattamento delle seguenti patologie oncologiche:

• Linfoma non-Hodgkin prevalentemente localizzato nel sistema nervoso centrale, prima della terapia radiante;
• Leucemia linfoblastica acuta;
• Profilassi e trattamento della meningite carcinomatosa.

Inoltre, il Metotrexato "Ebewe", soluzione iniettabile 10 mg/ml, è indicato nelle seguenti patologie:

• Trattamento dell'artrite reumatoide.
• Trattamento del psoriasi, in particolare psoriasi estesa, psoriasi pustolosa generalizzata, artrite psoriasica o lesioni ungueali psoriasiche.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Infezioni gravi, acute o croniche (ad esempio tubercolosi o HIV).
• Stomatite, ulcere della mucosa orale o del tratto gastrointestinale.
• Malattia epatica dovuta ad abuso cronico di alcol o altre malattie epatiche croniche (vedi sezione "Modalità di somministrazione e dosi").
• Insufficienza epatica (vedi sezione "Modalità di somministrazione e dosi").
• Alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min, vedi sezione "Modalità di somministrazione e dosi").
• Alterazioni ematologiche preesistenti (in particolare ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
• Immunodeficienza.
• Abuso di alcol.
• Alterazioni ematologiche anamnestiche.
• Gravidanza, se non esistono indicazioni di vitale importanza, o allattamento al seno (vedi sezione "Uso in gravidanza o allattamento").
• Vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Nella manipolazione del medicinale devono essere seguite le norme di sicurezza per sostanze citotossiche. È necessario adottare misure precauzionali (utilizzo di guanti e occhiali protettivi) per evitare il contatto del metotrexato con la pelle e le mucose. In caso di contatto accidentale con la pelle o le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente lavata con abbondante acqua. Per alleviare temporaneamente la sensazione di bruciore, si può applicare una crema emolliente per le mani. In caso di rischio di assorbimento di elevate quantità di metotrexato, indipendentemente dalla via di assorbimento, è necessario un trattamento con leucovorina. Il personale sanitario in stato di gravidanza non deve manipolare il medicinale.

I residui del medicinale e tutti gli strumenti e materiali utilizzati per la preparazione della soluzione per infusione e per la somministrazione devono essere smaltiti secondo procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici.

In caso di utilizzo ambulatoriale, i residui del medicinale non devono essere versati negli scarichi né gettati con i rifiuti comuni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'uso di ossido di azoto (gas esilarante) può potenziare l'effetto del metotrexato sul metabolismo dell'acido folico, con conseguente grave e imprevedibile soppressione della funzione midollare, stomatite e neurotossicità in caso di somministrazione intratecale. Per ridurre l'intensità di tali effetti è necessaria la somministrazione di folinato di calcio; l'uso contemporaneo di metotrexato e ossido di azoto deve essere evitato.

L'asparaginasi ha un effetto antagonista sul metotrexato quando somministrata contemporaneamente.

I farmaci antireumatici modificanti la malattia (FAMM) e i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere utilizzati prima e durante il trattamento con metotrexato in dosi elevate. L'uso concomitante di alcuni FANS e metotrexato in dosi elevate ha causato livelli sierici elevati e prolungati di metotrexato, talvolta con esiti letali dovuti a grave tossicità ematologica (soppressione del midollo osseo e anemia aplastica) e gastrointestinale.

Studi hanno dimostrato che i FANS, compresa l'acido salicilico, possono ridurre la secrezione tubulare del metotrexato e aumentarne potenzialmente la tossicità a causa dell'aumento dei livelli di metotrexato. Pertanto, i FANS e il metotrexato in dosi basse devono essere utilizzati con cautela. In presenza di fattori di rischio come alterazioni della funzionalità renale (anche in caso di valori borderline), l'uso concomitante di FANS non è raccomandato.

La tossicità del metotrexato non è stata studiata in associazione con FAMM (ad esempio sali d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina); pertanto non si può escludere l'insorgenza di effetti tossici.

Inibitori della pompa protonica. L'uso concomitante di metotrexato e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo, pantoprazolo o lansoprazolo) può causare una riduzione o un ritardo del clearance renale del metotrexato, con conseguente aumento indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco. Si raccomanda di evitare, se possibile, l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica con metotrexato in dosi elevate. Tali farmaci devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Il rischio di epatotossicità del metotrexato aumenta con l'assunzione regolare di alcol o con l'uso concomitante di altri farmaci epatotossici, come azatioprina, leflunomide, retinoidi e sulfasalazina. I pazienti che assumono altri farmaci epatotossici devono essere attentamente monitorati. Durante il trattamento con metotrexato, l'assunzione di alcol deve essere evitata.

Farmaci come derivati dell'amidopirina, acido para-aminobenzoico, barbiturici, doxorubicina, contraccettivi orali, fenilbutazone, fenitoina, probenecid, salicilati, sulfamidici, tetracicline, tranquillanti, sulfoniluree, penicilline, pristinamicina e cloramfenicolo possono aumentare la biodisponibilità del metotrexato (aumento indiretto della dose) attraverso il distacco del legame con l'albumina sierica, aumentandone così la tossicità. Pertanto, un attento monitoraggio è necessario anche durante l'uso concomitante di questi farmaci con metotrexato.

Farmaci come acido para-aminobenzoico, FANS, probenecid, salicilati, sulfamidici e altri acidi organici deboli possono ridurre la secrezione tubulare, aumentando la tossicità del metotrexato, specialmente in dosi basse. Pertanto, un attento monitoraggio è necessario anche durante l'uso concomitante di questi farmaci con metotrexato.

Penicilline e sulfamidici in alcuni casi possono ridurre il clearance renale del metotrexato, aumentandone la concentrazione sierica e potenziandone la tossicità ematologica e gastrointestinale.

La ciprofloxacina riduce anch'essa la secrezione tubulare renale; pertanto, il metotrexato deve essere somministrato con questo antibiotico sotto stretto monitoraggio.

Antibiotici orali. Gli antibiotici per uso orale (in particolare tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici a largo spettro non assorbiti) possono alterare la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale o il metabolismo batterico.

Farmaci con effetto negativo sul midollo osseo. Nella terapia concomitante con farmaci che possono causare effetti collaterali sul midollo osseo (ad esempio derivati dell'aminopiridina, cloramfenicolo, fenitoina, pirimetamina, sulfanilamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, citostatici), si deve considerare la possibilità di sviluppare alterazioni ematologiche più gravi (in singoli casi, pancitopenia acuta).

Farmaci che causano carenza di folati. Nella terapia concomitante con farmaci che causano carenza di folati (ad esempio sulfamidici, trimetoprim/sulfametossazolo), l'effetto tossico del metotrexato può aumentare. È necessaria particolare cautela anche nei pazienti con carenza preesistente di acido folico. Al contrario, l'assunzione concomitante di acido folico o integratori vitaminici contenenti acido folico o suoi derivati può ridurre l'efficacia del trattamento con metotrexato.

Sebbene l'associazione con sulfasalazina possa potenziare l'effetto del metotrexato a causa dell'inibizione della sintesi di acido folico da parte della sulfasalazina (con possibile aumento degli effetti collaterali), studi clinici hanno osservato tali effetti solo in rari casi.

Il metotrexato può ridurre il clearance della teofillina. Pertanto, i livelli di teofillina devono essere monitorati durante l'uso concomitante di metotrexato.

Bevande contenenti caffeina e teofillina. Durante il trattamento con metotrexato, è necessario evitare un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina (caffè, bibite gassate contenenti caffeina, tè nero) e teofillina, poiché l'efficacia del metotrexato può ridursi a causa dell'interazione tra metotrexato e metilxantine sui recettori dell'adenosina.

L'uso concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.

L'uso concomitante di metotrexato e mercaptopurina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di mercaptopurina. Pertanto, tale associazione può richiedere un aggiustamento posologico.

È stato riportato soppressione del midollo osseo e riduzione delle concentrazioni di folati con l'uso concomitante di triamterene e metotrexato.

Durante la radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa. La colestiramina può aumentare l'eliminazione extrarenale del metotrexato interferendo con la circolazione enteroepatica.

Durante la somministrazione concomitante di concentrato di eritrociti è necessario un monitoraggio speciale. Nei pazienti sottoposti a trasfusione di sangue entro 24 ore dall'infusione di metotrexato, può verificarsi un'aumentata tossicità dovuta a concentrazioni sieriche elevate e prolungate di metotrexato.

In singoli casi, i corticosteroidi hanno causato varicella disseminata in pazienti con herpes zoster o nevralgia post-erpetica durante l'uso concomitante di metotrexato.

Alte dosi di folinato di calcio possono influire negativamente sull'efficacia del metotrexato somministrato per via intratecale.

I farmaci anestetici a base di ossido di azoto possono potenziare l'effetto del metotrexato sul metabolismo dell'acido folico, causando una soppressione imprevedibile e grave della funzione midollare e stomatite. Per ridurre l'intensità di tali effetti è necessaria la somministrazione di folinato di calcio.

La pirimetamina o il co-trimossazolo in combinazione con metotrexato possono causare pancitopenia, probabilmente a causa dell'inibizione additiva della diidrofolato reduttasi da parte di queste sostanze e del metotrexato.

Il rischio di epatotossicità del metotrexato aumenta in caso di abuso di alcol o assunzione concomitante di altri farmaci epatotossici.

Il trattamento con metotrexato in pazienti che assumono farmaci ematotossici (ad esempio metamizolo) aumenta il rischio di effetti ematotossici gravi.

È necessario considerare l'interazione farmacocinetica tra metotrexato e farmaci anticonvulsivanti (riduzione della concentrazione plasmatica di metotrexato) e 5-fluorouracile (aumento del tempo di dimezzamento del 5-fluorouracile).

Nell'uso combinato con altri farmaci antireumatici (ad esempio sali d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la tossicità del metotrexato di solito non aumenta.

Nel caso di uso concomitante con altri citostatici, il clearance del metotrexato può ridursi.

È stata osservata una riduzione dei livelli plasmatici di fenitoina in pazienti con leucemia linfoblastica acuta durante la terapia induttiva, che includeva, oltre a prednisone, vincristina e 6-mercaptopurina, anche metotrexato ad alta dose con folinato di calcio come terapia protettiva.

L'uso di procarbazine durante il trattamento con metotrexato ad alte dosi aumenta il rischio di alterazioni della funzionalità renale.

La terapia concomitante con citarabina, somministrata per via endovenosa, e metotrexato, somministrato per via intratecale, può aumentare il rischio di gravi effetti collaterali neurologici, come cefalea, paralisi, coma ed episodi di ictus.

Un aumento della nefrotossicità può verificarsi con l'associazione di alte dosi di metotrexato e farmaci potenzialmente nefrotossici (come il cisplatino).

Poiché il metotrexato agisce sul sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test (procedure immunologiche per valutare la risposta immunitaria). Durante il trattamento con metotrexato non deve essere effettuata la vaccinazione con vaccini vivi.

Il metotrexato può potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali di tipo cumarina (acenocumarolo, fenprocumone), causando un aumento del tempo di protrombina a causa della riduzione del catabolismo dei derivati della cumarina.

È stato riportato che la somministrazione concomitante di levetiracetam e metotrexato riduce il clearance del metotrexato, portando ad un aumento o prolungamento della concentrazione ematica di questo farmaco fino a livelli potenzialmente tossici. Nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con questi due farmaci, è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di metotrexato e levetiracetam.

Amoxicillina

Le penicilline possono ridurre l'escrezione del metotrexato, con possibile aumento della tossicità.

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con metotrexato deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Durante la terapia con metotrexato, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio al fine di rilevare tempestivamente segni di possibili effetti tossici ed effetti indesiderati. Considerando il rischio di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, i pazienti devono essere informati dettagliatamente riguardo alle possibili complicazioni e alle misure preventive raccomandate.

L'interruzione dell'assunzione di metotrexato non sempre porta alla completa regressione degli effetti indesiderati.

Una condizione obbligatoria per il trattamento con metotrexato è la determinazione dei livelli di metotrexato nel siero ematico.

Nei pazienti con accumulo patologico di liquidi nelle cavità corporee («terzo spazio»), come ascite o versamento pleurico, la durata del periodo di emivita plasmatica del metotrexato aumenta.

È necessario eliminare il versamento pleurico o l'ascite prima dell'inizio della terapia con metotrexato. In caso di versamento pleurico esudativo o ascite, è necessario effettuare un drenaggio prima dell'inizio del trattamento con metotrexato. Se ciò non è possibile, la terapia con metotrexato non deve essere iniziata.

Sangue e sistema linfatico

Il metotrexato può inibire l'emopoiesi, causando anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia.

Nel trattamento delle malattie neoplastiche, la terapia con metotrexato deve essere continuata solo se il beneficio potenziale supera il rischio di grave mielosoppressione. I primi segni di queste complicazioni potenzialmente letali possono essere: febbre, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, grave astenia, emorragie nasali e cutanee. Durante un trattamento prolungato, nei pazienti anziani è stata osservata anemia megaloblastica.

Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di ulcera peptica o colite ulcerosa (vedere sezione «Controindicazioni»).

Dopo un trattamento con farmaci dotati di mielotossicità cumulativa o dopo radioterapia che ha interessato il midollo osseo, si deve considerare un'alterazione della funzione del midollo osseo, in particolare un'aumentata sensibilità del midollo osseo alla terapia con metotrexato con conseguente potenziamento dell'inibizione del sistema emopoietico. Durante un trattamento prolungato con metotrexato è necessario eseguire una biopsia del midollo osseo.

Nel caso di leucemia linfoblastica acuta, il metotrexato può causare dolore nell'ipocostale sinistro (infiammazione della capsula della milza dovuta alla distruzione delle cellule leucemiche).

Funzione epatica

Poiché il metotrexato ha un effetto tossico sul fegato, durante il trattamento con questo farmaco non si devono prescrivere, senza una chiara necessità, altri farmaci epatotossici. È inoltre necessario evitare o limitare fortemente l'assunzione di alcol.

Il metotrexato può causare epatite acuta e tossicità epatica cronica, potenzialmente letale (fibrosi, cirrosi), ma di solito solo dopo un uso prolungato. Spesso si osserva un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici, che di solito è temporaneo e asintomatico e non rappresenta un segno premonitorio di successiva malattia epatica.

Il metotrexato può causare la riattivazione dell'infezione da epatite B o le sue complicazioni, o l'aggravamento dell'epatite C con esito letale in alcuni casi. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B sono stati osservati dopo la sospensione del metotrexato. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di epatite B o C, si devono effettuare esami clinici e di laboratorio per determinare l'opportunità della terapia con metotrexato.

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa della loro possibile attivazione.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché sono stati segnalati casi isolati di sviluppo di cirrosi epatica durante la terapia con metotrexato, senza un precedente aumento dell'attività delle transaminasi.

Funzione renale

A causa della ridotta escrezione del metotrexato, il trattamento di pazienti con alterata funzionalità renale deve essere effettuato con particolare cautela e con dosi ridotte (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Durante il trattamento con metotrexato, la funzionalità renale può peggiorare, con aumento di alcuni parametri di laboratorio (livelli di creatinina, urea e acido urico nel siero), che può portare a insufficienza renale acuta con oliguria/anuria. Ciò è probabilmente dovuto alla precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali.

Condizioni che portano a disidratazione, come vomito, diarrea, stomatite, possono potenziare l'effetto tossico del metotrexato a causa dell'aumento della concentrazione della sostanza attiva. In tali casi, si deve effettuare una terapia di supporto e la terapia con metotrexato deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea, stomatite, possono aumentare l'effetto tossico del metotrexato a causa dell'aumento della sua concentrazione. In tali casi, il proseguimento della terapia deve essere temporaneamente sospeso fino alla scomparsa di tali sintomi. È estremamente importante identificare i pazienti con possibile aumento della concentrazione di metotrexato entro 48 ore dall'assunzione, poiché altrimenti l'effetto tossico del metotrexato può essere irreversibile. Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere manifestazioni di effetti tossici e richiedono la sospensione temporanea della terapia successiva; altrimenti, è possibile sviluppare enterite emorragica e esito letale per perforazione della parete intestinale.

In caso di vomito con sangue, feci nere o presenza di sangue nelle feci, il trattamento successivo deve essere interrotto.

Sistema nervoso

Dopo somministrazione endovenosa di metotrexato, in pazienti sottoposti a radioterapia cranica, è stata osservata leucoencefalopatia.

La leucoencefalopatia cronica è stata osservata anche in pazienti sottoposti a trattamento ripetuto con metotrexato in alte dosi con calcio folinato, senza precedente radioterapia cranica.

Sono disponibili dati che indicano come l'uso combinato di radioterapia cranica e somministrazione intratecale di metotrexato aumenti la frequenza di sviluppo di leucoencefalopatia (vedere anche sezione «Effetti indesiderati»).

Dopo somministrazione intratecale di metotrexato, i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di neurotossicità (disturbi del sistema nervoso, ad esempio meningite, paralisi transitoria o permanente o encefalopatia).

Sono stati osservati casi di gravi effetti neurologici indesiderati, dal mal di testa alla paralisi, fino al coma e all'ictus, in adolescenti e giovani pazienti che ricevevano metotrexato in combinazione con citarabina.

Durante la terapia con metotrexato in alte dosi è stato osservato un sindrome neurologico acuto transitorio, che può manifestarsi, tra l'altro, con anomalie comportamentali, sintomi sensori-motori localizzati (inclusa cecità temporanea) e riflessi anomali. La causa esatta non è stata stabilita.

Funzione polmonare

Il metotrexato deve essere utilizzato con grande cautela nel trattamento di pazienti con alterata funzionalità polmonare.

Complicazioni polmonari, versamento pleurico, alveolite o polmonite con sintomi come tosse secca non produttiva, febbre, malessere generale, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia e infiltrato radiologico o polmonite aspecifica rilevati alla radiografia del torace, che si verificano durante il trattamento con metotrexato, possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e, forse, letale. Le malattie polmonari indotte da metotrexato non sono sempre completamente reversibili. Le malattie polmonari indotte da metotrexato, come la polmonite, possono insorgere improvvisamente e in qualsiasi fase della terapia, non sempre si risolvono completamente e sono state osservate con tutte le dosi terapeutiche (inclusa la bassa dose di 7,5 mg/settimana). Inoltre, durante l'assunzione di metotrexato sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in indicazioni reumatologiche e simili. Questo fenomeno può essere anche correlato a vasculite e ad altre malattie concomitanti. Si devono considerare i risultati dei test rapidi in caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare per confermare la diagnosi.

Effetto tossico sulla pelle

Sono stati segnalati sviluppi di reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dopo somministrazione singola o prolungata di metotrexato.

Le lesioni psoriasiche possono peggiorare dopo esposizione alla luce UV durante terapia concomitante con metotrexato. Durante la terapia con metotrexato esiste il rischio di sviluppare dermatite da radiazioni e scottature solari (recidiva di effetti indesiderati da radioterapia).

Sistema immunitario

Durante il periodo di terapia con metotrexato possono verificarsi infezioni opportuniste, incluso pneumocistosi, che può portare a esito letale. In caso di sintomi di alterazione della funzionalità polmonare, si deve considerare la possibile presenza di pneumocistosi.

Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test immunologici. Durante il trattamento con metotrexato non si devono effettuare vaccinazioni con vaccini vivi.

È necessaria particolare cautela nel trattamento con metotrexato di pazienti con infezioni in evoluzione. Il metotrexato è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza, evidenti o confermate da test di laboratorio. Inoltre, il metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti con infezioni da varicella o herpes zoster.

Neoplasie

Nei pazienti con tumori ad accrescimento rapido, il metotrexato, come altri agenti citostatici, può indurre il sindrome da lisi tumorale. L'attuazione di un'adeguata terapia di supporto può prevenire lo sviluppo o ridurre le manifestazioni di queste complicazioni.

Il metotrexato può aumentare il rischio di sviluppare neoplasie (soprattutto linfomi). I linfomi maligni possono svilupparsi anche in pazienti che ricevono metotrexato in basse dosi. In tali casi, il farmaco deve essere sospeso. Se non si osserva regressione spontanea del linfoma, si deve iniziare una terapia con agenti citotossici.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Nel caso di radioterapia somministrata durante l'assunzione di metotrexato, aumenta il rischio di necrosi dei tessuti molli o delle ossa.

Preparati di acido folico

La carenza di acido folico può aumentare la tossicità del metotrexato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Integratori vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia e aumento dell'attività degli enzimi epatici).

Prima di assumere farmaci contenenti acido folico, si raccomanda di verificare il livello di vitamina B12, poiché l'uso di folati può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente in persone di età superiore a 50 anni.

Esami raccomandati e misure preventive

Lo stato dei pazienti che assumono metotrexato deve essere attentamente monitorato per rilevare tempestivamente effetti tossici.

Prima dell'inizio del trattamento con metotrexato o durante il proseguimento della terapia dopo una pausa, è necessario eseguire un esame del sangue con determinazione della formula leucocitaria e del numero di piastrine, livelli degli enzimi epatici, bilirubina, albumina nel siero, test per la ricerca di epatite (A, B, C), nonché una radiografia del torace e test funzionali renali. In caso di indicazioni cliniche, si devono prescrivere esami per escludere tubercolosi ed epatite. In caso di sospetto di malattia polmonare (ad esempio, polmonite interstiziale), si deve effettuare un controllo della funzionalità polmonare, specialmente se sono disponibili risultati di esami precedenti.

A seconda della posologia o del protocollo terapeutico utilizzato, è necessario effettuare controlli regolari del livello di metotrexato nel siero ematico, in particolare durante e dopo la terapia con alte dosi di metotrexato (vedere anche sezione «Sovradosaggio»). La correzione della dose di metotrexato e la terapia protettiva consentono di ridurre significativamente la tossicità e la potenziale mortalità durante il trattamento con metotrexato. I pazienti affetti da versamento pleurico, ascite, disidratazione, riduzione del pH urinario, ostruzione del tratto gastrointestinale, sottoposti a terapia precedente con cisplatino, o pazienti con alterata funzionalità renale, hanno un rischio aumentato di aumento o riduzione lenta dei livelli di metotrexato nel siero ematico. Lo stato di tali pazienti deve essere attentamente monitorato.

In alcuni pazienti è possibile anche un'eliminazione ritardata di metotrexato senza le cause sopra indicate. Entro 48 ore dall'assunzione del farmaco è importante verificare la concentrazione di metotrexato, poiché un suo aumento può portare a tossicità irreversibile.

Quando si somministra metotrexato in dosi superiori a 100 mg/m² di SCA, si deve effettuare una terapia protettiva con calcio folinato. A seconda della dose di metotrexato e della durata dell'infusione, si devono utilizzare diverse dosi di calcio folinato per proteggere le cellule normali dagli effetti tossici del metotrexato.

La terapia protettiva adeguata con calcio folinato deve essere iniziata entro 42-48 ore dalla somministrazione di metotrexato. Pertanto, si devono monitorare i livelli di metotrexato almeno a 24, 48 e 72 ore e, se necessario, continuare il monitoraggio per determinare la durata della terapia protettiva con calcio folinato.

Durante la terapia con metotrexato è necessario effettuare un emocromo completo con analisi differenziale del sangue, compreso il conteggio di piastrine e leucociti (giornalmente o settimanalmente).

Prima dell'inizio di una terapia combinata, inclusa l'assunzione di metotrexato in alte dosi, il numero di leucociti e piastrine deve essere superiore ai valori minimi indicati nel protocollo di trattamento corrispondente (leucociti: da 1000 a 1500/µL, piastrine: da 50000 a 100000/µL).

La massima riduzione dei livelli circolanti di leucociti, granulociti neutrofili e piastrine si osserva generalmente tra 5 e 13 giorni dopo somministrazione endovenosa di metotrexato (il fenomeno del rimbalzo si verifica tra 14 e 28 giorni). Talvolta si osservano due picchi di riduzione dei livelli di leucociti e granulociti neutrofili, il primo tra 4 e 7 giorni e il secondo tra 12 e 21 giorni con successivo fenomeno di rimbalzo.

Si devono effettuare regolarmente test funzionali renali ed epatici e analisi delle urine.

Sono stati segnalati aumenti transitori dei livelli di transaminasi (fino a 2-3 volte il limite superiore della norma) in alcuni pazienti. In caso di aumento persistente dell'attività degli enzimi epatici, è necessario ridurre le dosi o interrompere il trattamento con metotrexato.

I test per la determinazione dell'attività degli enzimi non permettono di prevedere in modo affidabile le alterazioni morfologiche dovute all'effetto epatotossico, cioè anche con livelli normali di transaminasi, la fibrosi può essere rilevata solo mediante esame istologico, o più raramente, la cirrosi epatica.

Si devono monitorare i livelli di creatinina, urea ed elettroliti, specialmente durante l'uso di metotrexato in alte dosi, al secondo e terzo giorno per rilevare precocemente qualsiasi possibile alterazione dell'eliminazione del metotrexato.

Se sono presenti segni di alterazione della funzionalità renale (ad esempio, effetti indesiderati gravi della terapia precedente con metotrexato o ostruzione delle vie urinarie), è necessario determinare la clearance della creatinina. La terapia con metotrexato in alte dosi deve essere effettuata solo se i livelli di creatinina sono entro i limiti normali.

Se i livelli di creatinina aumentano, la dose deve essere ridotta. In caso di aumento della concentrazione di creatinina nel siero a livelli superiori a 2 mg/mL, non si deve proseguire la terapia con metotrexato. È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti nei quali è possibile un'alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani). Ciò è particolarmente importante in caso di terapia concomitante con farmaci che riducono l'escrezione di metotrexato, hanno effetti nefrotossici (in particolare farmaci antiinfiammatori non steroidei) o effetti negativi sul sistema emopoietico.

Durante l'infusione di metotrexato si deve monitorare la diuresi e il pH urinario. Per ridurre la tossicità renale e prevenire lo sviluppo di insufficienza renale durante il trattamento con alte dosi di metotrexato, si deve somministrare per via endovenosa una quantità adeguata di liquidi e alcalinizzare l'urina (pH urinario ≥ 7).

Ogni giorno si deve effettuare un esame della cavità orale e della gola per rilevare alterazioni delle mucose.

Si deve effettuare un controllo accurato dello stato del paziente in caso di precedente radioterapia intensiva, peggioramento delle condizioni generali, nonché negli adolescenti o nei pazienti anziani.

Più frequenti controlli sono necessari all'inizio del trattamento, durante la correzione della dose o in caso di rischio aumentato di aumento del livello di metotrexato (ad esempio, disidratazione, alterazione della funzionalità renale, farmaci concomitanti aggiuntivi o aumento del numero di farmaci concomitanti, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei).

Uso nei bambini

Nell'uso di metotrexato in bambini e adolescenti si deve procedere con cautela e utilizzare protocolli di trattamento appositamente sviluppati per i bambini. Nei bambini con leucemia linfoblastica acuta, una grave neurotossicità può verificarsi dopo trattamento con dosi moderate-alte (1 g/m² di SCA) di metotrexato. Spesso viene considerata come crisi epilettica generalizzata o focale. Nei pazienti sintomatici, con imaging diagnostico si osserva solitamente leucoencefalopatia e/o calcificazione microangiopatica.

Uso nei pazienti anziani

Nel trattamento di pazienti anziani è necessaria particolare cautela. Si deve monitorare regolarmente per rilevare precocemente segni di tossicità. La farmacologia clinica del metotrexato nei pazienti anziani non è completamente studiata. La dose di metotrexato deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale ed epatica. La dose deve essere ridotta in considerazione dell'età avanzata. Per i pazienti anziani (età ≥ 55 anni) sono stati sviluppati protocolli parzialmente modificati, ad esempio per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta.

Funzione riproduttiva

È stato segnalato che il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante la terapia e per un breve periodo dopo la sua interruzione, il che può portare a alterazioni della fertilità, causando disturbi dell'ovogenesi e della spermatogenesi durante il trattamento. Questi effetti sono reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teratogenicità – rischio riproduttivo

Il metotrexato causa embriotossicità, aborti spontanei e malformazioni congenite nell'uomo. Pertanto, il medico deve avvertire le donne in età fertile degli effetti possibili sulla funzione riproduttiva, sugli aborti spontanei e sulle malformazioni congenite del feto (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato.

Uso negli uomini

Il metotrexato può manifestare genotossicità. Pertanto, gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Poiché il metotrexato può causare un disturbo grave e potenzialmente irreversibile della spermatogenesi, gli uomini devono considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Le soluzioni per infusione con concentrazione di metotrexato di 0,1 mg/mL o 3 mg/mL, preparate diluendo Metotrexato "Ebewe" con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 10% o soluzione di Ringer lattato, sono fisicamente e chimicamente stabili per almeno 24 ore se conservate al riparo dalla luce a una temperatura di 5 ± 3 °C o a temperatura ambiente (20-25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti che assumevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri agenti immunosoppressori. La LMP può avere esito fatale. Ciò deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti con immunodeficienza nei quali si osserva un peggioramento o l'insorgenza di nuovi sintomi neurologici.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione nelle donne

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte. Devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»). Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto ed escludere la gravidanza mediante metodi adeguati, come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati secondo necessità clinica (ad esempio, dopo qualsiasi interruzione della contraccezione). Le donne in età fertile devono essere consigliate sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza. Le coppie devono consultare il medico riguardo ai gravi rischi per il feto se la gravidanza si verifica durante il trattamento.

Contraccezione negli uomini

Non ci sono dati sulla concentrazione di metotrexato nello sperma. Negli studi sugli animali è stata riscontrata genotossicità del metotrexato, pertanto il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) nell'organismo del paziente. I dati sono insufficienti per valutare il rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a dosi più elevate.

Come misura precauzionale, si raccomanda agli uomini sessualmente attivi o ai loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono essere donatori di sperma durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione del metotrexato.

Gravidanza

L'uso di metotrexato per indicazioni non oncologiche durante la gravidanza è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dopo la fine della terapia, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto. È inoltre necessario effettuare ultrasuoni per confermare lo sviluppo normale del feto.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata tossicità riproduttiva del metotrexato, specialmente nel primo trimestre. È stata riscontrata un'azione teratogena del metotrexato, con segnalazioni di esito letale per il feto, aborti spontanei e/o malformazioni congenite (ad esempio, malformazioni del volto, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno nell'uomo. L'esposizione durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Gli aborti spontanei sono stati registrati nel 42,5% delle gravidanze in cui sono state utilizzate basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana), contro il 22,5% nei pazienti che hanno utilizzato altri farmaci.
• Gravi malformazioni congenite si sono verificate nel 6,6% dei neonati di madri che hanno utilizzato basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza, contro circa il 4% dei neonati di madri che hanno utilizzato altri farmaci.

Non ci sono dati sufficienti sull'uso durante la gravidanza di metotrexato in dosi superiori a 30 mg/settimana, ma ci si aspetta un livello più alto di aborti spontanei e malformazioni congenite. Dopo la sospensione del metotrexato prima del concepimento, sono state segnalate gravidanze normali.

Nel trattamento per indicazioni oncologiche, il metotrexato non deve essere somministrato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre. In ogni caso specifico, si deve valutare il beneficio del trattamento rispetto al rischio potenziale per il feto. Se il farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se una paziente in trattamento con metotrexato rimane incinta, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto.

Allattamento

Poiché il metotrexato è escreto nel latte materno e può causare effetti tossici nei neonati allattati al seno, il metotrexato è controindicato durante l'allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»). Se l'uso del farmaco durante l'allattamento è necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia.

Funzione riproduttiva

Il metotrexato influenza la spermatogenesi e l'ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato segnalato che nel genere umano il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sono reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Nel trattamento con metotrexato per indicazioni oncologiche, alle donne che desiderano avere figli si raccomanda di rivolgersi a centri di consulenza genetica, preferibilmente prima dell'inizio della terapia, e agli uomini si raccomanda di considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia, poiché il metotrexato in alte dosi può essere genotossico (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con metotrexato possono verificarsi effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale come affaticamento e confusione mentale. Metotrexato "Ebewe" ha un effetto sfavorevole lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Avvertenza

Il dosaggio deve essere adeguato alla superficie corporea quando il metotrexato viene utilizzato per il trattamento di tumori. Sono stati riportati casi di intossicazione con esito letale dopo somministrazione di dosi errate. Il personale medico e i pazienti devono essere completamente informati sugli effetti tossici.

Il dosaggio del metotrexato come parte della polichemioterapia per tumori maligni o leucemie dipende dall'indicazione ed è stabilito individualmente in base alla valutazione dello stato generale e degli esami ematici. Le dosi utilizzate nelle comuni modalità di trattamento con metotrexato, nel regime a basso dosaggio (dose singola inferiore a 100 mg/m²) e ad alto dosaggio (dose singola superiore a 1000 mg/m²), dipendono dallo specifico schema posologico.

Pertanto, le dosi indicate di seguito devono essere considerate soltanto come raccomandazioni. I protocolli terapeutici aggiornati saranno forniti al medico curante su richiesta.

Trattamento standard con metotrexato, senza protezione con folinato di calcio:

15–20 mg/m² (i.v.); due volte alla settimana; 30–50 mg/m² (i.v.); una volta alla settimana; 15 mg/m²/giorno (i.v., i.m.); per 5 giorni. Ripetere il ciclo dopo 2–3 settimane.

Trattamento con metotrexato a dosi moderatamente elevate:

50–150 mg/m² (iniezione i.v.); senza protezione con folinato di calcio. Ripetere il ciclo dopo 2–3 settimane.

240 mg/m² (infusione i.v. per 24 ore); richiede protezione con folinato di calcio. Ripetere il ciclo dopo 4–7 giorni.

0,5–1,0 g/m² (infusione i.v. per 36–42 ore); richiede protezione con folinato di calcio. Ripetere il ciclo dopo 2–3 settimane.

Trattamento con metotrexato ad alte dosi – richiede protezione con folinato di calcio:

1–12 g/m² (i.v., 1–6 ore). Ripetere il ciclo dopo 1–3 settimane.

Somministrazione sistemica (endovenosa ed intramuscolare) di metotrexato

Trattamento con metotrexato a basso dosaggio (dose singola inferiore a 100 mg/m² SCA) e a dosaggio moderatamente elevato (dose singola compresa tra 100–1000 mg/m² SCA).

Tumori trofoblastici maligni (tumori trofoblastici gestazionali benigni, coriocarcinoma)

Pazienti a basso rischio: come monoterapia, 0,4 mg/kg di peso corporeo (PC) per via intramuscolare dal 1° al 5° giorno, riprendendo il trattamento dopo una pausa di 7 giorni; oppure 0,25–1 mg/kg di PC per via intramuscolare nei giorni 1, 3, 5 e 7, riprendendo il trattamento dopo una pausa di 7 giorni. Entro 24 ore dal completamento di tale terapia, deve essere iniziato il trattamento con folinato di calcio.

Pazienti ad alto rischio: 300 mg/m² SCA per via endovenosa, in regime di terapia combinata.

Carcinoma mammario: 40 mg/m² SCA di metotrexato per via endovenosa nei giorni 1 e 8, in combinazione con ciclofosfamide e fluorouracile, secondo lo schema terapeutico CMF (ciclofosfamide, metotrexato, 5-fluorouracile).

Tumori della testa e del collo: dose di metotrexato di 40–60 mg/m² SCA per via endovenosa una volta alla settimana, come monoterapia.

Linfoma non-Hodgkin: dosi singole di metotrexato di 120 mg/m² SCA, in regime di terapia combinata.

Leucemia linfoblastica acuta: per il mantenimento della remissione nell'ambito di protocolli terapeutici complessi: dose singola da 20 a 40 mg/m² SCA di metotrexato.

Trattamento con metotrexato ad alte dosi (dose singola superiore a 1000 mg/m² SCA):

Linfroma non-Hodgkin localizzato prevalentemente nel sistema nervoso centrale (SNC). Per il trattamento del linfoma non-Hodgkin prevalentemente localizzato nel SNC non esiste uno schema terapeutico unificato né un dosaggio standard. Negli studi clinici, la somministrazione endovenosa di metotrexato a dosi di almeno 1500–4000 mg/m² SCA si è dimostrata efficace, come dose singola in più cicli, sia come monoterapia che in combinazione con radioterapia e/o somministrazione intratecale di metotrexato e altri farmaci chemioterapici attivi.

Leucemia linfoblastica acuta. Leucemia linfoblastica acuta negli adulti: dosi singole di metotrexato di 1500 mg/m² SCA, in regime di terapia combinata.

Leucemia linfoblastica acuta nei bambini e negli adolescenti: le dosi singole abituali sono comprese tra 1000–5000 mg/m² SCA, in regime di terapia combinata.

Somministrazione intratecale di metotrexato

La somministrazione intratecale di metotrexato si è dimostrata efficace nella prevenzione e nel trattamento del meningite carcinomatosa o nel trattamento del linfoma cerebrale primitivo del SNC.

Nella somministrazione intratecale, il metotrexato deve essere dosato in base all'età, poiché il volume del liquido cerebrospinale (LCS) è più strettamente correlato al volume cerebrale legato all'età che alla superficie corporea.

Bambini di età ≤ 3 mesi: 3 mg di metotrexato per via intratecale.

Bambini di età 4–11 mesi: 6 mg di metotrexato per via intratecale.

Bambini di età 1 anno: 8 mg di metotrexato per via intratecale.

Bambini di età 2 anni: 10 mg di metotrexato per via intratecale.

Bambini di età 3–8 anni: 12 mg di metotrexato per via intratecale.

Pazienti di età superiore agli 8 anni: da 12 mg fino a un massimo di 15 mg di metotrexato per via intratecale.

Il momento, la frequenza e la durata delle iniezioni intratecali di metotrexato sono determinati dal medico curante in base ai protocolli terapeutici specifici e alla situazione clinica individuale.

Avvertenza: i preparati contenenti metotrexato e/o i solventi contenenti conservanti non devono essere utilizzati per somministrazione intratecale né ad alte dosi!

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il metotrexato deve essere somministrato con cautela. La dose deve essere adeguata nel seguente modo:

Clearance della creatinina (ml/min)	% della dose standard
> 80	Dose completa
80	75
60	63
50	56
< 50	controindicato

Dosaggio nelle malattie autoimmuni

Avvertenza importante riguardo al dosaggio di Ebetrexat (metotrexato):

Il metotrexato per il trattamento di malattie reumatiche o cutanee deve essere utilizzato solo 1 volta alla settimana. Errori nel dosaggio del metotrexato possono causare effetti collaterali gravi, inclusi esiti letali.

Il metotrexato può essere prescritto solo da medici con esperienza nell'uso di agenti chemioterapici. Il metotrexato viene somministrato una volta alla settimana.

Si raccomanda di stabilire un giorno specifico della settimana come cosiddetto «giorno dell'iniezione».

Il paziente deve sottoporsi regolarmente a controlli medici.

Dosaggio nei pazienti con artrite reumatoide

Per individuare effetti collaterali specifici, si raccomanda la somministrazione parenterale di una dose test una settimana prima dell'inizio della terapia.

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato, somministrati una volta alla settimana per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. A seconda dell'andamento individuale della malattia e delle condizioni del paziente, la dose può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg alla settimana. La dose settimanale non deve superare i 25 mg. Dosi superiori a 20 mg/settimana possono essere associate a un significativo aumento della tossicità legata alla soppressione del midollo osseo.

La risposta alla terapia può essere attesa dopo circa 4–8 settimane.

Una volta raggiunto l'effetto terapeutico desiderato, la dose viene ridotta gradualmente alla minima dose efficace di mantenimento possibile.

Dosaggio nei bambini e adolescenti con artrite idiopatica giovanile (AIJ):

La dose raccomandata è di 10–15 mg/m² di superficie corporea alla settimana.

In casi gravi, la dose settimanale può essere aumentata fino a un massimo di 20 mg/m² di superficie corporea alla settimana. Nella terapia con queste alte dosi, il paziente deve essere monitorato più frequentemente. Poiché i dati riguardo alla somministrazione endovenosa del medicinale nei bambini e negli adolescenti sono insufficienti, in questo gruppo di pazienti si raccomandano iniezioni sottocutanee o intramuscolari.

I pazienti con AIJ devono sempre rivolgersi a un reumatologo specializzato nel trattamento di bambini e adolescenti.

L'uso nei bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato, poiché non esistono dati adeguati sull'efficacia e sulla sicurezza in questo gruppo di pazienti.

Dosaggio nei pazienti con forme gravi di psoriasi e artrite psoriasica

Si raccomanda di somministrare una dose test di 5–10 mg per via parenterale una settimana prima dell'inizio della terapia e di monitorare il paziente per individuare effetti collaterali caratteristici. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato, somministrati una volta alla settimana per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa.

La dose può essere aumentata gradualmente: la dose settimanale massima è generalmente di 25 mg di metotrexato.

Dosi superiori a 20 mg alla settimana possono portare a un significativo aumento della tossicità legata alla soppressione del midollo osseo.

La risposta alla terapia può essere attesa generalmente dopo circa 2–6 settimane.

Una volta raggiunto l'effetto terapeutico desiderato, la dose viene ridotta gradualmente alla minima dose efficace di mantenimento possibile. Se necessario, la dose può essere aumentata nuovamente, purché non superi la dose massima raccomandata di 25 mg alla settimana. In alcuni casi eccezionali, una dose più elevata può essere clinicamente giustificata, ma non deve superare la dose settimanale massima di 30 mg di metotrexato, poiché altrimenti la tossicità aumenta notevolmente.

Trattamento di pazienti con compromissione della funzione epatica. Metotrexato "Ebewe" deve essere somministrato con cautela e solo in caso di stretta necessità a pazienti con gravi compromissioni della funzione epatica (attuali o anamnestici, specialmente se causate da abuso di alcol). Il metotrexato non deve essere utilizzato se il livello di bilirubina è > 85,5 µmol/l.

Trattamento di pazienti anziani (età superiore a 65 anni). Poiché con l'età peggiorano la funzione epatica e renale e si riducono le riserve di folati, può essere opportuno ridurre la dose nei pazienti anziani.

Pazienti con presenza di un terzo spazio liquido nell'organismo (versamento pleurico, ascite). Poiché nei pazienti con un terzo spazio liquido il periodo di emivita del metotrexato può essere prolungato fino a 4 volte rispetto alla norma, può rendersi necessaria una riduzione della dose o, talvolta, l'interruzione della somministrazione di metotrexato.

Modalità di somministrazione

Per uso endovenoso, intramuscolare, intraarterioso, intratecale e intraventricolare dopo diluizione.

Il medicinale Metotrexato "Ebewe", concentrato per soluzione per infusione, 100 mg/ml, deve essere diluito prima dell'uso con soluzioni per infusione standard, in base al regime terapeutico e alla durata dell'infusione. Il concentrato deve essere diluito con soluzione di glucosio o soluzione fisiologica. Generalmente, il farmaco viene somministrato con una concentrazione dell'1–2%.

Queste soluzioni di metotrexato rimangono stabili a una temperatura di 25 °C (temperatura ambiente) per 24 ore, indipendentemente dal fatto che siano conservate al riparo dalla luce o meno. In caso di infusione di durata superiore, la sacca per infusione deve essere sostituita.

I preparati contenenti metotrexato e/o solventi contenenti conservanti non devono essere somministrati per via intratecale in dosi elevate!

Condizione indispensabile per il trattamento con questo medicinale è la determinazione del livello di metotrexato nel siero.

Il trattamento con metotrexato in dosi di 100 mg/m² di SCA, somministrate come singole dosi, deve essere accompagnato dalla somministrazione successiva di folinato di calcio come antidoto d'emergenza.

Dosi superiori a 100 mg/m² sono generalmente somministrate come infusione endovenosa. Una parte della dose può essere somministrata endovenosamente come iniezione bolus iniziale.

La durata totale della terapia è stabilita dal medico.

Bambini.

Nei bambini e negli adolescenti, il metotrexato deve essere utilizzato con particolare cautela e in conformità con i protocolli terapeutici appropriati.

Sovradosaggio.

L'esperienza post-commercializzazione con metotrexato indica che casi di sovradosaggio sono stati riportati sia dopo somministrazione orale che endovenosa, intramuscolare o intratecale. Sono stati segnalati anche casi di sovradosaggio dovuti all'errata assunzione orale quotidiana di metotrexato anziché una volta alla settimana (come dose totale o come più dosi singole).

Sintomi da sovradosaggio. Dopo somministrazione orale o endovenosa, si osservano prevalentemente sintomi legati alla soppressione del sistema emopoietico e del tratto gastrointestinale. I sintomi includono leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mucosite, stomatite, ulcerazioni delle mucose orali, nausea, vomito, lesioni ulcerative del tratto gastrointestinale e sanguinamenti gastrointestinali. In alcuni pazienti, i sintomi da sovradosaggio possono essere assenti. Sono stati riportati esiti letali dovuti a setticemia, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

In caso di sovradosaggio dopo somministrazione intratecale, si manifestano generalmente sintomi a carico del SNC, come cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche e encefalopatia tossica acuta. In alcuni casi, non sono stati osservati sintomi. In altri casi, il sovradosaggio dopo somministrazione intratecale ha avuto esito letale; sono stati riportati erniazione cerebrale, aumento della pressione del liquido cerebrospinale e encefalopatia tossica acuta.

Prevenzione del sovradosaggio. Nella somministrazione di metotrexato in dosi superiori a 100 mg/m² di SCA, la terapia deve essere accompagnata dalla somministrazione di folinato di calcio.

Trattamento in caso di sovradosaggio. L'antidoto specifico del metotrexato è il folinato di calcio. Esso neutralizza gli effetti tossici collaterali del metotrexato.

Trattamento dei sintomi da intossicazione dopo assunzione di metotrexato in basse dosi (dose singola <100 mg/m² di SCA), attribuibili a carenza di acido tetraidrofolico.

Si deve somministrare immediatamente 6–12 mg di folinato di calcio per via endovenosa o intramuscolare, seguiti da somministrazioni ripetute della stessa quantità di folinato di calcio più volte (almeno 4 volte) a intervalli di 3–6 ore. Ulteriori informazioni dettagliate sulla terapia intensiva con folinato di calcio in caso di eliminazione ritardata del metotrexato durante il trattamento con dosi moderate o elevate sono disponibili nella letteratura specialistica.

Più lungo è l'intervallo tra la somministrazione di metotrexato e quella di folinato di calcio, minore sarà l'efficacia del folinato di calcio. Per determinare la dose ottimale e la durata della somministrazione di folinato di calcio, è necessario monitorare i livelli sierici di metotrexato.

In caso di sovradosaggio significativo, è necessaria un'idratazione e un'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Se l'intossicazione è causata da un'eliminazione estremamente lenta (attenzione ai livelli di metotrexato nel siero!), ad esempio in seguito a insufficienza renale acuta, si deve effettuare emodialisi e/o emoperfusione. Un efficace chiarimento del metotrexato può essere ottenuto mediante emodialisi intermittente intensiva con l'uso di dializzatori ad alta permeabilità («high-flux»). L'emodialisi standard e la dialisi peritoneale non migliorano l'eliminazione del metotrexato.

Un sovradosaggio accidentale dopo somministrazione intratecale può richiedere misure sistemiche intensive: somministrazione sistemica, non intratecale!, di folinato di calcio in dosi elevate, diuresi alcalina, rapido drenaggio del liquido cerebrospinale e perfusione ventricolo-lombare.

Effetti indesiderati

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono generalmente dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla durata della terapia con metotrexato. Poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche a basse dosi e in qualsiasi fase della terapia, è necessario un controllo medico regolare e frequente. La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile se riconosciuta precocemente. Tuttavia, alcuni degli effetti indesiderati gravi elencati di seguito possono, in casi molto rari, portare a esito letale improvviso.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, si deve ridurre la dose, se necessario in base alla gravità e all'intensità, oppure interrompere il trattamento e adottare le misure opportune (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»). Se il trattamento con metotrexato viene ripreso, deve essere proseguito con cautela, previa attenta valutazione della necessità della terapia e con maggiore vigilanza riguardo alla possibile ricomparsa di effetti tossici.

La mielosoppressione e l'infiammazione della mucosa sono generalmente gli effetti tossici limitanti la dose. La loro gravità dipende dalla dose, dalla via e dalla durata di somministrazione del metotrexato. L'infiammazione della mucosa si manifesta circa 3-7 giorni dopo la somministrazione del metotrexato, la leucopenia e la trombocitopenia si verificano 5-13 giorni dopo la somministrazione del metotrexato. La mielosoppressione e l'infamazione della mucosa regrediscono generalmente entro 14 giorni nei pazienti con meccanismi di eliminazione intatti.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono: trombocitopenia, leucopenia, stomatite, dolore addominale, anoressia, nausea e vomito, infiammazione e ulcerazioni della mucosa orale e faringea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato), aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, riduzione del clearance della creatinina, affaticamento e malessere. Le ulcerazioni della mucosa orale sono generalmente i primi segni clinici di tossicità.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando i seguenti criteri: molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100, < 1/10), non frequente (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: frequente – herpes zoster; non frequente – infezioni opportunistiche, che possono essere letali; raro – sepsi (inclusi esiti letali); molto raro – nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, epatite da virus herpes simplex, coinfezione diffusa da virus herpes simplex, infezioni da citomegalovirus (inclusa pneumonite), pneumonite da Pneumocystis jirovecii. Frequenza non nota: pneumonite, riattivazione dell'epatite B, esacerbazione dell'epatite C.

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi): non frequente – neoplasie maligne; molto raro – sindrome da lisi tumorale.

Sistema emolinfopoietico e linfatico: molto frequente – leucopenia, trombocitopenia; frequente – anemia, pancitopenia, mielosoppressione, agranulocitosi; raro – anemia megaloblastica; molto raro – anemia aplastica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatia (parzialmente reversibile) e disturbi linfoproliferativi (parzialmente reversibili).

Sistema immunitario: non frequente – reazioni allergiche, shock anafilattico, ipersensibilità, immunosoppressione; molto raro – ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequente – diabete mellito.

Disturbi psichici: non frequente – depressione; raro – instabilità dell'umore, disturbi sensoriali transitori.

Sistema nervoso: molto frequente – cefalea, capogiri; frequente – affaticamento, sonnolenza, parestesie; non frequente – convulsioni, encefalopatia/leucoencefalopatia (in caso di somministrazione parenterale), emiparesi, confusione mentale; raro – paralisi, disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia, mielopatia (dopo somministrazione lombare); molto raro – alterazioni sensoriali craniali insolite, miastenia, dolore agli arti, alterazioni del gusto, meningite asettica acuta con meningismo; frequenza non nota – neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stordimento, atassia, demenza, aumento della pressione del liquido cerebrospinale dopo somministrazione intratecale.

La somministrazione endovenosa di metotrexato può anche causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito letale.

Organo della vista: frequente – congiuntivite; raro – disturbi visivi (annebbiamento della vista, offuscamento visivo), diplopia grave di etiologia sconosciuta; molto raro – edema periorbitale, blefarite, lacrimazione e fotofobia, cecità transitoria, perdita della vista.

Cuore: molto raro – pericardite, pericardite essudativa, tamponamento cardiaco.

Sistema vascolare: non frequente – vasculite, vasculite allergica; raro – ipotensione arteriosa, fenomeni tromboembolici (inclusi trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, tromboflebite, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene retiniche ed embolia polmonare).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequente – tosse; frequente – complicanze polmonari dovute a pneumonite interstiziale, alveolite, che possono essere letali (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); non frequente – fibrosi polmonare, pleurite; raro – faringite, arresto respiratorio, embolia polmonare; molto raro – malattia polmonare ostruttiva interstiziale cronica, reazioni simili all'asma con tosse, dispnea e alterazioni patologiche nei test di funzionalità polmonare, pneumonite da Pneumocystis jirovecii; frequenza non nota – dolore toracico, ipossia, emorragia alveolare polmonare (segnalata con l'uso di metotrexato in indicazioni reumatologiche e correlate).

Apparato gastrointestinale: molto frequente – stomatite, dolore addominale, anoressia, nausea, vomito, diarrea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato); non frequente – ulcere gastrointestinali e sanguinamenti, pancreatite; raro – enterite, gengivite, melena; molto raro – vomito ematico; frequenza non nota – peritonite non infettiva, megacolon tossico, perforazione del colon, glossite.

Vie biliari: molto frequente – aumento dell'attività degli enzimi epatici (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatasi alcalina e bilirubina; non frequente – epatotossicità, steatosi epatica, fibrosi epatica cronica e cirrosi epatica, riduzione dell'albumina sierica; raro – epatite acuta; molto raro – recidiva di epatite cronica, necrosi epatica acuta, malattia epatica acuta, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequente – alopecia; frequente – esantema, eritema, prurito, fotosensibilità, ulcerazioni cutanee; non frequente – manifestazioni tossiche gravi: eruzione cutanea erpetica, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), orticaria, iperpigmentazione cutanea, nodulosi, erosioni dolorose nel psoriasi, ritardo nella cicatrizzazione delle ferite; raro – acne, ulcerazioni cutanee, ecchimosi, eritema, erosioni dolorose nel psoriasi, iperpigmentazione ungueale, onicolisi, aumento delle nodosità reumatoidi; molto raro – foruncolosi, teleangectasie, paronichia acuta; frequenza non nota – reazioni cutanee associate a eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), dermatite.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non frequente – artralgia/mialgia, osteoporosi; raro – fratture da stress; frequenza non nota – osteonecrosi della mandibola (secondaria a disturbi linfoproliferativi), crampi muscolari.

Renali e delle vie urinarie: molto frequente – riduzione del clearance della creatinina; non frequente – nefropatia grave, insufficienza renale, cistite ulcerosa, disturbi della minzione, disuria, oliguria, anuria; raro – iperuricemia, aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, azotemia; molto raro – ematuria, proteinuria.

Gravidanza, periodo postparto e condizioni perinatali: non frequente – malformazioni congenite nel feto; raro – aborto; molto raro – esito letale per il feto.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non frequente – ulcere e infiammazioni vaginali; raro – oligospermia transitoria; molto raro – alterazioni nell'ovogenesi/spermatogenesi, impotenza, sterilità, perdita di libido, secrezioni vaginali, alterazioni del ciclo mestruale, cicli irregolari, ginecomastia; frequenza non nota – disfunzione erettile.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: molto frequente – debolezza, malessere; non frequente – piressia; con la somministrazione intramuscolare di metotrexato possono verificarsi reazioni locali indesiderate (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo) nel sito di iniezione; molto raro – brividi.

Effetti indesiderati dopo somministrazione intratecale di metotrexato

La tossicità sul sistema nervoso centrale (SNC), possibile dopo somministrazione intratecale di metotrexato, può manifestarsi in modi diversi:

• aracnoidite chimica acuta (infiammazione della membrana aracnoidea), che si manifesta con cefalea, dorsalgia, rigidità nucale e ipersensibilità;
• mielopatia subacuta, caratterizzata, ad esempio, da paraparesi/paraplegia (coinvolgimento di una o più radici nervose spinali);
• leucoencefalopatia cronica, che si manifesta con confusione mentale, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, convulsioni e coma. Questo avvelenamento del SNC può progredire e portare a esito letale.

È stato dimostrato che l'irradiazione cranica concomitante e la somministrazione intratecale di metotrexato aumentano la frequenza di leucoencefalopatia. Dopo la somministrazione intratecale di metotrexato, il paziente deve essere attentamente monitorato per possibili segni di neurotossicità (irritazione delle meningi, paralisi transitoria o permanente, encefalopatia).

La somministrazione intratecale e endovenosa di metotrexato può anche causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito letale.

Sono stati riportati casi di erniazione cerebrale in pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale periventricolare dopo somministrazione intratecale di metotrexato.

Effetti indesiderati dopo somministrazione intramuscolare di metotrexato

Con la somministrazione intramuscolare di metotrexato possono verificarsi reazioni indesiderate locali (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo) nel sito di iniezione.

Periodo di validità

Nell'imballaggio originale – 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell'imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

È nota un'incompatibilità con forti ossidanti e acidi. Mescolando soluzioni di metotrexato con clorpromazina cloridrato, droperidolo, idarubicina, metoclopramide cloridrato, eparina, prednisolone fosfato sodico e prometazina cloridrato, può verificarsi la formazione di un precipitato o torbidità della soluzione.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione

1 ml (10 mg), 5 ml (50 mg) in flacone; 1 flacone in confezione di cartone con foglietto illustrativo.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

(responsabile del rilascio dei lotti)

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

oppure

Fareva Unterach GmbH

Indirizzo del produttore e sede operativa

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria