Metotrexato "Ebewe"

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MENTREXATO «EBEWE» (METHOTREXAT «EBEWE»)

Composición:

Principio activo: methotrexato;

1 ml de solución contiene 10 mg de metotrexato;

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales del ácido fólico.

Código ATC: L01B A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Medicamento antirreumático para el tratamiento de enfermedades reumáticas crónicas inflamatorias y formas poliarticulares de artritis idiopática juvenil.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico, que como antimetabolito pertenece al grupo de sustancias citotóxicas. Actúa mediante la inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa, suprimiendo así la síntesis de ADN. Hasta la fecha no existen datos claros sobre si la eficacia del metotrexato en el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica y la poliartritis crónica está relacionada con un efecto antiinflamatorio o inmunosupresor, ni cómo las concentraciones extracelulares de adenosina contribuyen a estos efectos.

Farmacocinética.

Aproximadamente el 50 % del metotrexato se une a las proteínas plasmáticas en el suero sanguíneo. Tras la distribución, el metotrexato se acumula principalmente en el hígado, los riñones y el bazo en forma de poliglutamatos, que pueden persistir durante semanas o meses. Tras la administración en dosis bajas, una cantidad mínima de metotrexato penetra en el líquido cefalorraquídeo. El período de semieliminación final es de aproximadamente 6-7 horas, aunque puede variar considerablemente (de 3 a 17 horas) según la dosis y el estado del paciente. En pacientes con un tercer compartimento de distribución (derrame pleural, ascitis), el período de semieliminación del metotrexato puede ser hasta cuatro veces mayor.

Aproximadamente el 10 % de la dosis administrada de metotrexato se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es el 7‑hidroximetotrexato.

La excreción se produce principalmente en forma inalterada, principalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción tubular activa en los túbulos proximales.

Aproximadamente entre el 5 % y el 20 % del metotrexato y entre el 1 % y el 5 % del 7‑hidroximetotrexato se excretan por vía biliar. Se observa una marcada circulación enterohepática.

En pacientes con alteraciones de la función renal, la excreción del metotrexato es significativamente más lenta. No se conoce si las alteraciones de la función hepática influyen en la excreción del fármaco.

Características clínicas.

Indicaciones.

Metotrexato «Ebewe» está indicado para el tratamiento de:

• artritis reumatoide activa grave en adultos;
• artritis juvenil idiopática activa con poliartritis grave en caso de respuesta inadecuada a medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE);
• psoriasis vulgar generalizada grave, especialmente de tipo en placas, y artritis psoriásica en adultos cuando la eficacia de las terapias convencionales ha sido insuficiente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Infecciones graves, agudas o crónicas (por ejemplo, tuberculosis o VIH).
• Estomatitis, úlceras en la mucosa oral o del tracto gastrointestinal.
• Enfermedad hepática debida al abuso crónico de alcohol u otras enfermedades hepáticas crónicas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• Insuficiencia hepática (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• Alteraciones de la función renal (clearance de creatinina < 50 ml/min, ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• Trastornos preexistentes del sistema hematopoyético (especialmente hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia severa).
• Inmunodeficiencia.
• Abuso de alcohol.
• Antecedentes de alteraciones sanguíneas.
• Embarazo, salvo que exista una indicación vitalmente importante, o lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato.

Precauciones especiales.

Al manipular el medicamento, deben observarse las normas para el manejo de sustancias citotóxicas. Se deben tomar medidas para evitar el contacto de las soluciones de metotrexato con la piel o las mucosas. Si el medicamento llega a entrar en contacto con la piel o las mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua. Para aliviar temporalmente la sensación de ardor, puede aplicarse una crema emoliente para las manos. En caso de riesgo de absorción de una gran cantidad de metotrexato, independientemente de la vía de absorción, se requiere tratamiento con leucovorina. El personal médico embarazado no debe manipular este medicamento.

En caso de uso ambulatorio, no se deben verter los restos del medicamento por el desagüe ni desecharlos junto con otros residuos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El uso de óxido de nitrógeno («gas hilarante») puede potenciar el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del ácido fólico, provocando una supresión grave e impredecible de la médula ósea, estomatitis y neurotoxicidad tras la administración intratecal. Para reducir la intensidad de estos efectos, es necesario administrar folinato de calcio; debe evitarse la administración simultánea de metotrexato.

L-asparaginasa tiene un efecto antagonista sobre el metotrexato cuando se administra conjuntamente.

Medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (MARM) y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no deben administrarse antes ni durante el tratamiento con metotrexato en dosis altas. La administración conjunta de ciertos AINE y metotrexato en dosis altas ha provocado niveles elevados y persistentes de metotrexato en suero, lo que en ocasiones ha tenido consecuencias fatales debido a una toxicidad hematológica grave (supresión de la médula ósea y anemia aplásica) y toxicidad gastrointestinal.

Estudios han demostrado que los AINE, incluyendo el ácido salicílico, pueden reducir la secreción tubular del metotrexato y aumentar potencialmente su toxicidad al elevar los niveles de metotrexato. Por tanto, los AINE y el metotrexato en dosis bajas deben usarse con precaución. En presencia de factores de riesgo como alteraciones de la función renal (incluso en valores límite), no se recomienda la administración conjunta de AINE.

No se ha estudiado completamente la posible toxicidad aumentada del metotrexato cuando se administra conjuntamente con MARM (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), por lo que no puede descartarse la aparición de efectos tóxicos.

Inhibidores de la bomba de protones. La administración simultánea de metotrexato e inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, pantoprazol o lansoprazol) puede reducir o retrasar el aclaramiento renal del metotrexato, lo que conlleva un aumento indirecto de la concentración del fármaco en plasma. Siempre que sea posible, debe evitarse la administración simultánea de inhibidores de la bomba de protones con metotrexato en dosis altas. Estos medicamentos deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

El riesgo de efectos hepatotóxicos del metotrexato aumenta con el consumo regular de alcohol o con la administración concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos, como la azatioprina, leflunomida, retinoides y sulfasalazina. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que toman otros medicamentos hepatotóxicos. Durante el tratamiento con metotrexato, debe evitarse el consumo de alcohol.

Debido al desplazamiento del metotrexato de sus uniones con la albúmina sérica, medicamentos como derivados de la amidopirina, ácido paraminobenzoico, barbitúricos, doxorubicina, anticonceptivos orales, fenilbutazona, fenitoína, probenecid, salicilatos, sulfamidas, tetraciclinas, tranquilizantes, sulfonilureas, penicilinas, pristinamicina y cloranfenicol pueden aumentar la biodisponibilidad del metotrexato (aumento indirecto de la dosis), lo que incrementa su toxicidad. Por tanto, es necesario un control cuidadoso del paciente cuando se administren conjuntamente estos medicamentos con metotrexato.

Medicamentos como ácido paraminobenzoico, AINE, probenecid, salicilatos, sulfamidas y otros ácidos orgánicos débiles pueden reducir la secreción tubular y aumentar la toxicidad del metotrexato, especialmente en dosis bajas. Por tanto, también se requiere un control cuidadoso del paciente cuando se administren conjuntamente estos medicamentos con metotrexato.

Penicilinas y sulfamidas pueden, en casos aislados, reducir el aclaramiento renal del metotrexato, lo que puede elevar su concentración en suero y aumentar su toxicidad sobre el sistema hematopoyético y el tracto gastrointestinal.

La ciprofloxacina también reduce la secreción tubular renal, por lo que el metotrexato debe administrarse junto con este antibiótico bajo estricta vigilancia.

Antibióticos orales. Los antibióticos orales (especialmente tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbidos) pueden afectar la circulación enterohepática al inhibir la flora intestinal o al alterar el metabolismo bacteriano.

Medicamentos que afectan negativamente a la médula ósea. En caso de terapia concomitante con medicamentos que pueden causar efectos adversos sobre la médula ósea (por ejemplo, derivados de aminopiridina, cloranfenicol, fenitoína, pirimetamina, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, citostáticos), debe considerarse la posibilidad de alteraciones hematológicas más severas (en casos aislados, pancitopenia aguda).

Medicamentos que causan déficit de folatos. En caso de terapia concomitante con medicamentos que causan déficit de folatos (por ejemplo, sulfamidas, trimetoprim/sulfametoxazol), la toxicidad del metotrexato puede aumentar. Especial precaución también es necesaria en pacientes con déficit preexistente de ácido fólico. Por el contrario, la administración concomitante de ácido fólico o suplementos vitamínicos que contengan ácido fólico o sus derivados puede reducir la eficacia del tratamiento con metotrexato.

Aunque la administración conjunta con sulfasalazina puede potenciar el efecto del metotrexato debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por parte de la sulfasalazina (lo que puede aumentar la frecuencia de efectos adversos), en varios estudios clínicos estos efectos solo se han observado en casos aislados.

El metotrexato puede reducir el aclaramiento de teofilina. Por lo tanto, deben monitorizarse los niveles de teofilina durante la administración concomitante de metotrexato.

Bebidas que contienen cafeína y teofilina. Durante el tratamiento con metotrexato, debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína (café, refrescos con cafeína, té negro) y teofilina, ya que la eficacia del metotrexato puede reducirse debido a una posible interacción entre el metotrexato y las metilxantinas en los receptores de adenosina.

La administración simultánea de metotrexato y leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia.

La administración concomitante de metotrexato y mercaptopurina puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de mercaptopurina. Por lo tanto, esta combinación puede requerir ajuste de la dosis.

Se han notificado supresión de la médula ósea y disminución de las concentraciones de folatos con la administración concomitante de triamtereno y metotrexato.

Durante la radioterapia en pacientes que reciben metotrexato, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y huesos. La colestiramina puede aumentar la eliminación extrarrenal del metotrexato al interferir con la circulación enterohepática.

Al administrar concentrado de eritrocitos, se requiere vigilancia especial del paciente. En pacientes que reciben transfusiones de sangre dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de metotrexato, puede observarse una toxicidad aumentada debido a concentraciones plasmáticas elevadas y prolongadas de metotrexato.

En casos aislados, los corticosteroides han provocado diseminación del herpes zóster o neuralgia posherpética en pacientes con herpes zóster durante la administración concomitante de metotrexato.

Altas dosis de folinato de calcio pueden afectar negativamente la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal.

Anestésicos basados en óxido de nitrógeno pueden potenciar el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del ácido fólico, provocando una supresión grave e impredecible de la médula ósea y estomatitis. Para reducir la intensidad de estos efectos, es necesario administrar folinato de calcio.

La pirimetamina o co-trimoxazol en combinación con metotrexato pueden provocar pancitopenia, probablemente debido a la inhibición adicional de la dihidrofolato reductasa por estas sustancias y el metotrexato.

El riesgo de efectos hepatotóxicos del metotrexato aumenta con el abuso de alcohol o la administración concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos.

En pacientes que reciben metotrexato y toman medicamentos hematotóxicos (por ejemplo, metamizol), aumenta el riesgo de efectos hematotóxicos graves.

Debe tenerse en cuenta la interacción farmacocinética entre el metotrexato y los anticonvulsivos (la concentración de metotrexato en sangre disminuye) y el 5-fluorouracilo (el periodo de semivida del 5-fluorouracilo aumenta).

Cuando se combina con otros medicamentos antirreumáticos (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la toxicidad del metotrexato generalmente no se potencia.

En caso de administración concomitante con otros citostáticos, el aclaramiento del metotrexato puede reducirse.

Se ha observado una disminución del nivel de fenitoína en plasma en pacientes con leucemia linfoblástica aguda durante la terapia de inducción, que además de prednisona, vincristina y 6-mercaptopurina, incluía también metotrexato en dosis alta con folinato de calcio como terapia protectora.

La administración de procarbazina durante el tratamiento con metotrexato en dosis altas aumenta el riesgo de alteración de la función renal.

La terapia concomitante con citarabina, administrada por vía intravenosa, junto con metotrexato administrado por vía intratecal, puede aumentar el riesgo de efectos adversos neurológicos graves, como cefalea, parálisis, coma y episodios de accidente cerebrovascular.

Puede observarse un aumento de la nefrotoxicidad cuando se combinan altas dosis de metotrexato con medicamentos potencialmente nefrotóxicos (como el cisplatino).

Dado que el metotrexato afecta al sistema inmunitario, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de pruebas inmunológicas. Durante el tratamiento con metotrexato, no debe administrarse vacunas vivas.

El metotrexato puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales tipo cumarina (acenocumarol, fenprocumona), lo que provoca un aumento del tiempo de protrombina debido a una reducción del metabolismo de los derivados de la cumarina.

Se ha notificado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que provoca un aumento o prolongación de la concentración de este fármaco en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles de metotrexato y levetiracetam deben monitorizarse cuidadosamente en pacientes que reciben terapia concomitante con ambos medicamentos.

Amoxicilina

Las penicilinas pueden reducir la excreción del metotrexato, lo que puede provocar un aumento potencial de su toxicidad.

Características de aplicación.

El tratamiento con metotrexato debe realizarse bajo la supervisión de un oncólogo experimentado.

Durante la terapia con metotrexato, los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia con el fin de detectar oportunamente signos de posibles efectos tóxicos y adversos. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso letales, es imprescindible informar detalladamente a los pacientes sobre las posibles complicaciones y las medidas preventivas recomendadas.

La interrupción del tratamiento con metotrexato no siempre conduce a la regresión completa de los efectos adversos.

Una condición obligatoria para el tratamiento con metotrexato es la determinación de los niveles de metotrexato en suero sanguíneo.

En pacientes con acumulación patológica de líquido en las cavidades corporales («tercer espacio»), como ascitis o derrame pleural, el período de semivida del metotrexato en plasma sanguíneo se prolonga.

Es necesario eliminar el derrame pleural o la ascitis antes de iniciar la terapia con metotrexato. En caso de derrame pleural o ascitis, se debe realizar drenaje antes del inicio del tratamiento con metotrexato. Si esto no es posible, no se debe administrar metotrexato.

Sangre y sistema linfático

El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis, provocando anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia.

Durante el tratamiento de enfermedades tumorales, la terapia con metotrexato solo debe continuar si el beneficio potencial supera el riesgo de mielosupresión grave. Los primeros signos de estas complicaciones potencialmente mortales pueden ser: fiebre, dolor de garganta, úlceras en la mucosa oral, síntomas similares a los de la gripe, extrema fatiga, hemorragias nasales y cutáneas. Durante el tratamiento prolongado, se ha observado anemia megaloblástica en pacientes de edad avanzada.

No se debe utilizar metotrexato en caso de enfermedad ulcerosa o colitis ulcerosa (ver sección «Contraindicaciones»).

Después del tratamiento con medicamentos con toxicidad mielotóxica acumulativa o tras la aplicación de radioterapia que afecte la médula ósea, debe considerarse la posibilidad de alteraciones en la médula ósea, es decir, un aumento de la sensibilidad de la médula ósea a la terapia con metotrexato, con una supresión más intensa del sistema hematopoyético. Durante el tratamiento prolongado con metotrexato, es necesario realizar una biopsia de médula ósea.

En el caso de la leucemia linfoblástica aguda, el metotrexato puede provocar dolor en la parte superior izquierda del abdomen (inflamación de la cápsula del bazo debido a la destrucción de células leucémicas).

Función hepática

Dado que el metotrexato ejerce un efecto tóxico sobre el hígado, durante el tratamiento no se deben administrar otros medicamentos hepatotóxicos sin una indicación clara. Asimismo, debe evitarse o limitarse considerablemente el consumo de alcohol.

El metotrexato puede provocar hepatitis aguda y toxicidad hepática crónica, con posible resultado letal (fibrosis, cirrosis), aunque generalmente solo tras su uso prolongado. Con frecuencia se observa un aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas, que suele ser temporal y asintomático, y no es un indicador previo de enfermedad hepática posterior.

El metotrexato puede provocar reactivación de la infección por hepatitis B o sus complicaciones, o empeoramiento de la hepatitis C con resultado letal en algunos casos. Algunos casos de reactivación de la hepatitis B se han observado tras la suspensión del metotrexato. Por ello, a los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C se les deben realizar exámenes clínicos y de laboratorio para determinar la conveniencia de la terapia con metotrexato.

Se requiere especial precaución al tratar pacientes con infecciones crónicas inactivas (como herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C), debido al riesgo de su posible reactivación.

Se requiere especial precaución en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, ya que se han notificado casos aislados de desarrollo de cirrosis hepática durante la terapia con metotrexato sin un aumento previo de la actividad de transaminasas.

Función renal

Debido a la disminución de la excreción del metotrexato, el tratamiento de pacientes con alteración de la función renal debe realizarse con especial precaución y en dosis bajas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Durante el tratamiento con metotrexato, la función renal puede deteriorarse, lo que se manifiesta con un aumento de ciertos parámetros de laboratorio (niveles de creatinina, urea y ácido úrico en suero sanguíneo), lo que puede conducir a insuficiencia renal aguda con oliguria/anuria. Esto probablemente se debe a la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales.

Las condiciones que provocan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden potenciar el efecto tóxico del metotrexato debido al aumento de la concentración de la sustancia activa. En tales casos, se debe iniciar terapia de soporte y debe suspenderse el tratamiento con metotrexato hasta la desaparición de los síntomas.

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Las condiciones que causan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden aumentar el efecto tóxico del metotrexato debido al incremento de su concentración. En tales casos, el tratamiento debe interrumpirse temporalmente hasta la resolución de estos síntomas. Es muy importante identificar a los pacientes con posible aumento de la concentración de metotrexato durante las 48 horas posteriores a la administración, ya que de lo contrario el efecto tóxico del metotrexato puede ser irreversible. La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser manifestaciones de efectos tóxicos y requieren la suspensión temporal del tratamiento subsiguiente; de lo contrario, puede desarrollarse enteritis hemorrágica con resultado letal por perforación intestinal.

En caso de vómitos con sangre, heces negras o presencia de sangre en las heces, el tratamiento debe suspenderse.

Sistema nervioso

Después de la administración intravenosa de metotrexato, se ha observado leucoencefalopatía en pacientes que han recibido radioterapia craneal.

La leucoencefalopatía crónica también se ha observado en pacientes que han recibido tratamiento repetido con metotrexato en altas dosis junto con folinato de calcio, sin radioterapia craneal previa.

Existen datos que indican que la combinación de irradiación craneal con administración intratecal de metotrexato aumenta la frecuencia de leucoencefalopatía (ver también sección «Reacciones adversas»).

Después de la administración intratecal de metotrexato, los pacientes deben ser vigilados para detectar signos de neurotoxicidad (alteraciones del sistema nervioso, por ejemplo, meningitis, parálisis transitoria o permanente o encefalopatía).

Se han observado casos de efectos adversos neurológicos graves, desde cefalea hasta parálisis, coma e infarto cerebral, en adolescentes y pacientes jóvenes que recibieron metotrexato en combinación con citarabina.

Durante la terapia con metotrexato en altas dosis, se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio, que puede manifestarse, entre otros, con anomalías del comportamiento, síntomas sensoriomotores focales (incluyendo ceguera temporal) y reflejos anormales. La causa exacta no ha sido establecida.

Función pulmonar

El metotrexato debe administrarse con gran precaución en el tratamiento de pacientes con alteración de la función pulmonar.

Las complicaciones pulmonares, como derrame pleural, alveolitis o neumonitis, con síntomas como tos seca no productiva, fiebre, malestar general, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia y hallazgos radiológicos como infiltrado o neumonía inespecífica en la radiografía de tórax, que ocurren durante el tratamiento con metotrexato, pueden indicar un daño potencialmente peligroso y posiblemente letal. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato no siempre son completamente reversibles. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato, como la neumonitis, pueden comenzar súbitamente en cualquier etapa del tratamiento, no siempre son completamente reversibles y se han observado con todas las dosis terapéuticas (incluyendo dosis bajas, de 7,5 mg/semana). Además, se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar durante el tratamiento con metotrexato en indicaciones reumatológicas y similares. Este fenómeno también puede estar relacionado con vasculitis y otras enfermedades concomitantes. Deben considerarse los resultados de pruebas rápidas en caso de sospecha de hemorragia alveolar pulmonar para confirmar el diagnóstico.

Efecto tóxico sobre la piel

Se han notificado reacciones cutáneas graves, a veces con resultado letal, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), tras la administración única o prolongada de metotrexato.

Las lesiones psoriásicas pueden empeorar tras la exposición a UV durante la terapia concomitante con metotrexato. Durante el tratamiento con metotrexato existe riesgo de dermatitis radiodérmica y quemaduras solares (recurrencia de efectos adversos de la radioterapia).

Sistema inmunitario

Durante el período de terapia con metotrexato, pueden ocurrir infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis jirovecii, que puede tener consecuencias letales. En pacientes con síntomas de alteración de la función pulmonar, debe considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Dado que el metotrexato afecta al sistema inmunitario, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de las pruebas inmunológicas. Durante el tratamiento con metotrexato no debe administrarse vacunas vivas.

Se requiere especial precaución al tratar con metotrexato a pacientes con infecciones progresivas. El metotrexato está contraindicado en pacientes con síndromes de inmunodeficiencia evidentes o confirmados mediante pruebas de laboratorio. Además, debe usarse con precaución en pacientes con infecciones por varicela o herpes zóster.

Neoplasias

En pacientes con tumores de crecimiento rápido, el metotrexato, al igual que otros agentes citostáticos, puede provocar el síndrome de lisis tumoral. El tratamiento médico de soporte adecuado puede prevenir o reducir la aparición de estas complicaciones.

El metotrexato puede aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias (principalmente linfomas). Los linfomas malignos pueden desarrollarse incluso en pacientes que reciben metotrexato en dosis bajas. En tales casos, el medicamento debe suspenderse. Si no se observa regresión espontánea del linfoma, debe iniciarse terapia con agentes citotóxicos.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo

Cuando se realiza radioterapia durante el tratamiento con metotrexato, aumenta el riesgo de necrosis de tejidos blandos o huesos.

Preparados de ácido fólico

La deficiencia de ácido fólico puede aumentar la toxicidad del metotrexato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los suplementos vitamínicos y otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y aumento de la actividad de enzimas hepáticas).

Antes de tomar medicamentos que contengan ácido fólico, se recomienda verificar el nivel de vitamina B12, ya que el uso de folatos puede enmascarar la deficiencia de vitamina B12, especialmente en personas mayores de 50 años.

Estudios recomendados y medidas preventivas

El estado de los pacientes que toman metotrexato debe vigilarse cuidadosamente para detectar de inmediato los efectos tóxicos.

Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato o al continuar la terapia tras una interrupción, se deben realizar análisis de sangre con determinación del recuento de leucocitos y plaquetas, niveles de enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina en suero sanguíneo, pruebas para detectar hepatitis (A, B, C), radiografía de tórax y pruebas funcionales renales. Cuando existan indicaciones clínicas, deben realizarse estudios para descartar tuberculosis y hepatitis. En caso de sospecha de enfermedad pulmonar (por ejemplo, neumonía intersticial), debe realizarse una evaluación de la función pulmonar, especialmente si existen resultados previos de exámenes.

Dependiendo de la dosis o del protocolo terapéutico aplicado, es necesario realizar controles regulares del nivel de metotrexato en suero sanguíneo, especialmente durante y después de la terapia con altas dosis de metotrexato (ver también sección «Sobredosis»). El ajuste de la dosis de metotrexato y la terapia protectora permiten reducir significativamente la toxicidad y la mortalidad potencial durante el tratamiento con metotrexato. Los pacientes con derrame pleural, ascitis, deshidratación, disminución del pH urinario, obstrucción gastrointestinal, tratamiento previo con cisplatino, o alteración de la función renal tienen un riesgo aumentado de niveles elevados o disminución lenta de metotrexato en suero sanguíneo. El estado de estos pacientes debe vigilarse cuidadosamente.

En algunos pacientes, la eliminación del metotrexato puede ser lenta sin las causas mencionadas anteriormente. Es importante verificar la concentración de metotrexato durante las 48 horas posteriores a la administración, ya que su aumento puede provocar toxicidad irreversible.

Cuando se administra metotrexato en dosis superiores a 100 mg/m² de superficie corporal, debe administrarse terapia protectora con folinato de calcio. Dependiendo de la dosis de metotrexato y la duración de la infusión, deben usarse diferentes dosis de folinato de calcio para proteger las células normales del efecto tóxico del metotrexato.

La terapia protectora adecuada con folinato de calcio debe iniciarse dentro de las 42-48 horas posteriores a la administración de metotrexato. Por lo tanto, se deben controlar los niveles de metotrexato al menos a las 24, 48 y 72 horas, y, si es necesario, continuar el control para determinar la duración de la terapia protectora con folinato de calcio.

Durante la terapia con metotrexato, es necesario realizar un análisis completo de sangre con diferencial, incluyendo recuento de plaquetas y leucocitos (diariamente o semanalmente).

Antes de iniciar la terapia combinada, incluyendo metotrexato en altas dosis, el recuento de leucocitos y plaquetas debe estar por encima de los valores mínimos indicados en el protocolo de tratamiento correspondiente (leucocitos: 1000-1500/µL, plaquetas: 50000-100000/µL).

La disminución máxima de leucocitos circulantes, granulocitos neutrófilos y plaquetas generalmente ocurre entre los 5 y 13 días tras la administración intravenosa de metotrexato (el fenómeno de rebote se observa entre los 14 y 28 días). A veces se registran dos disminuciones máximas del recuento de leucocitos y granulocitos neutrófilos, la primera entre los 4 y 7 días y la segunda entre los 12 y 21 días, seguida del fenómeno de rebote.

Deben realizarse regularmente pruebas funcionales renales y hepáticas, así como análisis de orina.

Se han notificado aumentos transitorios de los niveles de transaminasas (hasta 2-3 veces por encima del límite superior de lo normal) en algunos pacientes. En caso de aumento persistente de la actividad de enzimas hepáticas, se deben reducir las dosis o suspender el tratamiento con metotrexato.

Las pruebas para determinar la actividad de enzimas no permiten predecir de forma fiable los cambios morfológicos debidos al efecto hepatotóxico, es decir, incluso con niveles normales de transaminasas, la fibrosis solo puede detectarse mediante análisis histológico, o más raramente, la cirrosis hepática.

Se deben controlar los niveles de creatinina, urea y electrolitos, especialmente al administrar metotrexato en altas dosis, en los días 2 y 3, para detectar cualquier alteración posible en la excreción del metotrexato en una etapa temprana.

Si hay signos de alteración de la función renal (por ejemplo, efectos adversos graves del tratamiento previo con metotrexato u obstrucción de las vías urinarias), debe determinarse el aclaramiento de creatinina. El tratamiento con metotrexato en altas dosis solo debe realizarse si los niveles de creatinina están dentro de los límites normales.

Si los niveles de creatinina aumentan, la dosis debe reducirse. Si el nivel de creatinina en suero sanguíneo aumenta por encima de 2 mg/dL, no debe administrarse más tratamiento con metotrexato. Debe vigilarse cuidadosamente el estado de los pacientes con posible alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada). Esto es especialmente importante en caso de terapia concomitante con medicamentos que reducen la excreción del metotrexato o que afectan negativamente a los riñones (por ejemplo, AINE) o al sistema hematopoyético.

Durante la infusión de metotrexato, debe vigilarse la secreción urinaria y el pH urinario. Para reducir la toxicidad renal y prevenir la insuficiencia renal durante el tratamiento con altas dosis de metotrexato, debe administrarse una cantidad adecuada de líquidos por vía intravenosa y alcalinizar la orina (pH urinario ≥ 7).

Debe realizarse un examen diario de la cavidad bucal y garganta para detectar alteraciones de las mucosas.

Debe realizarse un control cuidadoso del estado del paciente en caso de radioterapia intensiva previa, empeoramiento del estado general, y especialmente en adolescentes o pacientes de edad avanzada.

El estado debe evaluarse con mayor frecuencia al inicio del tratamiento, durante el ajuste de la dosis o en caso de riesgo aumentado de aumento del nivel de metotrexato (por ejemplo, deshidratación, alteración de la función renal, medicamentos concomitantes adicionales o aumento en la cantidad de medicamentos concomitantes, como AINE).

Uso en niños

Al administrar metotrexato a niños y adolescentes, debe procederse con precaución y utilizar protocolos de tratamiento específicos y adecuados para niños. En niños con leucemia linfoblástica aguda, la neurotoxicidad grave puede observarse tras el tratamiento con dosis moderadamente altas (1 g/m² de superficie corporal) de metotrexato. A menudo se considera como una crisis epiléptica generalizada o focal. En pacientes sintomáticos, los estudios de imagen diagnóstica generalmente muestran leucoencefalopatía y/o calcificación microangiopática.

Uso en pacientes de edad avanzada

Al tratar a pacientes de edad avanzada, se requiere especial precaución. Debe vigilarse regularmente a los pacientes para detectar signos tempranos de toxicidad. La farmacología clínica del metotrexato en pacientes de edad avanzada no ha sido completamente estudiada. La dosis de metotrexato debe ajustarse según la función renal y hepática. La dosis debe reducirse debido a la edad avanzada. Para pacientes de edad avanzada (a partir de 55 años), se han desarrollado protocolos parcialmente modificados, por ejemplo, para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Función reproductiva

Se ha notificado que el metotrexato puede provocar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante el tratamiento y durante un breve período tras su suspensión, lo que puede afectar la fertilidad, causando alteraciones en la ovogénesis y espermatogénesis durante el tratamiento. Estos efectos son reversibles tras la suspensión del tratamiento.

Teratogenicidad – riesgo reproductivo

El metotrexato provoca embriotoxicidad, abortos espontáneos y anomalías congénitas en humanos. Por lo tanto, el médico debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre el posible impacto en la función reproductiva, abortos espontáneos y malformaciones congénitas del feto (ver sección «Reacciones adversas»). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante seis meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato.

Uso en hombres

El metotrexato puede presentar genotoxicidad. Por lo tanto, los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante seis meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato. Dado que el metotrexato puede provocar alteraciones graves y potencialmente irreversibles en la espermatogénesis, los hombres deben considerar la posibilidad de criopreservación de espermatozoides antes del inicio del tratamiento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las soluciones para infusión con una concentración de metotrexato de 0,1 mg/mL o 3 mg/mL, preparadas diluyendo Metotrexato «Ebewe» con solución de cloruro de sodio al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 10 % o solución de lactato de Ringer, son físicamente y químicamente estables durante al menos 24 horas si se almacenan en un lugar protegido de la luz a una temperatura de 5 ± 3 °C o a temperatura ambiente (20-25 °C).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión debe administrarse inmediatamente tras su preparación.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por frasco, es decir, es esencialmente libre de sodio.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que han utilizado metotrexato, principalmente en combinación con otros fármacos inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias fatales. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes con inmunodeficiencia que presenten empeoramiento o aparición de nuevos síntomas neurológicos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres

Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas. Deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato (ver sección «Características de aplicación»). Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto y debe descartarse el embarazo mediante métodos adecuados, como una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben realizarse según necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción del método anticonceptivo). Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre la prevención y planificación del embarazo. Las parejas deben consultar con su médico sobre los riesgos graves para el feto si se produce un embarazo durante el tratamiento.

Anticoncepción en hombres

No existen datos sobre la presencia de metotrexato en el semen. En estudios en animales se ha detectado genotoxicidad del metotrexato, por lo que no puede descartarse por completo el riesgo de efecto genotóxico sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana) en el paciente. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a dosis más altas.

Como medida preventiva, se recomienda a los pacientes de sexo masculino sexualmente activos o a sus parejas utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento del paciente masculino y al menos durante 3 meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento ni durante 3 meses tras la suspensión del metotrexato.

Embarazo

El uso de metotrexato en indicaciones no oncológicas durante el embarazo está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento, debe informársele sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto. También deben realizarse ecografías para confirmar el desarrollo normal del feto.

En estudios en animales se ha detectado toxicidad reproductiva del metotrexato, especialmente durante el primer trimestre. Se ha observado un efecto teratogénico del metotrexato, con notificaciones de resultados letales para el feto, abortos espontáneos y/o anomalías congénitas (por ejemplo, malformaciones faciales, cardiovasculares, del sistema nervioso central y de las extremidades).

El metotrexato es un teratógeno potente en humanos. Su exposición durante el embarazo aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas.

• Se han registrado abortos espontáneos en el 42,5 % de las embarazadas que utilizaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana), frente al 22,5 % en pacientes que utilizaron otros medicamentos.
• Defectos congénitos significativos ocurrieron en el 6,6 % de los recién nacidos vivos cuyas madres utilizaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana) durante el embarazo, frente al 4 % aproximadamente en recién nacidos vivos cuyas madres utilizaron otros medicamentos.

No hay suficientes datos sobre el uso de metotrexato en dosis superiores a 30 mg por semana durante el embarazo, pero se espera un nivel más alto de abortos espontáneos y malformaciones congénitas. Tras la suspensión del metotrexato antes de la concepción, se han notificado embarazos normales.

En indicaciones oncológicas, no debe administrarse metotrexato durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso particular, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial para el feto. Si el medicamento se utiliza durante el embarazo o si una paciente en tratamiento con metotrexato queda embarazada, debe informársele sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto.

Lactancia

Dado que el metotrexato se excreta en la leche materna y puede provocar efectos tóxicos en los lactantes, el metotrexato está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Si el uso del medicamento durante la lactancia es necesario, la lactancia debe suspenderse antes del inicio del tratamiento.

Función reproductiva

El metotrexato afecta la espermatogénesis y la ovogénesis y puede reducir la fertilidad. Se ha notificado que en humanos el metotrexato puede provocar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea. En la mayoría de los casos, estos efectos son reversibles tras la suspensión del tratamiento.

En el uso de metotrexato en indicaciones oncológicas, se recomienda a las mujeres que planean quedar embarazadas acudir a centros de asesoramiento genético, preferiblemente antes del inicio del tratamiento, y a los hombres considerar la posibilidad de criopreservación de espermatozoides antes del inicio del tratamiento, ya que el metotrexato en altas dosis puede ser genotóxico (ver sección «Características de aplicación»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con metotrexato, pueden observarse efectos adversos en el SNC como fatiga y confusión. Metotrexato «Ebewe» tiene un efecto adverso leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Tratamiento de pacientes con artritis reumatoide y psoriasis.

El tratamiento con Metotrexato «Ebewe» debe realizarse bajo la supervisión de un reumatólogo o dermatólogo, así como de un médico internista. El medicamento se administra por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa.

Dosis para adultos con artritis reumatoide

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez por semana, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa.

Generalmente, el efecto terapéutico se manifiesta tras 4–6 semanas de tratamiento. Si tras 6–8 semanas de tratamiento no se observan signos de mejoría ni efectos tóxicos, la dosis puede aumentarse progresivamente en 2,5 mg por semana. Habitualmente, la dosis semanal óptima oscila entre 7,5 y 15 mg. No se debe superar la dosis máxima de 25 mg por semana. Si tras 8 semanas de tratamiento con la dosis máxima no se observa efecto terapéutico, se debe suspender el metotrexato. Una vez alcanzado el efecto terapéutico deseado, el tratamiento debe continuarse con la dosis de mantenimiento más baja posible que siga siendo eficaz. La duración óptima del tratamiento con metotrexato aún no ha sido determinada, aunque datos preliminares indican que el efecto inicial se mantiene al menos durante 2 años si se continúa con la terapia de mantenimiento. Tras la interrupción del tratamiento con metotrexato, los síntomas de la enfermedad pueden reaparecer entre 3 y 6 semanas después.

Dosis para pacientes con psoriasis y artritis psoriásica

Se recomienda una administración parenteral de prueba con 5–10 mg de metotrexato en una semana previa al inicio del tratamiento, con el fin de detectar posibles efectos adversos de tipo idiosincrásico. La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez por semana, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. La dosis puede aumentarse progresivamente, pero no se debe superar la dosis semanal máxima de 30 mg de metotrexato. Generalmente, el efecto terapéutico se manifiesta aproximadamente tras 2–6 semanas de tratamiento. Una vez alcanzado el efecto terapéutico deseado, el tratamiento debe continuarse con la dosis de mantenimiento más baja posible que siga siendo eficaz.

Dosificación para niños menores de 16 años con formas poliarticulares de artritis idiopática juvenil.

La dosis recomendada es de 10–15 mg/m² de superficie corporal/semana. Si la respuesta es insuficiente, la dosis semanal puede aumentarse hasta 20 mg/m² de superficie corporal/semana.

En la artritis idiopática juvenil, el medicamento debe administrarse únicamente por vía intramuscular, ya que no existen datos suficientes sobre la administración subcutánea o intravenosa en niños.

Duración y forma de administración.

Metotrexato «Ebewe» en jeringas precargadas es adecuado para la autoadministración por parte del paciente. En este caso, se recomienda que el médico realice una formación e instrucción previa.

Instrucciones paso a paso para inyecciones subcutáneas

Paso 1 Saque el envase interior que contiene la jeringa precargada y el envase de la aguja. Abra el envase de la jeringa tirando de la lengüeta de la esquina. Saque la jeringa precargada. Retire la tapa de goma gris recubierta de plástico de la jeringa sin tocar la abertura de la jeringa precargada (véase la figura 1). Figura 1 Paso 2 Coloque la jeringa nuevamente en su envase. El líquido amarillo no podrá salir. Compruebe la etiqueta del estuche plástico que contiene la aguja. La etiqueta debe estar intacta (véase la figura 2). Figura 2 Paso 3 Retire la tapa del estuche plástico de la aguja girándola y tirando. Véase la figura 3.1. Enrosque cuidadosamente la aguja junto con su estuche plástico en la jeringa hasta el tope. Véase la figura 3.2. Paso 5 Retire el envase de la aguja. Deseche este envase. No toque la aguja estéril. Si esto ocurre, consulte con su médico o farmacéutico para sustituir la aguja. Píniela la piel con dos dedos para formar un pliegue cutáneo e introduzca la aguja en el pliegue casi verticalmente. Paso 6 Introduzca completamente la aguja en el pliegue de la piel. Luego, empuje lentamente el émbolo hacia abajo e inyecte todo el líquido bajo la piel. Paso 7 Extraiga cuidadosamente la aguja y limpie el lugar de inyección con una gasa. No frote, ya que podría provocar irritación en el lugar de la inyección.

Para evitar cualquier lesión, los jeringueros usados deben desecharse después de cubrir la aguja usada.

El médico determinará la duración total del tratamiento.

Al pasar de la administración oral a la parenteral, puede surgir la necesidad de reducir la dosis debido a la diferente biodisponibilidad del metotrexato tras la administración oral.

Puede considerarse la adición de ácido fólico de acuerdo con las directrices terapéuticas vigentes.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal.

El metotrexato «Ebewe» debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal. La dosis debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina (si el aclaramiento es > 50 ml/min, no es necesario reducir la dosis; si el aclaramiento es de 20-50 ml/min, la dosis debe reducirse en un 50 %; si el aclaramiento es < 20 ml/min, no debe administrarse metotrexato).

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática.

El metotrexato «Ebewe» debe administrarse con extrema precaución (si es absolutamente necesario) a pacientes con alteraciones hepáticas significativas (actuales o en la historia clínica, especialmente si están relacionadas con el abuso de alcohol). No debe administrarse metotrexato si el nivel de bilirrubina es de 85,5 µmol/l.

Tratamiento de pacientes de edad avanzada.

Dado que con la edad empeoran la función hepática y renal, y también disminuyen las reservas de folatos, puede ser conveniente reducir la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños.

Las recomendaciones sobre la administración en niños se indican en la sección «Posología y forma de administración».

Sobredosis.

La experiencia poscomercialización del metotrexato indica que se han notificado casos de sobredosis tanto tras la administración oral como tras la administración intravenosa, intramuscular o intratecal. También se han notificado casos de sobredosis por ingestión oral accidental de metotrexato diariamente en lugar de una vez por semana (ya sea como dosis total o como varias dosis individuales).

Síntomas de sobredosis. Tras la administración oral o intravenosa, los síntomas principales están relacionados con la supresión del sistema hematopoyético y del sistema digestivo. Los síntomas incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mucositis, estomatitis, úlceras en las mucosas bucales, náuseas, vómitos, lesiones ulcerosas del tracto gastrointestinal y hemorragias gastrointestinales. En algunos pacientes, los síntomas de sobredosis pueden estar ausentes. Se han notificado casos fatales debidos a sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.

En caso de sobredosis tras la administración intratecal, los síntomas suelen ser neurológicos, como cefalea, náuseas y vómitos, convulsiones o crisis epilépticas y encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos no se observaron síntomas. En otros, la sobredosis tras administración intratecal tuvo un desenlace letal; se han notificado herniación cerebral, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo y encefalopatía tóxica aguda.

Prevención de la sobredosis. Durante la administración de metotrexato en dosis superiores a 100 mg/m² de superficie corporal, el tratamiento debe ir acompañado de la administración de folinato cálcico.

Tratamiento en caso de sobredosis. El antídoto específico del metotrexato es el folinato cálcico. Este neutraliza los efectos tóxicos adversos del metotrexato.

Tratamiento de los síntomas de intoxicación tras la administración de metotrexato en bajas dosis (dosis individual <100 mg/m² de superficie corporal), que pueden explicarse por un déficit de ácido tetrahidrofólico.

Se debe administrar inmediatamente entre 6 y 12 mg de folinato cálcico por vía intravenosa o intramuscular, seguido de dosis similares repetidas varias veces (al menos 4 veces) con intervalos de 3 a 6 horas. Para obtener información más detallada sobre el tratamiento intensivo con folinato cálcico en caso de eliminación lenta del metotrexato durante el tratamiento con dosis moderadamente altas o altas, véase la literatura especializada.

Cuanto mayor sea el intervalo entre la administración de metotrexato y la administración de folinato cálcico, menor será la eficacia del folinato cálcico. Para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con folinato cálcico, deben monitorizarse los niveles séricos de metotrexato.

En caso de sobredosis significativa, es necesaria la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Si la intoxicación se debe a una eliminación muy lenta (prestar atención al nivel sérico de metotrexato!), por ejemplo, como consecuencia de una insuficiencia renal aguda, debe realizarse hemodiálisis y/o hemoperfusión. El aclaramiento eficaz del metotrexato puede lograrse mediante hemodiálisis intermitente intensivo utilizando dializadores de alta permeabilidad («high-flux»). La hemodiálisis convencional y la diálisis peritoneal no mejoran la eliminación del metotrexato.

Una sobredosis accidental tras la administración intratecal puede requerir medidas sistémicas intensivas: administración sistémica, ¡no intratecal!, de folinato cálcico en altas dosis, diuresis alcalina y drenaje rápido del líquido cefalorraquídeo, así como perfusión ventriculolumbar.

Reacciones adversas.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen generalmente de la dosis, la vía de administración y la duración del tratamiento con metotrexato. Dado que pueden presentarse reacciones adversas graves incluso con dosis bajas y en cualquier momento del tratamiento, es necesario un control médico regular y frecuente. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan a tiempo. Sin embargo, algunas de las reacciones adversas graves mencionadas a continuación pueden, en casos muy raros, provocar un resultado letal repentino.

Ante la aparición de reacciones adversas, se debe reducir la dosis, si es necesario, según la gravedad e intensidad, o interrumpir el tratamiento y tomar las medidas adecuadas (ver sección «Sobredosificación»). Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, debe continuarse con precaución, siempre que se haya evaluado cuidadosamente la necesidad del tratamiento y con una vigilancia reforzada ante la posibilidad de recurrencia del efecto tóxico.

La mielosupresión y la inflamación de la mucosa son generalmente los efectos tóxicos limitantes de la dosis. Su gravedad depende de la dosis, la vía y la duración del tratamiento con metotrexato. La inflamación de la mucosa aparece aproximadamente entre los 3 y 7 días después de la administración del metotrexato, mientras que la leucopenia y la trombocitopenia aparecen entre los 5 y 13 días posteriores. La mielosupresión y la inflamación de la mucosa suelen desaparecer en un plazo de 14 días en pacientes con mecanismos de eliminación intactos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas incluyen trombocitopenia, leucopenia, estomatitis, dolor abdominal, anorexia, náuseas y vómitos, inflamación y úlceras en la mucosa oral y faríngea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración del metotrexato), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina, disminución del aclaramiento de la creatinina, fatiga y malestar general. Las úlceras en la mucosa oral suelen ser las primeras manifestaciones clínicas de la toxicidad.

Los valores de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes zóster; poco frecuentes – infecciones oportunistas, que pueden ser letales; raras – sepsis (incluyendo resultados letales); muy raras – nocardiosis, histoplasmosis, criptococosis, hepatitis causada por el virus del herpes simple, diseminación sistémica del virus del herpes simple, infecciones por citomegalovirus (incluyendo neumonía), neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Frecuencia desconocida: neumonía, reactivación de la hepatitis B, empeoramiento de la hepatitis C.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): poco frecuentes – neoplasias malignas; muy raras – síndrome de lisis tumoral.

Sistema hematopoyético y sistema linfático: muy frecuentes – leucopenia, trombocitopenia; frecuentes – anemia, pancitopenia, mielosupresión, agranulocitosis; raras – anemia megaloblástica; muy raras – anemia aplásica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatía (parcialmente reversible) y trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles).

Sistema inmunitario: poco frecuentes – reacciones alérgicas, shock anafiláctico, urticaria, inmunosupresión; muy raras – hipogammaglobulinemia.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes – diabetes mellitus.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – depresión; raras – alteraciones del estado de ánimo, trastornos sensoriales transitorios.

Sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, mareo; frecuentes – fatiga, somnolencia, parestesias; poco frecuentes – convulsiones, encefalopatía/leucoencefalopatía (tras administración parenteral), hemiparesia, confusión mental; raras – parálisis, trastornos del habla, incluyendo disartria y afasia, mielopatía (tras administración lumbar); muy raras – percepción sensorial craneal inusual, miastenia, dolor en las extremidades, alteración del gusto, meningitis aséptica aguda con meningismo; frecuencia desconocida – neurotoxicidad, aracnoiditis, paraplejía, estupor, ataxia, demencia, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo tras administración intratecal.

La administración intravenosa de metotrexato también puede provocar encefalitis aguda y encefalopatía aguda con resultado letal.

Órganos de la visión: frecuentes – conjuntivitis; raras – alteraciones visuales (visión borrosa, visión nublada), diplopía grave de etiología desconocida; muy raras – edema periorbitario, blefaritis, lagrimeo y fotofobia, ceguera transitoria, pérdida de la visión.

Corazón: muy raras – pericarditis, pericarditis exudativa, taponamiento del saco pericárdico, pericarditis.

Sistema vascular: poco frecuentes – vasculitis, vasculitis alérgica; raras – hipotensión arterial, fenómenos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, trombosis de vasos cerebrales, flebitis trombótica, trombosis de venas profundas, trombosis de venas retinianas y embolia pulmonar).

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – tos; frecuentes – complicaciones pulmonares basadas en neumonitis intersticial, alveolitis, que pueden tener consecuencias letales (ver sección «Precauciones especiales»); poco frecuentes – fibrosis pulmonar, pleuritis; raras – faringitis, paro respiratorio, embolia pulmonar; muy raras – enfermedad pulmonar obstructiva intersticial crónica, reacciones similares al asma con tos, disnea y resultados anormales en la prueba de función pulmonar, neumonía por Pneumocystis; frecuencia desconocida – dolor torácico, hipoxia, hemorragia alveolar pulmonar (notificada con el uso de metotrexato en indicaciones reumáticas y relacionadas).

Aparato gastrointestinal: muy frecuentes – estomatitis, dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración del metotrexato); poco frecuentes – úlceras y hemorragias gastrointestinales, pancreatitis; raras – enteritis, gingivitis, melena; muy raras – vómitos con sangre; frecuencia desconocida – peritonitis no infecciosa, megacolon tóxico, perforación del colon, glossitis.

Vías biliares: muy frecuentes – aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatasa alcalina y bilirrubina; poco frecuentes – hepatotoxicidad, cambios grasos en el hígado, fibrosis hepática crónica y cirrosis hepática, disminución de la albúmina sérica; raras – hepatitis aguda; muy raras – reactivación de hepatitis crónica, necrosis hepática aguda, enfermedad hepática aguda, insuficiencia hepática.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia; frecuentes – exantema, eritema, prurito, fotosensibilidad, úlceras cutáneas; poco frecuentes – manifestaciones tóxicas graves: erupción cutánea herpética, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), urticaria, aumento de la pigmentación de la piel, nódulos, erosiones dolorosas en el psoriasis, alteraciones en la cicatrización de heridas; raras – acné, úlceras cutáneas, equimosis, eritema, erosiones dolorosas en el psoriasis, aumento de la pigmentación de las uñas, onicolisis, aumento de los nódulos reumáticos; muy raras – foliculitis, telangiectasias, paroniquia aguda; frecuencia desconocida – reacciones cutáneas asociadas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS), dermatitis.

Sistema osteomuscular y tejido conjuntivo: poco frecuentes – artralgia/mialgia, osteoporosis; raras – fractura por estrés; frecuencia desconocida – osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a trastornos linfoproliferativos), espasmos musculares.

Riñones y vías urinarias: muy frecuentes – disminución del aclaramiento de la creatinina; poco frecuentes – nefropatía grave, insuficiencia renal, cistitis con úlcera, alteraciones en la micción, disuria, oliguria, anuria; raras – hiperuricemia, aumento de la concentración de urea y creatinina en suero, azotemia; muy raras – hematuria, proteinuria.

Embarazo, periodo posparto y condiciones perinatales: poco frecuentes – malformaciones congénitas del feto; raras – aborto; muy raras – resultado letal para el feto.

Sistema reproductor y glándulas mamarias: poco frecuentes – úlceras e inflamación vaginal; raras – oligospermia transitoria; muy raras – alteraciones en la ovogénesis/espermatogénesis, impotencia, infertilidad, pérdida de libido, secreción vaginal, alteraciones del ciclo menstrual, trastornos del ciclo, ginecomastia; frecuencia desconocida – disfunción eréctil.

Alteraciones generales y en el sitio de administración: muy frecuentes – agotamiento, malestar general; poco frecuentes – fiebre; con la administración intramuscular de metotrexato, pueden presentarse reacciones adversas locales (sensación de ardor) o lesiones (formación de absceso estéril, destrucción del tejido adiposo) en el sitio de inyección; muy raras – escalofríos.

Reacciones adversas tras la administración intratecal de metotrexato

La toxicidad en el SNC, posible tras la administración intratecal de metotrexato, puede manifestarse de diversas formas:

• aracnoiditis química aguda (inflamación de la aracnoides), que se manifiesta con cefalea, dorsalgia, rigidez de nuca y meningismo;
• mielopatía subaguda, caracterizada, por ejemplo, por paraparesia/paraplejía (involucrando una o varias raíces nerviosas espinales);
• leucoencefalopatía crónica, que se manifiesta con confusión mental, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, convulsiones y coma. Esta intoxicación del SNC puede progresar y conducir a un resultado letal.

Existen evidencias de que la radioterapia craneal concomitante y la administración intratecal de metotrexato aumentan la frecuencia de leucoencefalopatía. Tras la administración intratecal de metotrexato, se debe examinar cuidadosamente al paciente en busca de posibles signos de neurotoxicidad (irritación de las meninges, parálisis transitoria o permanente, encefalopatía).

La administración intratecal e intravenosa de metotrexato también puede provocar encefalitis aguda y encefalopatía aguda con resultado letal.

Se han notificado casos de herniación cerebral en pacientes con linfoma del sistema nervioso central periventricular tras la administración intratecal de metotrexato.

Reacciones adversas tras la administración intramuscular de metotrexato

Con la administración intramuscular de metotrexato, pueden presentarse reacciones adversas locales (sensación de ardor) o lesiones (formación de absceso estéril, destrucción del tejido adiposo) en el sitio de inyección.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

0,75 ml (7,5 mg), 1 ml (10 mg), 1,5 ml (15 mg), 2 ml (20 mg) en jeringa precargada. 1 o 5 jeringas precargadas en caja de cartón junto con aguja estéril para inyección y toallitas.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

(responsable de la liberación de lotes)

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

o

FARÉVA Unterach GmbH

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

METOTREXATO «EBEWE»

(METHOTREXAT «EBEWE»)

Composición:

Principio activo: methotrexate;

1 ml de solución contiene 10 mg de metotrexato;

Excipientes: cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales del ácido fólico.

Código ATC L01B A01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico y pertenece a los agentes citotóxicos de la clase de los antimetabolitos. Actúa durante la fase S del ciclo celular e inhibe competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa, impidiendo así la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato, que es necesario para la síntesis del ADN y la replicación celular. Los tejidos con proliferación activa, como los tumores malignos, médula ósea, células fetales, mucosa oral e intestinal, y células de la vejiga urinaria, son generalmente más sensibles al metotrexato. Dado que la velocidad de proliferación de los tejidos malignos es mayor que la normal, el metotrexato puede interferir en su desarrollo sin causar daño irreversible a los tejidos sanos.

El mecanismo de acción del metotrexato en la artritis reumatoide no se ha establecido completamente; posiblemente influye sobre las funciones inmunitarias.

En el caso del psoriasis, la velocidad de replicación de las células epiteliales en la piel es considerablemente mayor que lo normal. Esta diferencia en la tasa de proliferación es la base para el uso del metotrexato en el control del proceso psoriásico.

Farmacocinética

Aproximadamente el 50 % del metotrexato se une a las proteínas del plasma sanguíneo. Tras su distribución, el metotrexato se acumula principalmente en el hígado, los riñones y el bazo en forma de poliglutamatos, que pueden permanecer almacenados durante semanas o meses. Tras la administración en dosis bajas, una cantidad mínima de metotrexato penetra en el líquido cefalorraquídeo. El período de semivida terminal del metotrexato varía considerablemente (de 3 a 17 horas), con un promedio de 6 a 7 horas. En pacientes con un tercer compartimento de distribución (derrame pleural, ascitis), el período de semivida del metotrexato puede ser hasta cuatro veces más largo.

Aproximadamente el 10 % de la dosis administrada se metaboliza en el hígado. El principal metabolito del metotrexato es el 7-hidroximetotrexato.

El metotrexato se excreta principalmente inalterado por los riñones (mediante filtración glomerular y secreción activa en los túbulos proximales).

Aproximadamente entre el 5 % y el 20 % del metotrexato y entre el 1 % y el 5 % del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe una marcada recirculación enterohepática del metotrexato.

En pacientes con alteraciones de la función renal, la eliminación del metotrexato es significativamente más lenta. No se conoce si las alteraciones de la función hepática influyen en la eliminación del metotrexato.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Metotrexato «Ebewe», solución inyectable 10 mg/ml, se utiliza para el tratamiento de adultos y niños a partir de 3 años de edad.

El medicamento Metotrexato «Ebewe» en dosis bajas (dosis única < 100 mg/m² de superficie corporal [SC]) y dosis medias-altas (dosis única de 100-1000 mg/m² SC) está indicado para el tratamiento de las siguientes enfermedades oncológicas:

Neoplasias trofoblásticas malignas (enfermedad trofoblástica gestacional benigna, coriocarcinoma):

• como monoterapia quimioterápica en mujeres de bajo riesgo;
• en combinación con otros agentes citostáticos en mujeres de alto riesgo;

Cáncer de mama:

• en combinación con otros agentes citostáticos para terapia adyuvante tras la resección tumoral o mastectomía, y para tratamiento paliativo en estadios avanzados;

Cáncer de cabeza y cuello:

• para monoterapia paliativa en estadio metastásico o en caso de recidiva;

Linfoma no Hodgkin:

• para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de grado intermedio o alto grado de malignidad, en combinación con otros agentes citostáticos;

Leucemia linfoblástica aguda:

• como parte de protocolos terapéuticos combinados junto con otros agentes citostáticos, para terapia de mantenimiento durante el período de remisión, y para la prevención y tratamiento de meningitis carcinomatosa.

El medicamento Metotrexato «Ebewe» en dosis altas (dosis única >1000 mg/m² SC) está indicado para el tratamiento de las siguientes enfermedades oncológicas:

• Linfoma no Hodgkin predominantemente localizado en el sistema nervioso central, antes de la radioterapia;
• Leucemia linfoblástica aguda;
• Prevención y tratamiento de meningitis carcinomatosa.

Asimismo, Metotrexato «Ebewe», solución inyectable 10 mg/ml, está indicado en las siguientes enfermedades:

• Tratamiento del artritis reumatoide.
• Tratamiento de la psoriasis, especialmente psoriasis extensa, psoriasis pustulosa generalizada, artritis psoriásica o lesiones ungueales psoriásicas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Infecciones graves, agudas o crónicas (por ejemplo, tuberculosis o VIH).
• Estomatitis, úlceras en la mucosa oral o del tracto gastrointestinal.
• Enfermedad hepática debida al abuso crónico de alcohol u otras enfermedades hepáticas crónicas (véase la sección «Posología y forma de administración»).
• Insuficiencia hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»).
• Alteraciones de la función renal (clearance de creatinina < 50 ml/min, véase la sección «Posología y forma de administración»).
• Alteraciones hematológicas existentes (especialmente hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
• Inmunodeficiencia.
• Abuso de alcohol.
• Antecedentes de alteraciones hematológicas.
• Embarazo, salvo que exista una indicación vitalmente importante, o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato.

Precauciones especiales.

Al manipular el medicamento, deben observarse las normas de manejo de sustancias citotóxicas. Se deben tomar precauciones (uso de guantes y gafas de protección) para evitar el contacto de las soluciones de metotrexato con la piel y las mucosas. Si el medicamento entra en contacto con la piel o las mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua. Para aliviar temporalmente la sensación de ardor, puede aplicarse una crema emoliente para manos. En caso de riesgo de absorción de una cantidad elevada de metotrexato, independientemente de la vía de absorción, se requiere tratamiento con leucovorina. No deben manipular el medicamento las trabajadoras médicas embarazadas.

Los restos del medicamento y todos los instrumentos y materiales utilizados para la preparación de la solución para perfusión y su administración deben destruirse según el procedimiento aprobado para la eliminación de residuos citotóxicos.

En caso de uso ambulatorio, no deben vertirse los restos del medicamento por el desagüe ni desecharse junto con otros residuos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración de óxido de nitrógeno («gas hilarante») puede potenciar el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del ácido fólico, provocando una supresión grave e impredecible de la médula ósea, estomatitis y neurotoxicidad tras la administración intratecal. Para reducir la intensidad de estos efectos, es necesario administrar folinato cálcico; debe evitarse la administración concomitante de metotrexato.

La L-asparaginasa tiene un efecto antagonista sobre el metotrexato cuando se administra simultáneamente.

Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no deben administrarse antes ni durante el tratamiento con metotrexato en dosis altas. La administración concomitante de ciertos AINE y metotrexato en dosis altas ha provocado niveles elevados y persistentes de metotrexato en suero, lo que en ocasiones ha conducido a resultados fatales debido a una toxicidad hematológica grave (supresión de la médula ósea y anemia aplásica) y toxicidad gastrointestinal.

Estudios han demostrado que los AINE, incluyendo el ácido salicílico, reducen la secreción tubular del metotrexato y pueden aumentar su toxicidad al elevar sus niveles. Por tanto, los AINE y el metotrexato en dosis bajas deben administrarse con precaución. En presencia de factores de riesgo como alteraciones de la función renal (incluso valores límite), no se recomienda la administración concomitante de AINE.

No se ha estudiado completamente la toxicidad aumentada del metotrexato cuando se administra junto con FARME (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), por lo que no debe descartarse la aparición de efectos tóxicos.

Inhibidores de la bomba de protones. La administración concomitante de metotrexato e inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, pantoprazol o lansoprazol) puede provocar una reducción o retardo del aclaramiento renal del metotrexato y, por tanto, un aumento indirecto de su concentración plasmática. Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones con metotrexato en dosis altas. Estos medicamentos deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

El riesgo de hepatotoxicidad del metotrexato aumenta con el consumo regular de alcohol o la administración concomitante de otros fármacos hepatotóxicos, como azatioprina, leflunomida, retinoides y sulfasalazina. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes que toman otros fármacos hepatotóxicos. Durante el tratamiento con metotrexato, debe evitarse el consumo de alcohol.

Medicamentos como derivados de la amidopirina, ácido paraminobenzoico, barbitúricos, doxorubicina, anticonceptivos orales, fenilbutazona, fenitoína, probenecid, salicilatos, sulfamidas, tetraciclinas, tranquilizantes, sulfonilureas, penicilinas, pristinamicina y cloranfenicol pueden desplazar al metotrexato de sus uniones con la albúmina sérica, aumentando así su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis) y, por tanto, su toxicidad. Por ello, es necesario un control cuidadoso de los pacientes cuando se administren concomitantemente estos medicamentos con metotrexato.

Medicamentos como el ácido paraminobenzoico, AINE, probenecid, salicilatos, sulfamidas y otros ácidos orgánicos débiles pueden reducir la secreción tubular, aumentando así la toxicidad del metotrexato, especialmente en dosis bajas. Por tanto, también se requiere un control cuidadoso cuando se administren concomitantemente con metotrexato.

Las penicilinas y sulfamidas pueden, en casos aislados, reducir el aclaramiento renal del metotrexato, lo que puede elevar su concentración en suero y aumentar su toxicidad sobre el sistema hematopoyético y el tracto gastrointestinal.

La ciprofloxacina también reduce la secreción tubular renal, por lo que el metotrexato debe administrarse con este antibiótico bajo estricta vigilancia.

Antibióticos orales. Los antibióticos orales (especialmente tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbidos) pueden afectar la circulación enterohepática al inhibir la flora intestinal o el metabolismo bacteriano.

Fármacos que afectan negativamente a la médula ósea. En terapia concomitante con fármacos que pueden causar efectos adversos sobre la médula ósea (por ejemplo, derivados de aminopiridina, cloranfenicol, fenitoína, pirimetamina, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, citostáticos), debe considerarse la posibilidad de alteraciones hematológicas más graves (en casos aislados, pancitopenia aguda).

Fármacos que causan deficiencia de folatos. En terapia concomitante con fármacos que causan deficiencia de folatos (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol), la toxicidad del metotrexato puede aumentar. Especial precaución también es necesaria en pacientes con deficiencia preexistente de ácido fólico. Por el contrario, la administración concomitante de ácido fólico o vitaminas que contengan ácido fólico o sus derivados puede reducir la eficacia del tratamiento con metotrexato.

Aunque la administración combinada con sulfasalazina puede potenciar el efecto del metotrexato debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por parte de la sulfasalazina (lo que puede aumentar la frecuencia de efectos adversos), en varios estudios clínicos estos efectos solo se observaron en casos aislados.

El metotrexato puede reducir el aclaramiento de la teofilina. Por tanto, deben monitorizarse los niveles de teofilina durante la administración concomitante de metotrexato.

Bebidas que contienen cafeína y teofilina. Durante el tratamiento con metotrexato, debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína (café, refrescos con cafeína, té negro) y teofilina, ya que la eficacia del metotrexato puede reducirse debido a la interacción entre el metotrexato y las metilxantinas en los receptores de adenosina.

La administración concomitante de metotrexato y leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia.

La administración concomitante de metotrexato y mercaptopurina puede elevar los niveles plasmáticos de mercaptopurina. Por tanto, esta combinación puede requerir ajuste de dosis.

Se han notificado supresión de la médula ósea y disminución de las concentraciones de folatos con la administración concomitante de triamtereno y metotrexato.

Durante la radioterapia en pacientes que reciben metotrexato, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y huesos. La colestiramina puede aumentar la excreción extrarrenal del metotrexato al interferir con la circulación enterohepática.

Durante la administración concomitante de concentrado de eritrocitos se requiere vigilancia especial. En pacientes que reciben transfusiones de sangre dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de metotrexato, puede observarse una toxicidad aumentada debido a concentraciones séricas prolongadas y elevadas de metotrexato.

En casos aislados, los corticosteroides han provocado varicela zóster diseminada en pacientes con herpes zóster o neuralgia posherpética durante la administración concomitante de metotrexato.

Altas dosis de folinato cálcico pueden afectar negativamente la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal.

Anestésicos basados en óxido de nitrógeno pueden potenciar el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del ácido fólico, provocando una supresión grave e impredecible de la médula ósea y estomatitis. Para reducir la intensidad de estos efectos, es necesario administrar folinato cálcico.

La pirimetamina o el co-trimoxazol en combinación con metotrexato pueden provocar pancitopenia, probablemente debido a la inhibición adicional de la dihidrofolato reductasa por estas sustancias y el metotrexato.

El riesgo de hepatotoxicidad del metotrexato aumenta con el abuso de alcohol o la administración concomitante de otros fármacos hepatotóxicos.

El tratamiento con metotrexato en pacientes que toman fármacos hematotóxicos (por ejemplo, metamizol) aumenta el riesgo de efectos hematotóxicos graves.

Debe considerarse la interacción farmacocinética entre el metotrexato y los anticonvulsivos (disminución de la concentración de metotrexato en sangre) y el 5-fluorouracilo (aumento del período de semivida del 5-fluorouracilo).

Cuando se combina con otros fármacos antirreumáticos (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la acción tóxica del metotrexato generalmente no se potencia.

En caso de administración concomitante con otros citostáticos, el aclaramiento del metotrexato puede reducirse.

Se ha observado una disminución de los niveles plasmáticos de fenitoína en pacientes con leucemia linfoblástica aguda durante la terapia de inducción, que además de prednisona, vincristina y 6-mercaptopurina, incluía metotrexato en dosis alta con folinato cálcico como terapia protectora.

La administración de procarbazina durante el tratamiento con metotrexato en dosis altas aumenta el riesgo de alteración de la función renal.

La terapia concomitante con citarabina, administrada por vía intravenosa, y metotrexato, administrado por vía intratecal, puede aumentar el riesgo de efectos adversos neurológicos graves, como cefalea, parálisis, coma y episodios de accidente cerebrovascular.

Puede observarse un aumento de la nefrotoxicidad cuando se combinan altas dosis de metotrexato con fármacos potencialmente nefrotóxicos (como el cisplatino).

Dado que el metotrexato afecta al sistema inmunitario, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de pruebas (procedimientos inmunológicos para evaluar la respuesta inmunitaria). Durante el tratamiento con metotrexato, no debe administrarse vacunación con vacunas vivas.

El metotrexato puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales tipo cumarina (acenocumarol, fenprocumona), lo que conduce a un aumento del tiempo de protrombina debido a la reducción del metabolismo de los derivados de cumarina.

Se ha notificado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que provoca un aumento o prolongación de su concentración en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. En pacientes que reciben terapia concomitante con ambos medicamentos, deben monitorizarse cuidadosamente los niveles de metotrexato y levetiracetam.

Amoxicilina

Las penicilinas pueden reducir la excreción del metotrexato, lo que podría provocar un aumento potencial de su toxicidad.

Características de aplicación.

El tratamiento con metotrexato debe realizarse bajo supervisión de un médico oncólogo experimentado.

Durante la terapia con metotrexato, los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia con el fin de detectar oportunamente signos de posibles efectos tóxicos y adversos. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso letales, es imprescindible informar detalladamente a los pacientes sobre las posibles complicaciones y las medidas preventivas recomendadas.

La interrupción del tratamiento con metotrexato no siempre conduce a la regresión completa de los efectos adversos.

Una condición obligatoria para el tratamiento con metotrexato es la determinación de los niveles de metotrexato en suero sanguíneo.

En pacientes con acumulación patológica de líquido en cavidades corporales («tercer espacio»), como ascitis o derrame pleural, se prolonga el período de semivida plasmática del metotrexato.

Es necesario eliminar el derrame pleural o la ascitis antes de iniciar la terapia con metotrexato. En caso de derrame pleural o ascitis, debe realizarse drenaje antes del inicio del tratamiento con metotrexato. Si esto no es posible, no se debe administrar metotrexato.

Sangre y sistema linfático

El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis, provocando anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia.

Durante el tratamiento de enfermedades tumorales, la terapia con metotrexato solo debe continuar si el beneficio potencial supera el riesgo de mielosupresión grave. Los primeros signos de estas complicaciones potencialmente mortales pueden incluir fiebre, dolor de garganta, úlceras en la mucosa oral, síntomas similares a la gripe, extenuación severa, hemorragias nasales y cutáneas. Durante el tratamiento prolongado, se ha observado anemia megaloblástica en pacientes de edad avanzada.

No se debe utilizar metotrexato en caso de enfermedad ulcerosa o colitis ulcerosa (ver sección «Contraindicaciones»).

Después del tratamiento con medicamentos con toxicidad mielotóxica acumulativa o tras la aplicación de radioterapia que afecte la médula ósea, debe considerarse la disfunción de la médula ósea, especialmente el aumento de la sensibilidad de la médula ósea al tratamiento con metotrexato, con supresión acentuada del sistema hematopoyético. Durante el tratamiento prolongado con metotrexato, es necesario realizar una biopsia de médula ósea.

En el caso de la leucemia linfoblástica aguda, el metotrexato puede provocar dolor en la parte superior izquierda del abdomen (inflamación de la cápsula del bazo debido a la destrucción de células leucémicas).

Función hepática

Dado que el metotrexato ejerce efectos tóxicos sobre el hígado, durante el tratamiento no deben administrarse otros medicamentos hepatotóxicos sin una indicación clara. También debe evitarse o limitarse significativamente el consumo de alcohol.

El metotrexato puede provocar hepatitis aguda y toxicidad hepática crónica, potencialmente letal (fibrosis, cirrosis), aunque generalmente solo tras su uso prolongado. Con frecuencia se observa un aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas, que suele ser temporal y asintomático, y no es necesariamente un indicador de enfermedad hepática posterior.

El metotrexato puede provocar reactivación de la infección por hepatitis B o complicaciones de esta, o empeoramiento de la hepatitis C con resultado letal en algunos casos. Algunos casos de reactivación de la hepatitis B se han observado tras la interrupción del metotrexato. Por ello, a los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C se les deben realizar exámenes clínicos y de laboratorio para evaluar la conveniencia del tratamiento con metotrexato.

Se requiere especial precaución al tratar pacientes con infecciones crónicas inactivas (como herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C), debido al riesgo de su reactivación.

Se necesita especial precaución al tratar pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, ya que se han notificado casos aislados de cirrosis hepática durante el tratamiento con metotrexato, sin aumento previo de la actividad de transaminasas.

Función renal

Debido a la reducción de la excreción del metotrexato, el tratamiento de pacientes con disfunción renal debe realizarse con especial precaución y con dosis reducidas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Durante el tratamiento con metotrexato, la función renal puede deteriorarse, acompañada de aumento de ciertos parámetros de laboratorio (niveles de creatinina, urea y ácido úrico en suero), lo que puede conducir a insuficiencia renal aguda con oliguria/anuria. Esto probablemente se debe a la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales.

Las condiciones que provocan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden potenciar la toxicidad del metotrexato debido al aumento de la concentración del principio activo. En tales casos, debe administrarse terapia de soporte y debe suspenderse temporalmente el tratamiento con metotrexato hasta la desaparición de los síntomas.

Alteraciones gastrointestinales

Las alteraciones que causan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden aumentar el efecto tóxico del metotrexato debido al incremento de su concentración. En tales casos, el tratamiento debe interrumpirse temporalmente hasta que desaparezcan estos síntomas. Es muy importante identificar a los pacientes con posible aumento de la concentración de metotrexato dentro de las 48 horas posteriores a la administración, ya que de lo contrario el efecto tóxico del metotrexato puede ser irreversible. La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser manifestaciones de efectos tóxicos y requieren la suspensión temporal del tratamiento; de lo contrario, puede desarrollarse enteritis hemorrágica con resultado letal por perforación intestinal.

En caso de vómitos con sangre, heces negras o presencia de sangre en las heces, debe suspenderse el tratamiento.

Sistema nervioso

Después de la administración intravenosa de metotrexato en pacientes que han recibido radioterapia craneal, se ha observado leucoencefalopatía.

La leucoencefalopatía crónica también se ha observado en pacientes sometidos a tratamiento repetido con metotrexato en dosis altas con leucovorina, sin radioterapia craneal previa.

Existen datos que indican que la combinación de radiación craneal con administración intratecal de metotrexato aumenta la frecuencia de leucoencefalopatía (ver también sección «Reacciones adversas»).

Después de la administración intratecal de metotrexato, los pacientes deben ser vigilados para detectar signos de neurotoxicidad (alteraciones del sistema nervioso, por ejemplo, meningitis, parálisis transitoria o permanente o encefalopatía).

Se han observado casos graves de efectos adversos neurológicos, desde cefalea hasta parálisis, coma e infarto, en adolescentes y jóvenes que recibieron metotrexato en combinación con citarabina.

Durante el tratamiento con metotrexato en dosis altas, se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio, que puede manifestarse, entre otros, con alteraciones del comportamiento, síntomas sensoriomotores focales (incluyendo ceguera temporal) y reflejos anormales. La causa exacta no ha sido establecida.

Función pulmonar

El metotrexato debe administrarse con extrema precaución en pacientes con alteraciones de la función pulmonar.

Las complicaciones pulmonares, como derrame pleural, alveolitis o neumonitis, con síntomas como tos seca no productiva, fiebre, malestar general, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia y hallazgos radiológicos de infiltrado o neumonía inespecífica, que ocurren durante el tratamiento con metotrexato, pueden indicar una lesión potencialmente grave y posiblemente letal. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato no siempre son completamente reversibles. Las neumonitis inducidas por metotrexato pueden comenzar repentinamente en cualquier etapa del tratamiento, no siempre remiten completamente y se han observado con todas las dosis terapéuticas (incluyendo dosis bajas, de 7,5 mg/semana). Además, se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar durante el tratamiento con metotrexato en indicaciones reumatológicas y similares. Este fenómeno también puede estar relacionado con vasculitis y otras enfermedades concomitantes. Deben considerarse los resultados de pruebas rápidas ante la sospecha de hemorragia alveolar pulmonar para confirmar el diagnóstico.

Efecto tóxico sobre la piel

Se han notificado reacciones cutáneas graves, a veces con resultado letal, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), tras la administración única o prolongada de metotrexato.

Las lesiones psoriásicas pueden empeorar tras la exposición a UV durante el tratamiento concomitante con metotrexato. Durante el tratamiento con metotrexato existe riesgo de dermatitis por radiación y quemaduras solares (recurrencia de efectos adversos de la radioterapia).

Sistema inmunitario

Durante el tratamiento con metotrexato pueden ocurrir infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis jirovecii, que puede ser letal. En pacientes con síntomas de alteración de la función pulmonar, debe considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Dado que el metotrexato afecta al sistema inmunitario, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de pruebas inmunológicas. Durante el tratamiento con metotrexato no debe administrarse vacunas vivas.

Se requiere especial precaución al tratar con metotrexato a pacientes con infecciones progresivas. El metotrexato está contraindicado en pacientes con síndromes de inmunodeficiencia evidentes o confirmados mediante pruebas de laboratorio. Además, debe administrarse con precaución en pacientes con infecciones por varicela o herpes zóster.

Neoplasias

En pacientes con tumores de crecimiento rápido, el metotrexato, como otros agentes citostáticos, puede provocar el síndrome de lisis tumoral. El tratamiento de soporte adecuado puede prevenir o reducir la aparición de estas complicaciones.

El metotrexato puede aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias (principalmente linfomas). Los linfomas malignos pueden desarrollarse incluso en pacientes que reciben metotrexato en dosis bajas. En tales casos, el medicamento debe suspenderse. Si no se observa regresión espontánea del linfoma, debe iniciarse tratamiento con agentes citotóxicos.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo

Cuando se combina radioterapia con metotrexato, aumenta el riesgo de necrosis de tejidos blandos u óseos.

Preparados de ácido fólico

La deficiencia de ácido fólico puede aumentar la toxicidad del metotrexato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los suplementos vitamínicos y otros productos que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y aumento de la actividad de enzimas hepáticas).

Antes de tomar medicamentos que contengan ácido fólico, se recomienda verificar los niveles de vitamina B12, ya que el uso de folatos puede enmascarar la deficiencia de vitamina B12, especialmente en personas mayores de 50 años.

Estudios recomendados y medidas preventivas

El estado de los pacientes que toman metotrexato debe vigilarse cuidadosamente para detectar de inmediato los efectos tóxicos.

Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato o al reanudarlo tras una interrupción, deben realizarse un análisis de sangre con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas, determinación de enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina en suero, análisis para detectar hepatitis (A, B, C), radiografía de tórax y pruebas funcionales renales. Cuando existan indicaciones clínicas, deben realizarse estudios para descartar tuberculosis y hepatitis. En caso de sospecha de enfermedad pulmonar (por ejemplo, neumonitis intersticial), debe evaluarse la función pulmonar, especialmente si hay resultados previos de análisis.

Dependiendo de la dosis o del protocolo terapéutico utilizado, deben realizarse controles periódicos del nivel de metotrexato en suero, especialmente durante y después del tratamiento con dosis altas (ver también sección «Sobredosis»). El ajuste de la dosis de metotrexato y la terapia protectora permiten reducir significativamente la toxicidad y la mortalidad potencial durante el tratamiento. Los pacientes con derrame pleural, ascitis, deshidratación, pH urinario bajo, obstrucción gastrointestinal, tratamiento previo con cisplatino o disfunción renal tienen un mayor riesgo de niveles elevados o eliminación lenta de metotrexato en suero. El estado de estos pacientes debe vigilarse cuidadosamente.

En algunos pacientes, la eliminación del metotrexato puede ser lenta sin las causas mencionadas. Es importante verificar la concentración de metotrexato dentro de las 48 horas posteriores a la administración, ya que su aumento puede provocar toxicidad irreversible.

Al administrar metotrexato en dosis superiores a 100 mg/m² de superficie corporal, debe realizarse terapia protectora con leucovorina cálcica. Dependiendo de la dosis de metotrexato y la duración de la infusión, deben aplicarse diferentes dosis de leucovorina cálcica para proteger las células normales de los efectos tóxicos del metotrexato.

La terapia protectora adecuada con leucovorina cálcica debe iniciarse dentro de las 42-48 horas posteriores a la administración de metotrexato. Por lo tanto, deben controlarse los niveles de metotrexato al menos a las 24, 48 y 72 horas, y continuar el control si es necesario para determinar la duración de la terapia protectora con leucovorina cálcica.

Durante el tratamiento con metotrexato, debe realizarse un hemograma completo con diferencial, incluyendo recuento de plaquetas y leucocitos (diariamente o semanalmente).

Antes de iniciar la terapia combinada, incluyendo metotrexato en dosis altas, el recuento de leucocitos y plaquetas debe estar por encima de los valores mínimos establecidos en el protocolo terapéutico correspondiente (leucocitos: 1000-1500/µL, plaquetas: 50000-100000/µL).

La disminución máxima de leucocitos circulantes, granulocitos neutrófilos y plaquetas generalmente ocurre entre los 5 y 13 días tras la administración intravenosa de metotrexato (el fenómeno de rebote se observa entre los 14 y 28 días). A veces se observan dos descensos máximos de leucocitos y granulocitos neutrófilos, el primero a los 4-7 días y el segundo a los 12-21 días, seguido del fenómeno de rebote.

Deben realizarse periódicamente pruebas funcionales renales y hepáticas, así como análisis de orina.

Se ha notificado un aumento transitorio de los niveles de transaminasas (hasta 2-3 veces por encima del límite superior normal) en algunos pacientes. En caso de aumento persistente de la actividad de enzimas hepáticas, deben reducirse las dosis o suspenderse el tratamiento con metotrexato.

Las pruebas de actividad enzimática no permiten predecir de forma fiable los cambios morfológicos debidos a la hepatotoxicidad; incluso con niveles normales de transaminasas, la fibrosis solo puede detectarse mediante análisis histológico, o más raramente, cirrosis hepática.

Debe vigilarse el nivel de creatinina, urea y electrolitos, especialmente durante la administración de metotrexato en dosis altas, en los días 2 y 3, para detectar cualquier alteración temprana en la excreción del metotrexato.

Si hay signos de disfunción renal (por ejemplo, efectos adversos graves del tratamiento previo con metotrexato o obstrucción de las vías urinarias), debe determinarse la depuración de creatinina. El tratamiento con metotrexato en dosis altas solo debe realizarse si los niveles de creatinina están dentro de lo normal.

Si los niveles de creatinina aumentan, debe reducirse la dosis. Si la concentración de creatinina en suero supera los 2 mg/dL, no debe administrarse más tratamiento con metotrexato. Debe vigilarse cuidadosamente el estado de pacientes con posible disfunción renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada). Esto es especialmente importante si se administra terapia concomitante con medicamentos que reducen la excreción de metotrexato, afectan negativamente al riñón (especialmente AINE) o al sistema hematopoyético.

Durante la infusión de metotrexato, debe vigilarse la secreción urinaria y el pH urinario. Para reducir la toxicidad renal y prevenir la insuficiencia renal durante el tratamiento con dosis altas de metotrexato, debe administrarse suficiente líquido por vía intravenosa y alcalinizar la orina (pH urinario ≥ 7).

Debe realizarse un examen diario de la cavidad bucal y garganta para detectar alteraciones de las mucosas.

Debe vigilarse cuidadosamente el estado del paciente en caso de radioterapia intensiva previa, deterioro del estado general, y especialmente en adolescentes o pacientes de edad avanzada.

Debe aumentarse la frecuencia de controles al inicio del tratamiento, durante el ajuste de dosis o en caso de mayor riesgo de aumento de los niveles de metotrexato (por ejemplo, deshidratación, disfunción renal, medicamentos concomitantes adicionales o aumento del número de medicamentos concomitantes, como AINE).

Uso en niños

Al administrar metotrexato a niños y adolescentes, debe tenerse especial precaución y utilizarse protocolos terapéuticos específicos para niños. En niños con leucemia linfoblástica aguda, puede observarse neurotoxicidad grave tras el tratamiento con dosis moderadamente altas (1 g/m² de superficie corporal) de metotrexato. A menudo se considera como una crisis epiléptica generalizada o focal. En pacientes sintomáticos, los estudios de imagen diagnóstica suelen mostrar leucoencefalopatía y/o calcificación microangiopática.

Uso en pacientes de edad avanzada

Al tratar a pacientes de edad avanzada, debe tenerse especial precaución. Debe vigilarse periódicamente para detectar signos tempranos de toxicidad. La farmacología clínica del metotrexato en pacientes de edad avanzada no ha sido completamente estudiada. La dosis de metotrexato debe ajustarse según la función renal y hepática. La dosis debe reducirse considerando la edad avanzada. Para pacientes mayores de 55 años se han desarrollado protocolos parcialmente modificados, por ejemplo, para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Función reproductiva

Se ha notificado que el metotrexato puede provocar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante el tratamiento y durante un breve período tras su interrupción, lo que puede afectar la fertilidad, causando alteraciones en la ovogénesis y espermatogénesis durante el tratamiento. Estos efectos son reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Teratogenicidad – riesgo reproductivo

El metotrexato causa embriotoxicidad, abortos espontáneos y anomalías congénitas en humanos. Por lo tanto, el médico debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre el posible efecto sobre la función reproductiva, abortos espontáneos y malformaciones congénitas del feto (ver sección «Reacciones adversas»). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante seis meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato.

Uso en hombres

El metotrexato puede presentar genotoxicidad. Por lo tanto, los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante seis meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato. Dado que el metotrexato puede provocar alteraciones graves y potencialmente irreversibles en la espermatogénesis, los hombres deben considerar la posibilidad de criopreservación de semen antes del inicio del tratamiento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las soluciones para infusión con una concentración de metotrexato de 0,1 mg/mL o 3 mg/mL, preparadas diluyendo Metotrexato «Ebewe» con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 10 % o solución de Ringer con lactato, son físicamente y químicamente estables al menos durante 24 horas si se almacenan en un lugar protegido de la luz a una temperatura de 5 ± 3 °C o a temperatura ambiente (20-25 °C).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, prácticamente carece de sodio.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que recibieron metotrexato, principalmente en combinación con otros inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias fatales. Esto debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con empeoramiento o aparición de nuevos síntomas neurológicos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres

Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas. Deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato (ver sección «Características de aplicación»). Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto y debe descartarse el embarazo mediante métodos adecuados, como una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben realizarse según necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción del anticonceptivo). Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre prevención y planificación del embarazo. Las parejas deben consultar con el médico sobre los riesgos graves para el feto si se produce un embarazo durante el tratamiento.

Anticoncepción en hombres

No hay datos sobre la presencia de metotrexato en el semen. En estudios en animales se ha demostrado la genotoxicidad del metotrexato, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efectos genotóxicos sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg/semana). No hay suficientes datos para evaluar el riesgo tras exposición a dosis más altas.

Como medida preventiva, se recomienda que los pacientes masculinos sexualmente activos o sus parejas utilicen métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento del paciente masculino y al menos durante 3 meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento ni durante 3 meses tras la suspensión del metotrexato.

Embarazo

El uso de metotrexato en indicaciones no oncológicas durante el embarazo está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento, debe informársele sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto. También deben realizarse ecografías para confirmar el desarrollo normal del feto.

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva del metotrexato, especialmente en el primer trimestre. Se ha observado efecto teratogénico del metotrexato, con notificación de resultados letales para el feto, abortos espontáneos y/o anomalías congénitas (por ejemplo, malformaciones faciales, cardiovasculares, del sistema nervioso central y de extremidades).

El metotrexato es un potente teratógeno en humanos. Su uso durante el embarazo aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas.

• Se han registrado abortos espontáneos en el 42,5 % de las embarazadas que usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg/semana), frente al 22,5 % en pacientes que usaron otros medicamentos.
• Defectos congénitos significativos ocurrieron en el 6,6 % de los recién nacidos cuyas madres usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg/semana) durante el embarazo, frente al 4 % aproximadamente en recién nacidos cuyas madres usaron otros medicamentos.

No hay suficientes datos sobre el uso de metotrexato en dosis superiores a 30 mg/semana durante el embarazo, pero se espera un mayor riesgo de abortos espontáneos y malformaciones congénitas. Tras la interrupción del metotrexato antes de la concepción, se han notificado embarazos normales.

En indicaciones oncológicas, no debe administrarse metotrexato durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial para el feto. Si el medicamento se administra durante el embarazo o si una paciente en tratamiento con metotrexato queda embarazada, debe informársele sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto.

Lactancia

Dado que el metotrexato se excreta en la leche materna y puede causar efectos tóxicos en lactantes amamantados, el metotrexato está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Si el uso del medicamento durante la lactancia es necesario, debe suspenderse la lactancia antes del inicio del tratamiento.

Función reproductiva

El metotrexato afecta la espermatogénesis y ovogénesis y puede reducir la fertilidad. Se ha notificado que en humanos el metotrexato puede provocar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea. En la mayoría de los casos, estos efectos son reversibles tras la interrupción del tratamiento.

En indicaciones oncológicas, se recomienda que las mujeres que planean quedar embarazadas acudan a centros de asesoramiento genético, preferiblemente antes del inicio del tratamiento, y que los hombres consideren la posibilidad de criopreservación de semen antes del inicio del tratamiento, ya que el metotrexato en dosis altas puede ser genotóxico (ver sección «Características de aplicación»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Durante el tratamiento con metotrexato pueden observarse efectos adversos en el SNC como fatiga y confusión. Metotrexato «Ebewe» tiene un efecto adverso leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Advertencia

La dosis debe ajustarse según la superficie corporal cuando el metotrexato se utiliza para el tratamiento de tumores. Se han notificado casos de intoxicación con desenlace letal tras la administración de dosis incorrectamente calculadas. El personal médico y los pacientes deben estar completamente informados sobre los efectos tóxicos.

La dosis de metotrexato como parte de una poliquimioterapia para tumores malignos o cánceres sanguíneos depende de la indicación y se determina individualmente tras evaluar el estado general del paciente y los parámetros hematológicos. Las dosis utilizadas en el régimen convencional de tratamiento con metotrexato, en dosis bajas (dosis única inferior a 100 mg/m²) y en dosis altas (dosis única superior a 1000 mg/m²), dependen del esquema posológico específico.

Por tanto, las dosis indicadas a continuación deben considerarse únicamente como recomendaciones. Los protocolos terapéuticos vigentes estarán disponibles a petición del médico tratante.

Tratamiento convencional con metotrexato, sin necesidad de protección con folinato de calcio:

15–20 mg/m² (i.v.); dos veces por semana; 30–50 mg/m² (i.v.); una vez por semana; 15 mg/m²/día (i.v., i.m.); durante 5 días. Repetir el ciclo cada 2–3 semanas.

Tratamiento con metotrexato en dosis moderadamente altas:

50–150 mg/m² (inyección i.v.); no se requiere protección con folinato de calcio. Repetir el ciclo cada 2–3 semanas.

240 mg/m² (infusión i.v. durante 24 horas); se requiere protección con folinato de calcio. Repetir el ciclo cada 4–7 días.

0,5–1,0 g/m² (infusión i.v. durante 36–42 horas); se requiere protección con folinato de calcio. Repetir el ciclo cada 2–3 semanas.

Tratamiento con metotrexato en dosis altas – se requiere protección con folinato de calcio:

1–12 g/m² (i.v., 1–6 horas). Repetir el ciclo cada 1–3 semanas.

Aplicación sistémica (intravenosa e intramuscular) de metotrexato

Tratamiento con metotrexato en dosis bajas (dosis única inferior a 100 mg/m² de SCA) y dosis moderadamente altas (dosis única de 100–1000 mg/m² de SCA).

Tumores trofoblásticos malignos (tumores trofoblásticos gestacionales benignos, coriocarcinoma)

Pacientes de bajo riesgo: como monoterapia, 0,4 mg/kg de peso corporal (PC) por vía intramuscular del día 1 al 5, reanudando el tratamiento tras una pausa de 7 días; o bien 0,25–1 mg/kg de PC por vía intramuscular en los días 1, 3, 5 y 7, reanudando el tratamiento tras una pausa de 7 días. Dentro de las 24 horas posteriores a este tratamiento, debe iniciarse la terapia con folinato de calcio.

Pacientes de alto riesgo: 300 mg/m² de SCA por vía intravenosa como parte de un tratamiento combinado.

Cáncer de mama: 40 mg/m² de SCA de metotrexato por vía intravenosa en los días 1 y 8, en combinación con ciclofosfamida y fluorouracilo según el esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo).

Cáncer de cabeza y cuello: dosis de metotrexato de 40–60 mg/m² de SCA por vía intravenosa una vez por semana como monoterapia.

Linfoma no Hodgkin: dosis únicas de metotrexato de 120 mg/m² de SCA como parte de un tratamiento combinado.

Leucemia linfoblástica aguda: para el mantenimiento de la remisión dentro de protocolos terapéuticos combinados: dosis única de 20 a 40 mg/m² de SCA de metotrexato.

Tratamiento con metotrexato en dosis altas (dosis única superior a 1000 mg/m² de SCA):

Linfoma no Hodgkin predominantemente localizado en el sistema nervioso central (SNC). No existe un esquema terapéutico y posológico único para el tratamiento del linfoma no Hodgkin predominantemente localizado en el SNC. En estudios, la administración intravenosa de metotrexato en dosis de al menos 1500–4000 mg/m² de SCA ha demostrado ser eficaz como dosis única durante varios ciclos, ya sea como monoterapia o en combinación con radioterapia y/o administración intratecal de metotrexato junto con otros medicamentos quimioterapéuticos activos.

Leucemia linfoblástica aguda. Leucemia linfoblástica aguda en adultos: dosis únicas de metotrexato de 1500 mg/m² de SCA como parte de un tratamiento combinado.

Leucemia linfoblástica aguda en niños y adolescentes: las dosis únicas habituales oscilan entre 1000–5000 mg/m² de SCA como parte de un tratamiento combinado.

Administración intratecal de metotrexato

La administración intratecal de metotrexato ha demostrado ser eficaz para la prevención y el tratamiento del meningitis carcinomatosa o para el tratamiento del linfoma cerebral primario del SNC.

Al administrar metotrexato por vía intratecal, la dosis debe ajustarse según la edad, ya que el volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR) se correlaciona más estrechamente con el volumen cerebral dependiente de la edad que con la superficie corporal.

Niños ≤ 3 meses: 3 mg de metotrexato intratecal.

Niños de 4 a 11 meses: 6 mg de metotrexato intratecal.

Niños de 1 año: 8 mg de metotrexato intratecal.

Niños de 2 años: 10 mg de metotrexato intratecal.

Niños de 3 a 8 años: 12 mg de metotrexato intratecal.

Pacientes de 8 años o más: de 12 mg hasta un máximo de 15 mg de metotrexato intratecal.

El momento, la frecuencia y la duración de las inyecciones intratecales de metotrexato serán determinados por el médico tratante según los protocolos terapéuticos específicos y la situación clínica individual.

Advertencia: ¡No se deben administrar por vía intratecal ni en dosis altas los medicamentos que contienen metotrexato ni los disolventes que contienen conservantes!

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal.

El metotrexato debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal. La dosis debe ajustarse del siguiente modo:

Depuración de creatinina (ml/min)	% de la dosis estándar
> 80	Dosis completa
80	75
60	63
50	56
< 50	contraindicado

Dosificación en enfermedades autoinmunes

Advertencia importante sobre la dosificación de ebetréxato (metotrexato):

El metotrexato para el tratamiento de enfermedades reumáticas o cutáneas debe administrarse únicamente una vez por semana. Un error en la dosificación del metotrexato puede provocar efectos adversos graves, incluyendo el resultado fatal.

El metotrexato solo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos. El metotrexato se administra una vez por semana.

Se recomienda establecer un día específico de la semana como el denominado «día de inyección».

El paciente debe someterse regularmente a controles médicos.

Dosificación en pacientes con artritis reumatoide

Para detectar efectos adversos específicos, se recomienda la administración parenteral de una dosis de prueba una semana antes del inicio del tratamiento.

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato, administrada una vez por semana por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Dependiendo del curso individual de la enfermedad y del estado del paciente, la dosis puede aumentarse progresivamente en 2,5 mg por semana. No se debe exceder una dosis semanal de 25 mg. Las dosis superiores a 20 mg/semana pueden asociarse con un aumento significativo de la toxicidad relacionada con la supresión de la médula ósea.

La respuesta al tratamiento puede esperarse aproximadamente entre las 4 y 8 semanas.

Tras alcanzar el efecto terapéutico deseado, la dosis debe reducirse progresivamente a la dosis de mantenimiento mínima eficaz posible.

Dosificación en niños y adolescentes con artritis idiopática juvenil (AIJ):

La dosis recomendada es de 10–15 mg/m² de superficie corporal por semana.

En casos graves, la dosis semanal puede ser mayor, hasta un máximo de 20 mg/m² de superficie corporal por semana. Durante el tratamiento con estas dosis altas, debe realizarse un monitoreo más frecuente del estado del paciente. Dado que los datos sobre la administración intravenosa del medicamento en niños y adolescentes son limitados, se recomienda la administración subcutánea o intramuscular en este grupo de pacientes.

Los pacientes con AIJ deben siempre consultar a un reumatólogo especializado en el tratamiento de niños y adolescentes.

No se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 3 años, ya que no existen datos adecuados sobre eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.

Dosificación en pacientes con formas graves de psoriasis y artritis psoriásica

Se recomienda administrar una dosis de prueba de 5–10 mg por vía parenteral una semana antes del inicio del tratamiento, con control del estado del paciente para detectar posibles efectos adversos característicos. La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato, administrada una vez por semana por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa.

La dosis puede aumentarse progresivamente: la dosis semanal máxima habitual es de 25 mg de metotrexato.

Las dosis que excedan los 20 mg por semana pueden provocar un aumento significativo de la toxicidad asociada con la supresión de la médula ósea.

La respuesta al tratamiento generalmente puede esperarse entre las 2 y 6 semanas.

Tras alcanzar el resultado terapéutico deseado, la dos游戏副本

Reacciones adversas.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen generalmente de la dosis, la vía de administración y la duración del tratamiento con metotrexato. Dado que pueden presentarse reacciones adversas graves incluso con dosis bajas y en cualquier momento del tratamiento, es necesario un control médico frecuente y regular. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan a tiempo. Sin embargo, algunas de las reacciones adversas graves mencionadas a continuación pueden, en casos muy raros, provocar un resultado letal repentino.

Ante la aparición de reacciones adversas, se debe reducir la dosis, si es necesario, según la gravedad e intensidad, o interrumpir el tratamiento y tomar las medidas adecuadas (véase la sección «Sobredosificación»). Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, debe continuarse con precaución, tras una evaluación cuidadosa de la necesidad del tratamiento y con especial vigilancia frente a una posible recurrencia del efecto tóxico.

La mielosupresión y la mucositis suelen ser los efectos tóxicos limitantes de la dosis. Su gravedad depende de la dosis, la vía y la duración del tratamiento con metotrexato. La mucositis aparece aproximadamente entre los 3 y 7 días posteriores a la administración del metotrexato, la leucopenia y la trombocitopenia aparecen entre los 5 y 13 días posteriores a la administración. La mielosupresión y la mucositis suelen desaparecer en un plazo de 14 días en pacientes con mecanismos de eliminación intactos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son trombocitopenia, leucopenia, estomatitis, dolor abdominal, anorexia, náuseas y vómitos, inflamación y úlceras de la mucosa oral y faríngea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y de bilirrubina, disminución del aclaramiento de creatinina, fatiga y malestar general. Las úlceras de la mucosa oral suelen ser las primeras manifestaciones clínicas de toxicidad.

La frecuencia se define según los siguientes criterios: muy frecuente (> 1/10), frecuente (> 1/100, < 1/10), poco frecuente (> 1/1000, < 1/100), rara (> 1/10000, < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuente – herpes zóster; poco frecuente – infecciones oportunistas, que pueden ser letales; rara – sepsis (incluyendo resultados letales); muy rara – nocardiosis, histoplasmosis, criptococosis, hepatitis provocada por el virus del herpes simple, infección diseminada por el virus del herpes simple, infecciones por citomegalovirus (incluyendo neumonía), neumonía provocada por el virus Pneumocystis jirovecii. Frecuencia desconocida: neumonía, reactivación de la hepatitis B, exacerbación de la hepatitis C.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): poco frecuente – neoplasias malignas; muy rara – síndrome de lisis tumoral.

Trastornos del sistema hematopoyético y linfático: muy frecuente – leucopenia, trombocitopenia; frecuente – anemia, pancitopenia, mielosupresión, agranulocitosis; rara – anemia megaloblástica; muy rara – anemia aplásica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatía (parcialmente reversible) y trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles).

Sistema inmunitario: poco frecuente – reacciones alérgicas, shock anafiláctico, urticaria, inmunosupresión; muy rara – hipogammaglobulinemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuente – diabetes mellitus.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuente – depresión; rara – alteraciones del estado de ánimo, trastornos sensoriales transitorios.

Sistema nervioso: muy frecuente – cefalea, mareo; frecuente – fatiga, somnolencia, parestesias; poco frecuente – convulsiones, encefalopatía/leucoencefalopatía (tras administración parenteral), hemiparesia, confusión mental; rara – parálisis, trastornos del habla, incluyendo disartria y afasia, mielopatía (tras administración lumbar); muy rara – alteraciones sensoriales craneales inusuales, miastenia, dolor en extremidades, alteración del gusto, meningitis aséptica aguda con meningismo; frecuencia desconocida – neurotoxicidad, aracnoiditis, paraplejía, estupor, ataxia, demencia, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo tras administración intratecal.

La administración intravenosa de metotrexato también puede provocar encefalitis aguda y encefalopatía aguda con resultado letal.

Órganos de la visión: frecuente – conjuntivitis; rara – alteraciones visuales (visión borrosa, visión nublada), diplopía grave de etiología desconocida; muy rara – edema periorbitario, blefaritis, lagrimeo y fotofobia, ceguera transitoria, pérdida de la visión.

Sistema cardiovascular: muy rara – pericarditis, pericarditis exudativa, taponamiento cardíaco.

Sistema vascular: poco frecuente – vasculitis, vasculitis alérgica; rara – hipotensión arterial, fenómenos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, trombosis de los vasos cerebrales, tromboflebitis, trombosis de venas profundas, trombosis de venas retinianas y embolia pulmonar).

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuente – tos; frecuente – complicaciones pulmonares basadas en neumonitis intersticial, alveolitis, que pueden tener resultado letal (véase la sección «Precauciones de uso»); poco frecuente – fibrosis pulmonar, pleuritis; rara – faringitis, paro respiratorio, embolia pulmonar; muy rara – enfermedad pulmonar obstructiva intersticial crónica, reacciones similares al asma con tos, disnea y resultados anormales en la prueba de función pulmonar, neumonía por Pneumocystis; frecuencia desconocida – dolor torácico, hipoxia, hemorragia alveolar pulmonar (notificada con el uso de metotrexato en indicaciones reumáticas y relacionadas).

Aparato gastrointestinal: muy frecuente – estomatitis, dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato); poco frecuente – úlceras y hemorragias gastrointestinales, pancreatitis; rara – enteritis, gingivitis, melena; muy rara – vómitos con sangre; frecuencia desconocida – peritonitis no infecciosa, megacolon tóxico, perforación del colon, glossitis.

Vías biliares: muy frecuente – aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatasa alcalina y bilirrubina; poco frecuente – hepatotoxicidad, cambios grasos en el hígado, fibrosis hepática crónica y cirrosis hepática, disminución de albúmina sérica; rara – hepatitis aguda; muy rara – reactivación de hepatitis crónica, necrosis hepática aguda, enfermedad hepática aguda, insuficiencia hepática.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuente – alopecia; frecuente – exantema, eritema, prurito, fotosensibilidad, úlceras cutáneas; poco frecuente – manifestaciones tóxicas graves: erupción cutánea herpética, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), urticaria, hiperpigmentación cutánea, nódulos, erosiones dolorosas en el psoriasis, alteraciones en la cicatrización de heridas; rara – acné, úlceras cutáneas, equimosis, eritema, erosiones dolorosas en el psoriasis, hiperpigmentación de las uñas, onicolisis, aumento de nódulos reumáticos; muy rara – furunculosis, telangiectasias, paroniquia aguda; frecuencia desconocida – reacciones cutáneas asociadas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS), dermatitis.

Sistema osteomuscular y tejido conjuntivo: poco frecuente – artralgia/mialgia, osteoporosis; rara – fractura por estrés; frecuencia desconocida – osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a trastornos linfoproliferativos), espasmos musculares.

Riñones y vías urinarias: muy frecuente – disminución del aclaramiento de creatinina; poco frecuente – nefropatía grave, insuficiencia renal, cistitis con úlcera, alteraciones en la micción, disuria, oliguria, anuria; rara – hiperuricemia, aumento de urea y creatinina en suero, azotemia; muy rara – hematuria, proteinuria.

Embarazo, periodo posparto y condiciones perinatales: poco frecuente – malformaciones congénitas del feto; rara – aborto; muy rara – resultado letal para el feto.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: poco frecuente – úlceras y inflamación vaginal; rara – oligospermia transitoria; muy rara – alteraciones en ovogénesis/espermatogénesis, impotencia, infertilidad, pérdida de libido, secreción vaginal, alteraciones del ciclo menstrual, trastornos del ciclo, ginecomastia; frecuencia desconocida – disfunción eréctil.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuente – agotamiento, malestar general; poco frecuente – fiebre; tras administración intramuscular de metotrexato, pueden presentarse reacciones adversas locales (sensación de ardor) o lesiones (formación de absceso estéril, destrucción del tejido adiposo) en el lugar de inyección; muy rara – escalofríos.

Reacciones adversas tras la administración intratecal de metotrexato

La toxicidad en el SNC, que puede presentarse tras la administración intratecal de metotrexato, puede manifestarse de diversas formas:

• aracnoiditis química aguda (inflamación de la aracnoides), que se manifiesta con cefalea, dorsalgia, rigidez de nuca y meningismo;
• mielopatía subaguda, caracterizada, por ejemplo, por paraparesia/paraplejía (con afectación de una o varias raíces nerviosas espinales);
• leucoencefalopatía crónica, que se manifiesta con confusión mental, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, convulsiones y coma. Esta intoxicación del SNC puede progresar y provocar un resultado letal.

Existen evidencias de que la irradiación craneal concomitante y la administración intratecal de metotrexato aumentan la frecuencia de leucoencefalopatía. Tras la administración intratecal de metotrexato, debe examinarse cuidadosamente al paciente en busca de posibles signos de neurotoxicidad (irritación de las meninges, parálisis transitoria o permanente, encefalopatía).

La administración intratecal e intravenosa de metotrexato también puede provocar encefalitis aguda y encefalopatía aguda con resultado letal.

Se han notificado casos de herniación cerebral en pacientes con linfoma del sistema nervioso central periventricular tras la administración intratecal de metotrexato.

Reacciones adversas tras la administración intramuscular de metotrexato

Tras la administración intramuscular de metotrexato, pueden presentarse reacciones adversas locales (sensación de ardor) o lesiones (formación de absceso estéril, destrucción del tejido adiposo) en el lugar de inyección.

Plazo de caducidad

En el envase original – 3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

Se conocen incompatibilidades con agentes oxidantes fuertes y ácidos. Al mezclar soluciones de metotrexato con clorpromacina hidrocloruro, droperidol, idarubicina, metoclopramida hidrocloruro, heparina, fosfato de sodio de prednisolona y prometacina hidrocloruro, puede producirse precipitación o turbidez de la solución.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase

1 ml (10 mg), 5 ml (50 mg) en frasco; 1 frasco por caja de cartón junto con el prospecto para uso médico.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

(responsable de la liberación de lotes)

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

o

FAREVA Unterach GmbH

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Mondzeestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria