Metotreksat Ebewe

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Metotreksat Ebewe (METHOTREXAT EBWE)

Skład:

substancja czynna: methotrexate;

1 ml roztworu zawiera 100 mg metotreksatu;

substancje pomocnicze: sodu hydroxidum, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty żółty roztwór. W trakcie przechowywania kolor roztworu może zmienić się na pomarańczowo-żółty.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi kwasu foliowego.

Kod ATC L01B A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metotreksat – pochodna kwasu foliowego, należy do środków cytotoksycznych z grupy antymetabolitów. Działa w fazie S cyklu komórkowego i konkurencyjnie hamuje enzym dihydrofoloreduktazę, zapobiegając w ten sposób odtworzeniu dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, niezbędnego do syntezy DNA i replikacji komórek. Tkanki o aktywnym tempie proliferacji, takie jak nowotwory złośliwe, szpik kostny, komórki płodowe, błona śluzowa jamy ustnej i jelita, komórki pęcherza moczowego, są zazwyczaj bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Ponieważ proliferacja tkanki nowotworowej zachodzi szybciej niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może zaburzać jej rozwój, nie powodując trwałe uszkodzenia tkanek zdrowych.

Farmakokinetyka.

Metotreksat wiąże się z białkami osocza krwi w przybliżeniu w 50%. Po rozprowadzeniu metotreksat gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminatów, które mogą być utrzymywane przez tygodnie i miesiące. Po podawaniu w niskich dawkach minimalna ilość metotreksatu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Okres półtrwania eliminacji metotreksatu waha się w szerokim zakresie (3–17 godzin) i średnio wynosi 6–7 godzin. U pacjentów z trzecią przestrzenią rozprowadzenia (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) okres półtrwania metotreksatu może być nawet 4 razy dłuższy.

Około 10% podanej dawki metotreksatu ulega metabolizmowi w wątrobie. Głównym metabolitem metotreksatu jest 7-hydroksymetotreksat.

Metotreksat wydzielany jest głównie w postaci niezmienionej przez nerki (przez filtrację w kłębuszkach i aktywną sekrecję w kanalikach bliższych).

Około 5–20% metotreksatu i 1–5% 7-hydroksymetotreksatu wydzielanych jest z żółcią. Obserwuje się wyraźną recyrkulację enterohepaticzną metotreksatu.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie metotreksatu zachodzi znacznie wolniej. Nie wiadomo, czy zaburzenia funkcji wątroby wpływają na wydalanie metotreksatu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Metotreksat Ebewe, substancja czynna do sporządzenia roztworu do wlewania dożylnego, 100 mg/ml stosuje się u dorosłych oraz dzieci od 3. roku życia.

Lek Metotreksat Ebewe w dawkach niskich (dawka pojedyncza < 100 mg/m² powierzchni ciała [PPT]) oraz średnich i wysokich (dawka pojedyncza 100–1000 mg/m² [PPT]) stosowany jest w leczeniu następujących chorób onkologicznych:

nowotwory złośliwe trofoblastyczne (choroba trofoblastyczna ciążowa, raka, choriokarcynoma):

• jako monoterapia u kobiet z niskim ryzykiem;
• w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi u kobiet z wysokim ryzykiem;

rak piersi:

• w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jako terapia uzupełniająca po resekcji guza lub mastektomii oraz jako leczenie paliatywne w zaawansowanym stadium;

rak głowy i szyi:

• jako paliatywna monoterapia w stadium przerzutów lub w przypadku nawrotu;

chłoniak nieziarniczy:

• w leczeniu chłoniaka nieziarniczego o średnim lub wysokim stopniu złośliwości w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi;

ostra białaczka limfoblastyczna:

• w ramach kompleksowych protokołów terapeutycznych w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, jako terapia utrzymująca w okresie utrwalania remisji oraz w profilaktyce i leczeniu karcinomatozy opon mózgowo-rdzeniowych.

Lek Metotreksat Ebewe w dawkach wysokich (dawka pojedyncza >1000 mg/m² PPT) stosowany jest w leczeniu następujących chorób onkologicznych:

• chłoniak nieziarniczy lokalizujący się głównie w obszarze ośrodkowego układu nerwowego, przed radioterapią;
• ostra białaczka limfoblastyczna;
• profilaktyka i leczenie karcinomatozy opon mózgowo-rdzeniowych.

W przypadku ciężkiego, uogólnionego, opornego na leczenie łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów lek jest dostępny w następujących postaciach leczniczych: tabletki, roztwór do wstrzykiwań po 10 mg/ml w fiolce do stosowania parenteralnego oraz w strzykawce wstępnie napełnionej.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na metotreksat lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Ciężkie, ostre lub przewlekłe infekcje (np. gruźlica lub HIV).
• Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub przewodu pokarmowego.
• Choroby wątroby spowodowane przewlekłym nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).
• Niewydolność wątroby (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).
• Upośledzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min, patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).
• Istniejące zaburzenia układu krwiotwórczego (w szczególności hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyrażona anemia).
• Niedobór odporności.
• Nadużywanie alkoholu.
• W wywiadzie zaburzenia układu krwiotwórczego.
• Okres ciąży, chyba że istnieje wskazanie życiowe, lub karmienie piersią (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Szczepienia szczepionkami żywymi w czasie leczenia metotreksatem.

Szczególne środki ostrożności.

Ponieważ Metotreksat Ebewe nie zawiera substancji konserwujących, dopuszcza się jedynie jednorazowe pobranie leku z ampułki, a nieużywane roztwory należy zniszczyć.

Metotreksat Ebewe nie może być mieszany z innymi lekami w jednym worku do wlewania lub fiolce.

Podczas manipulacji lekiem należy przestrzegać zasad obrotu substancjami cytotoksycznymi. Należy podjąć środki ostrożności, aby zapobiec dostaniu się roztworów metotreksatu na skórę i błony śluzowe. Należy używać ochronnych rękawiczek i okularów ochronnych. Jeśli lek przypadkowo dostanie się na skórę lub błony śluzowe, należy natychmiast przemyć dotknięty obszar dużą ilością wody.

W celu złagodzenia tymczasowego uczucia pieczenia można stosować krem nawilżający do rąk. W przypadku zagrożenia wchłonięciem dużej ilości metotreksatu, niezależnie od drogi wchłaniania, konieczne jest leczenie z zastosowaniem lewokoworyny.

Pracownicy medyczni w ciąży nie powinni pracować z tym lekiem.

Odpady leku oraz wszystkie narzędzia i materiały używane do przygotowania roztworu do wlewania i podania leku należy niszczyć zgodnie z zatwierdzonymi procedurami utylizacji odpadów cytotoksycznych.

W przypadku ambulatoryjnego stosowania nie należy wylewać pozostałego leku do kanalizacji ani wyrzucać go z innymi odpadami.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Stosowanie tlenku azotu („gazu rozweselającego”) może nasilać wpływ metotreksatu na metabolizm kwasu foliowego, co może prowadzić do ciężkiego i nieprzewidywalnego zahamowania funkcji szpiku kostnego, zapalenia jamy ustnej oraz neurotoksyczności po podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej. Aby zmniejszyć nasilenie tych zjawisk, konieczne jest podawanie folinianu wapnia; jednoczesnego stosowania metotreksatu należy unikać.

L-asparaginaza wykazuje działanie antagonistyczne wobec metotreksatu przy ich jednoczesnym podawaniu.

Leki modyfikujące przebieg choroby reumatycznej (LMPChR) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie powinny być stosowane przed i w czasie leczenia metotreksatem w wysokich dawkach. Współistnienie niektórych NLPZ i metotreksatu w wysokich dawkach prowadziło do podwyższonych i trwałych stężeniach metotreksatu we krwi, co czasem skutkowało skutkami śmiertelnymi w wyniku ciężkiej hematologicznej (zahamowanie szpiku kostnego i anemia aplastyczna) i przewodu pokarmowego toksyczności.

Badania wykazały, że NLPZ, w tym kwas salicylowy, mogą obniżać wydzielanie kanalikowe metotreksatu i potencjalnie zwiększać jego toksyczność poprzez podniesienie stężenia metotreksatu. Dlatego NLPZ i metotreksat w niskich dawkach należy stosować ostrożnie. W obecności takich czynników ryzyka, jak zaburzenia funkcji nerek (nawet w przypadkach wartości granicznych), współistnienie NLPZ nie jest zalecane.

Zwiększona toksyczność metotreksatu nie była badana przy jednoczesnym stosowaniu z LMPChR (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną), dlatego nie należy wykluczać pojawienia się efektów toksycznych.

Inhibitory pompy protonowej. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu, pantoprazolu lub lansoprazolu) może prowadzić do obniżenia lub opóźnienia klirensu nerkowego metotreksatu i pośredniego wzrostu stężenia leku w osoczu. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej z metotreksatem w wysokich dawkach. Te leki należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Ryzyko hepatotoksyczności metotreksatu wzrasta przy regularnym spożyciu alkoholu lub jednoczesnym przyjmowaniu innych leków hepatotoksycznych, np. azatiopryny, leflunomidu, retinoidów i sulfasalazyny. Pacjentów przyjmujących inne leki hepatotoksyczne należy dokładnie obserwować. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożycia alkoholu.

Leki takie jak pochodne amidopirydyny, kwas paraaminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylbutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, środki uspokajające, sulfonylomoczniki, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol, mogą zwiększać biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) poprzez wypieranie metotreksatu z wiązań z albuminą osocza krwi, co zwiększa toksyczność metotreksatu. Dlatego dokładna kontrola pacjentów jest również konieczna przy współistnieniu tych leków z metotreksatem.

Leki takie jak kwas paraaminobenzoesowy, NLPZ, probenecyd, salicylany, sulfonamidy oraz inne słabe kwasy organiczne mogą powodować obniżenie wydzielania kanalikowego i dalsze zwiększenie toksyczności metotreksatu, szczególnie w niskich dawkach. Dlatego dokładna kontrola pacjentów jest również konieczna przy współistnieniu tych leków z metotreksatem.

Penicyliny i sulfonamidy w pojedynczych przypadkach mogą obniżać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia we krwi i nasilenia działania toksycznego na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Cyprofloksacyna również zmniejsza wydzielanie kanalikowe w nerkach, dlatego stosowanie metotreksatu z tym antybiotykiem wymaga ścisłej kontroli.

Leki antybiotyczne doustne. Antybiotyki doustne (w szczególności tetracykliny, chloramfenikol i szerokogo spektrum działania antybiotyki nieabsorbujące się) mogą wpływać na obieg enterohepaticzny poprzez hamowanie mikroflory jelitowej lub hamowanie metabolizmu bakteryjnego.

Leki działające niekorzystnie na szpik kostny. Przy jednoczesnej terapii lekami, które mogą powodować działania niepożądane na szpik kostny (np. pochodne aminopirydyny, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol, cytotoksyczne), należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju bardziej wyraźnych zaburzeń hematologicznych (w pojedynczych przypadkach – ostra pancytopenia).

Leki powodujące niedobór folianów. Przy jednoczesnej terapii lekami powodującymi niedobór folianów (np. sulfonamidami, trimetoprimem/sulfametoksazolem) toksyczność metotreksatu może się nasilać. Szczególna ostrożność jest również konieczna u pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego w organizmie. Z kolei jednoczesne przyjmowanie kwasu foliowego oraz preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może obniżać skuteczność terapii metotreksatem.

Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu z sulfasalazyną działanie metotreksatu może być wzmacniane w wyniku hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę (co może prowadzić do wzrostu częstości działań niepożądanych), jednak w kilku badaniach klinicznych takie efekty obserwowano tylko w pojedynczych przypadkach.

Metotreksat może obniżać klirens teofiliny. Dlatego należy monitorować stężenia teofiliny podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu.

Napoje zawierające kofeinę i teofilinę. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę (kawa, słodkie napoje zawierające kofeinę, herbata czarna) i teofilinę, ponieważ skuteczność metotreksatu może się zmniejszać w wyniku interakcji między metotreksatem a metyloksantynami w receptory adenozyne.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i leflunomidu może zwiększyć ryzyko pancytopenii.

Współistnienie metotreksatu i 6-merkaptopuryny może prowadzić do podwyższenia stężeń merkaptopuryny w osoczu krwi. Dlatego takie współistnienie może wymagać korekty dawkowania.

Zgłaszano supresję szpiku kostnego i obniżone stężenia folianów przy jednoczesnym stosowaniu triamterenu i metotreksatu.

Podczas prowadzenia radioterapii w okresie przyjmowania metotreksatu przez pacjenta może wzrosnąć ryzyko martwicy tkanek miękkich i kości. Kolestyramina może nasilać pozanerkowe wydalanie metotreksatu poprzez zakłócanie obiegu enterohepaticznego.

Przy jednoczesnym podaniu koncentratu erytrocytów wymagana jest szczególna kontrola pacjenta. U pacjentów, którym przetaczano krew w ciągu 24 godzin po wlewie metotreksatu, może występować zwiększone nasilenie toksyczności z powodu długotrwałych wysokich stężeń metotreksatu we krwi.

W pojedynczych przypadkach glikokortykosteroidy powodowały uogólnione zakażenie opryszczki pospolitej u pacjentów z opryszczką pospolitą lub neuropatię poherpetyczną przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu.

Wysokie dawki folinianu wapnia mogą negatywnie wpływać na skuteczność metotreksatu podawanego do przestrzeni podpajęczynówkowej.

Środki znieczulające oparte na tlenku azotu mogą nasilać wpływ metotreksatu na metabolizm kwasu foliowego, co prowadzi do nieprzewidywalnego zahamowania funkcji szpiku kostnego wysokiego stopnia nasilenia i zapalenia jamy ustnej. Aby zmniejszyć nasilenie tych zjawisk, konieczne jest podawanie folinianu wapnia.

Pirymetamina lub ko-trimoksazol w połączeniu z metotreksatem mogą powodować pancytopenię, prawdopodobnie z powodu dodatkowego hamowania reduktazy kwasu dihydrofoliowego przez te substancje i metotreksat.

Ryzyko hepatotoksyczności metotreksatu wzrasta w przypadku nadużywania alkoholu lub jednoczesnego przyjmowania innych leków hepatotoksycznych.

Przy leczeniu metotreksatem pacjentów przyjmujących leki hematotoksyczne (np. metamizol) wzrasta ryzyko rozwoju ciężkich hematotoksycznych efektów metotreksatu.

Należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczną interakcję między metotreksatem a lekami przeciwpadaczkowymi (obniżone stężenie metotreksatu we krwi) oraz 5-fluorouracylem (wydłużenie okresu półtrwania 5-fluorouracylu).

Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwreumatycznymi (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną) toksyczność metotreksatu zazwyczaj nie wzrasta.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi cytotoksycznymi klirens metotreksatu może się obniżać.

Obniżenie stężenia fenytoiny w osoczu krwi obserwowano u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną podczas terapii indukcyjnej, która oprócz prednizolu, winchrystyny i 6-merkaptopuryny obejmowała również metotreksat w wysokiej dawce z folinianem wapnia jako terapią ochronną.

Podawanie prokarbazyny podczas terapii metotreksatem w wysokich dawkach zwiększa ryzyko zaburzeń funkcji nerek.

Terapia współistniejąca cytarabiną podawaną dożylnie z metotreksatem podawanym do przestrzeni podpajęczynówkowej może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaru.

Zwiększenie nefrotoksyczności może występować przy połączeniu wysokich dawek metotreksatu z potencjalnie nefrotoksycznymi lekami (np. z cisplatyną).

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może on zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów (procedury immunologiczne oceny reakcji immunologicznej). W czasie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Metotreksat może nasilać działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych typu kumaryny (acenokumarolu, fenprokumonu), co prowadzi do wydłużenia czasu protrombinowego w wyniku zmniejszenia rozpadu pochodnych kumaryny.

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetiracetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/przedłużenia stężenia tego leku we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metotreksatu i lewetiracetamu należy dokładnie monitorować u pacjentów otrzymujących współistniejącą terapię tymi dwoma lekami.

Amoksycylina

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do potencjalnego zwiększenia jego toksyczności.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Leczenie metotreksatem powinno odbywać się pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa.

Podczas terapii metotreksatem pacjenci powinni znajdować się pod dokładnym nadzorem w celu wczesnego wykrycia objawów możliwego działania toksycznego i działań niepożądanych. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych pacjentów należy dokładnie poinformować o możliwych powikłaniach i zalecanych środkach ostrożności.

Przestanie stosowania metotreksatu nie zawsze prowadzi do pełnej regresji niepożądanych efektów.

Warunkiem koniecznym leczenia metotreksatem jest oznaczenie stężenia metotreksatu w surowicy krwi.

U pacjentów z patologicznym nagromadzeniem płynu w przestrzeniach ciała („trzeci kompartment”), takim jak wodobrzusze lub wylew opłucnowy, okres półwylęgania metotreksatu z osocza krwi wydłuża się.

Należy usunąć wylew opłucnowy lub wodobrzusze przed rozpoczęciem terapii metotreksatem. W przypadku obecności wylewu opłucnowego lub wodobrzuszego należy przeprowadzić drenaż przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Jeśli to niemożliwe, terapię metotreksatem nie należy stosować.

Krew i układ chłonny

Metotreksat może hamować hematopoezę, powodując anemię, anemię aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub trombocytopenię.

Podczas leczenia chorób nowotworowych terapię metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko ciężkiej mielosupresji. Pierwszymi objawami tych zagrażających życiu powikłań mogą być: osłabienie, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienia z nosa i skórne. Podczas długotrwałej terapii u pacjentów w wieku starszym obserwowano anemię megaloblastyczną.

Metotreksatu nie należy stosować w przypadku obecności choroby wrzodowej lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Po leczeniu lekami o kumulatywnej mielotoksyczności lub po zastosowaniu radioterapii wpływającej na funkcjonowanie szpiku kostnego należy uwzględnić zaburzenia działania szpiku kostnego, a mianowicie zwiększoną wrażliwość szpiku kostnego na terapię metotreksatem z nasilonym hamowaniem układu hematopoezyjnego. Podczas długotrwałego leczenia z zastosowaniem metotreksatu konieczne jest przeprowadzenie biopsji szpiku kostnego.

W przypadku białaczki limfoblastycznej ostrej metotreksat może powodować ból w lewym górnym kwadrancie brzucha (zapalenie torebki śledziony w wyniku rozpadu komórek białaczkowych).

Funkcja wątroby

Ponieważ metotreksat działa toksycznie na wątrobę, w okresie leczenia tym lekiem nie należy bez wyraźnej potrzeby przepisywać innych leków hepatotoksycznych. Należy również unikać lub w znacznym stopniu ograniczyć spożycie alkoholu.

Metotreksat może powodować ostry zapalenie wątroby oraz przewlekłą, potencjalnie śmiertelną, toksyczność wątroby (fibrozę, marskość), ale zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu. Często obserwuje się trwałe podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, które zazwyczaj jest tymczasowe i bezobjawowe oraz nie stanowi oznaki poprzedzającej dalsze choroby wątroby.

Metotreksat może spowodować reaktywację infekcji wirusem zapalenia wątroby B lub jej powikłania, a także nasilenie zapalenia wątroby C z końcem śmiertelnym w niektórych przypadkach. Niektóre przypadki reaktywacji zapalenia wątroby B obserwowano po odstawieniu metotreksatu. Dlatego pacjentom z wywiadem zapalenia wątroby B lub C należy przeprowadzać badania kliniczne i laboratoryjne w celu ustalenia celowości terapii metotreksatem.

Szczególna ostrożność jest konieczna podczas leczenia pacjentów z nieaktywnymi, przewlekłymi infekcjami (takimi jak ospy pęcherzykowe, gruźlica, zapalenie wątroby B lub C) ze względu na możliwość ich aktywacji.

Szczególna ostrożność jest potrzebna podczas prowadzenia terapii u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach rozwoju marskości wątroby na tle terapii z zastosowaniem metotreksatu bez poprzedniego zwiększenia aktywności transaminaz.

Funkcja nerek

Ze względu na zmniejszoną ekskrecję metotreksatu leczenie pacjentów z zaburzoną funkcją nerek należy prowadzić z zwiększoną ostrożnością i w niższych dawkach (patrz dział «Sposób stosowania i dawki»).

Podczas leczenia metotreksatem funkcja nerek może się pogarszać, co towarzyszy zwiększeniu stężenia niektórych parametrów laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy krwi), co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek z oligurią/anurią. Prawdopodobnie jest to spowodowane wytrącaniem się osadu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych.

Zaburzenia prowadzące do odwodnienia organizmu, takie jak wymioty, biegunka, stomatyt, mogą nasilać toksyczne działanie metotreksatu poprzez zwiększenie stężenia substancji czynnej. W takich przypadkach należy przeprowadzić leczenie wspomagające, a leczenie metotreksatem należy przerwać do ustąpienia objawów.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Zaburzenia będące przyczyną odwodnienia organizmu, takie jak wymioty, biegunka, stomatyt, mogą nasilać toksyczne działanie metotreksatu w wyniku zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach należy tymczasowo przerwać dalsze leczenie do ustąpienia takich objawów. Bardzo ważne jest wykrycie pacjentów z możliwym zwiększeniem stężenia metotreksatu w ciągu 48 godzin po podaniu, ponieważ w przeciwnym razie toksyczne działanie metotreksatu może być nieodwracalne. Biegunka i owrzodzenie jamy ustnej mogą być przejawem działania toksycznego i wymagają tymczasowego przerwania dalszej terapii, w przeciwnym razie możliwe jest wystąpienie enteropatii hemoragicznej i skutku śmiertelnego w wyniku perforacji ściany jelita.

W przypadku wymiotów z domieszką krwi, stolca czarnego koloru lub obecności krwi w stolcu dalsze leczenie należy odwołać.

Układ nerwowy

Po wewnątrzżylnej podaniu metotreksatu u pacjentów, którym przeprowadzono radioterapię czaszkową, obserwowano leukoencefaloopatię.

Przewlekła leukoencefaloopatia obserwowana była również u pacjentów, u których przeprowadzano powtarzane leczenie metotreksatem w wysokich dawkach z zastosowaniem folinianu wapnia bez wcześniejszej radioterapii czaszkowej.

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie napromieniania czaszki i wewnątrzoponowego podania metotreksatu zwiększa częstość występowania leukoencefaloopatii (patrz również dział «Działania niepożądane»).

Po wewnątrzoponowym podaniu metotreksatu należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów neurotoksyczności (zaburzenia układu nerwowego, np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przejściowy lub stały paraliż lub encefalopatia).

Obserwowano przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych od bólu głowy do porażenia, śpiączki i udaru u nastolatków i młodych pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w połączeniu z cytarabiną.

Podczas terapii metotreksatem w wysokich dawkach obserwowano przejściwy ostry zespół neurologiczny, który może się objawiać, w szczególności, zaburzeniami zachowania, lokalnymi objawami czuciowo-ruchowymi (w tym tymczasową ślepotą) i anomaliami odruchów. Dokładna przyczyna nie została ustalona.

Funkcja płuc

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością podczas leczenia pacjentów z zaburzoną funkcją płuc.

Powikłania płucne, wylew opłucnowy, alweolit lub zapalenie płuc z objawami takimi jak suchy, nieproduktywny kaszel, gorączka, ogólne niedobytu, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia oraz stwierdzony na prześwietleniu klatki piersiowej infiltrat lub niespecyficzne zapalenie płuc, które pojawiają się podczas leczenia metotreksatem, mogą wskazywać na potencjalnie niebezpieczne i, być może, śmiertelne uszkodzenie. Choroby płuc wywołane metotreksatem nie zawsze są całkowicie odwracalne. Choroby płuc wywołane metotreksatem, takie jak zapalenie płuc, mogą zaczynać się nagle i na każdym etapie terapii, nie zawsze ustępują całkowicie i obserwowano je przy stosowaniu metotreksatu we wszystkich dawkach terapeutycznych (w tym niskiej dawce, 7,5 mg/tydzień). Ponadto, na tle stosowania metotreksatu zgłaszano krwawienie pęcherzykowe płuc przy wskazaniach reumatologicznych i podobnych. To zjawisko może również być związane z zapaleniem naczyń i innymi chorobami współistniejącymi. Należy wziąć pod uwagę wyniki testów ekspresowych przy podejrzeniu krwawienia pęcherzykowego płuc w celu potwierdzenia rozpoznania.

Działanie toksyczne na skórę.

Zgłaszano rozwój ciężkich, czasem z końcem śmiertelnym, reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespolony Lyella) po jednorazowym lub długotrwałym stosowaniu metotreksatu.

Zmiany psorytyczne mogą się nasilać po napromienieniu UV przy współistniejącej terapii metotreksatem. Podczas terapii metotreksatem istnieje ryzyko wystąpienia zapalenia skóry promieniowanego i oparzeń słonecznych (recydywa działań niepożądanych radioterapii).

Układ odpornościowy

W okresie terapii z zastosowaniem metotreksatu możliwe są infekcje oportunistyczne, w tym zapalenie płuc plazmokomórkowe, które może prowadzić do skutku śmiertelnego. W przypadku obecności u pacjenta objawów zaburzeń funkcji płuc należy wziąć pod uwagę możliwość obecności zapalenia płuc plazmokomórkowego.

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów immunologicznych. W okresie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Szczególna ostrożność jest konieczna podczas leczenia metotreksatem pacjentów z infekcjami postępującymi. Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołami niedoboru odporności, które są oczywiste lub potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych. Ponadto, metotreksat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z infekcjami wywołanymi ospy wietrznej i ospy pęcherzykowej.

Nowotwory

U pacjentów z szybko rosnącymi guzami metotreksat, podobnie jak inne leki cytotoksyczne, może wywołać zespół lizy guza. Przeprowadzenie odpowiedniego wspomagającego leczenia farmakologicznego może zapobiec rozwojowi lub zmniejszyć nasilenie tych powikłań.

Metotreksat może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów (głównie limfom). Złośliwe limfomy mogą się rozwijać również u pacjentów, którzy otrzymują metotreksat w niskich dawkach. W takich przypadkach lek należy odstawić. Jeśli nie obserwuje się spontanicznej regresji limfomy, należy przepisać terapię lekami cytotoksycznymi.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

W przypadku przeprowadzania radioterapii na tle przyjmowania metotreksatu zwiększa się ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.

Preparaty kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego może nasilać toksyczność metotreksatu (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Preparaty witaminowe i inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać toksyczność metotreksatu (objawy przewodu pokarmowego, stomatyt, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych).

Przed przyjmowaniem leków zawierających kwas foliowy zaleca się sprawdzenie zawartości witaminy B12, ponieważ stosowanie folianów może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u osób powyżej 50 roku życia.

Zalecane badania i środki ostrożności

Stan pacjentów przyjmujących metotreksat należy dokładnie kontrolować w celu natychmiastowego wykrycia efektów toksycznych.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub kontynuacją terapii po przerwie należy przeprowadzić analizę krwi z oznaczeniem formuły białej i liczby płytek krwi, stężenia enzymów wątrobowych, bilirubiny, albuminy surowicy krwi, badanie na wykrycie zapalenia wątroby (A, B, C) oraz rentgenologiczne badanie klatki piersiowej i funkcjonalne badania nerek. W przypadku wskazań klinicznych należy przepisać badania w celu wykluczenia gruźlicy i zapalenia wątroby. W przypadku podejrzenia choroby płuc (np. zapalenie śródmiąższowe płuc) należy przeprowadzić badanie funkcji płuc, szczególnie w przypadku obecności wyników wcześniejszych badań.

W zależności od dawki lub zastosowanego protokołu terapii należy przeprowadzać regularne kontrole stężenia metotreksatu w surowicy krwi, szczególnie podczas i po terapii wysokimi dawkami metotreksatu (patrz również dział «Przedawkowanie»). Korekta dawki metotreksatu i przeprowadzenie terapii ochronnej pozwala znacznie zmniejszyć toksyczność i potencjalną śmiertelność w trakcie leczenia metotreksatem. Pacjenci z wylewem opłucnowym, wodobrzuszem, odwodnieniem, obniżonym pH moczu, obturacją przewodu pokarmowego, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię cisplatyną, lub pacjenci z zaburzoną funkcją nerek mają zwiększone ryzyko zwiększenia się lub powolnego obniżenia stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Stan takich pacjentów należy dokładnie kontrolować.

U niektórych pacjentów możliwe jest również opóźnione wydalanie metotreksatu bez powyższych przyczyn. W ciągu 48 godzin po podaniu leku ważne jest sprawdzenie stężenia metotreksatu, ponieważ jego zwiększenie może prowadzić do nieodwracalnej toksyczności metotreksatu.

Przy podaniu metotreksatu w dawce powyżej 100 mg/m2 PPM należy przeprowadzić terapię ochronną folinianem wapnia. W zależności od dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji należy stosować różne dawki folinianu wapnia w celu ochrony normalnych komórek przed toksycznym działaniem metotreksatu.

Odpowiednią terapię ochronną folinianem wapnia należy rozpocząć w ciągu 42–48 godzin po podaniu metotreksatu. Należy zatem kontrolować stężenie metotreksatu co najmniej po 24, 48 i 72 godzinach i, w razie potrzeby, kontynuować kontrolę w celu ustalenia czasu trwania terapii ochronnej folinianem wapnia.

Podczas terapii metotreksatem należy przeprowadzać pełną analizę krwi z różniczkowaniem krwi, w tym zliczanie płytek krwi i leukocytów (codziennie lub co tydzień).

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej, w tym przyjmowania metotreksatu w wysokich dawkach, liczba leukocytów i płytek krwi powinna być wyższa niż minimalne wartości wskazane w odpowiednim protokole leczenia (leukocyty: od 1000 do 1500/μl, płytki krwi: od 50000 do 100000/μl).

Maksymalne obniżenie stężenia krążących leukocytów, neutrofili granulocytów i płytek krwi zazwyczaj obserwuje się po 5–13 dniach po wewnątrzżylowym podaniu metotreksatu (efekt odbicia obserwowany po 14–28 dniach). Czasami rejestruje się dwie maksymalne spadki stężenia leukocytów i neutrofili granulocytów, pierwszy – po 4–7 dniach, a drugi – po 12–21 dniach z późniejszym efektem odbicia.

Należy regularnie przeprowadzać funkcjonalne badania nerek i wątroby oraz analizę moczu.

Zgłaszano przejściowe podwyższenie stężenia transaminaz (do 2–3 razy powyżej górnej granicy normy) u niektórych pacjentów. W przypadku trwałego podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych należy zmniejszyć dawki lub przerwać leczenie metotreksatem.

Badania enzymów nie pozwalają wiarygodnie przewidzieć zmian morfologicznych w wyniku hepatotoksycznego działania, tj. nawet przy normalnych stężeniach transaminaz, obecność fibrozy można stwierdzić jedynie na podstawie wyników analizy histologicznej, a rzadziej obecność marskości wątroby.

Należy kontrolować stężenie kreatyniny, mocznika i elektrolitów, szczególnie przy stosowaniu metotreksatu w wysokich dawkach, w dniu 2. i 3. w celu wykrycia wszelkich możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu na wczesnym etapie.

Jeśli występują objawy zaburzeń funkcji nerek (np. wyraźne niepożądane efekty poprzedniej terapii metotreksatem lub niedrożność dróg moczowych), należy oznaczyć klirens kreatyniny. Leczenie metotreksatem w wysokich dawkach należy przeprowadzać tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny mieści się w normie.

Jeśli stężenie kreatyniny wzrasta, dawkę należy zmniejszyć. W przypadku wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi powyżej 2 mg/ml dalszej terapii z zastosowaniem metotreksatu nie należy prowadzić. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów, u których możliwe są zaburzenia funkcji nerek (np. pacjentów w wieku starszym). Jest to szczególnie ważne w przypadku terapii współistniejącej lekami, które zmniejszają wydalanie metotreksatu, działają niekorzystnie na nerki (w szczególności niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub na układ krwiotwórczy.

Podczas przeprowadzania infuzji metotreksatu należy kontrolować wydzielanie moczu i pH moczu. W celu zmniejszenia toksyczności nerek i zapobieżenia rozwojowi niewydolności nerek podczas leczenia wysokimi dawkami metotreksatu należy wstrzykiwać dożylnie wystarczającą ilość płynu i zalkalizować mocz (pH moczu ≥ 7).

Codziennie należy przeprowadzać badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błon śluzowych.

Należy przeprowadzać dokładny monitoring stanu pacjenta w przypadku wcześniejszej intensywnej radioterapii, pogorszenia ogólnego stanu, a także u nastolatków lub pacjentów w wieku starszym.

Częściej należy kontrolować stan na początku leczenia, przy korekcie dawki lub w przypadku zwiększonego ryzyka wzrostu stężenia metotreksatu (np. odwodnienie, zaburzona funkcja nerek, dodatkowe leki współistniejące lub zwiększenie liczby leków współistniejących, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne).

Stosowanie u dzieci

Przy stosowaniu metotreksatu dzieciom i nastolatkom należy zachować ostrożność i stosować odpowiednie protokoły specjalnie opracowane dla dzieci. U dzieci z białaczką limfoblastyczną ostrą ciężka neurotoksyczność może występować po leczeniu umiarkowanie wysokimi dawkami (1 g/m2 PPM) metotreksatu. Często jest ona rozpatrywana jako napad epilepsji uogólniony lub ogniskowy. U chorych objawowych w diagnostyce obrazowej zazwyczaj obserwowano leukoencefaloopatię i/lub mikroangiopatię zwapniałą.

Stosowanie u pacjentów w wieku starszym

Podczas leczenia pacjentów w wieku starszym konieczna jest szczególna ostrożność. Należy regularnie obserwować pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Farmakologia kliniczna metotreksatu u pacjentów w wieku starszym nie została w pełni poznana. Dawkę metotreksatu należy dostosować w zależności od stanu funkcji nerek i wątroby. Dawkę należy zmniejszyć ze względu na wiek. Dla pacjentów w wieku starszym (powyżej 55 roku życia) opracowano częściowo zmodyfikowane protokoły, np. do leczenia białaczki limfoblastycznej ostrej.

Funkcja rozrodcza

Zgłaszano, że metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenoreę podczas terapii i przez krótki okres po jej zakończeniu, co może prowadzić do zaburzeń płodności, powodując zaburzenia oogenezy i spermatogenezy podczas leczenia. Te efekty są odwracalne po zakończeniu terapii lekiem.

Teratogenność – ryzyko rozrodcze

Metotreksat powoduje embriotoksyczność, poronienia i wewnątrzmaciczne patologie u ludzi. Lekarz powinien więc uprzedzić kobiety w wieku rozrodczym o możliwym wpływie na funkcję rozrodczą, poronienia i wady wrodzone płodu (patrz dział «Działania niepożądane»). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia, a także przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem.

Stosowanie u mężczyzn

Metotreksat może wykazywać genotoksyczność. Dlatego mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia, a także przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Ponieważ metotreksat może prowadzić do poważnych i potencjalnie nieodwracalnych zaburzeń spermatogenezy, mężczyźniom należy rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii (patrz dział «Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią»).

Roztwory do infuzji o stężeniu metotreksatu 0,1 mg/ml lub 3 mg/ml, przygotowane przez rozcieńczenie Metotreksatu Ebewe 0,9 % roztworem chlorku sodu, 5 % roztworem glukozy, 10 % roztworem glukozy, a także roztworem Ringer’a z laktałem, są fizycznie i chemicznie stabilne co najmniej przez 24 godziny w przypadku przechowywania w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze 5 ± 3 °C lub temperaturze pokojowej (20–25 °C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, tj. jest w zasadzie bez sodu.

Postępująca wielofocalna leukoencefaloopatia

Zgłaszano przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefaloopatii (PML) u pacjentów stosujących metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może mieć śmiertelne konsekwencje. Należy to wziąć pod uwagę przy diagnozie różnicowej u pacjentów z niedoborem odporności, u których stwierdzono pogorszenie lub pojawienie się nowych objawów neurologicznych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

W okresie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem (patrz dział «Szczególne środki ostrożności stosowania»). Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód i wykluczyć ciążę za pomocą odpowiednich metod, takich jak test ciążowy. W okresie leczenia testy ciążowe należy przeprowadzać w razie potrzeby klinicznej (np. po każdej przerwie antykoncepcji). Kobiety w wieku rozrodczym należy konsultować w kwestiach zapobiegania i planowania ciąży. Pary powinny skonsultować się z lekarzem w kwestii poważnych ryzyk dla płodu, jeśli ciąża nastąpi podczas leczenia.

Antykoncepcja u mężczyzn

Brak danych dotyczących zawartości metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko genotoksycznego wpływu na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu małych dawek metotreksatu (mniej niż 0,30 mg na tydzień) na organizm pacjenta. Brak danych wystarczających do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu wyższych dawek.

Jako środek ostrożności, aktywnym seksualnie pacjentom płci męskiej lub ich partnerkom zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia pacjenta płci męskiej i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w okresie leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu stosowania metotreksatu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu wskazaniami nieonkologicznymi w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz dział «Przeciwwskazania»). Jeśli pacjentka mimo to zajdzie w ciążę w okresie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód. Należy również przeprowadzić badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia normalnego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą metotreksatu, szczególnie w pierwszym trymestrze. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu, zgłaszano śmiertelny skutek dla płodu, poronienia i/lub wady wrodzone (np. wady rozwojowe części twarzowej czaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn).

Metotreksat jest silnym teratogenem dla człowieka. W przypadku oddziaływania w okresie ciąży metotreksat zwiększa ryzyko wystąpienia poronień samoistnych, opóźnienia wewnątrzmacicznego rozwoju i wad wrodzonych.

• Poronienia samoistne zarejestrowano u 42,5% ciężarnych, które stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień), w porównaniu do 22,5% pacjentek, które stosowały inne leki.
• Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% urodzonych dzieci, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) w okresie ciąży, w porównaniu do około 4% urodzonych dzieci, których matki stosowały inne leki.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w okresie ciąży metotreksatu w dawkach powyżej 30 mg na tydzień, ale oczekuje się wyższego poziomu poronień samoistnych i wad wrodzonych. Po odstawieniu metotreksatu przed zapłodnieniem zgłaszano normalne ciąże.

Przy stosowaniu wskazaniach onkologicznych metotreksat nie należy podawać w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży. W każdym konkretnym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia i potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli lek stosuje się w okresie ciąży lub jeśli pacjentka leczona metotreksatem zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód.

Karmienie piersią

Ponieważ metotreksat wydzielany jest w mleku matki i może powodować toksyczny wpływ na niemowlęta karmione piersią, metotreksat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz dział «Przeciwwskazania»). Jeśli stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem terapii.

Funkcja rozrodcza

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może obniżać płodność. Zgłaszano, że u ludzi metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenoreę. W większości przypadków te efekty okazują się odwracalne po zakończeniu terapii.

Przy stosowaniu metotreksatu wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajść w ciążę zaleca się skorzystanie z poradni genetycznych, najlepiej jeszcze przed rozpoczęciem terapii, a mężczyźniom należy rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w wysokich dawkach może być genotoksyczny (patrz dział «Szczególne środki ostrożności stosowania»).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Podczas leczenia metotreksatem mogą występować takie działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego jak zmęczenie i dezorientacja. Metotreksat Ebewe wywiera słaby lub umiarkowany niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Ostrzeżenie

Dawkę należy dostosować do powierzchni ciała, jeśli metotreksat stosuje się w leczeniu nowotworów. Po podaniu nieprawidłowo obliczonych dawek odnotowano przypadki zatrucia zakończone śmiercią. Personel medyczny i pacjenci powinni być w pełni poinformowani o efektach toksycznych.

Dawkę metotreksatu jako część polichemioterapii nowotworów złośliwych lub nowotworów układu krwiotwórczego należy dostosować indywidualnie w zależności od wskazań oraz oceny ogólnego stanu pacjenta i wskaźników krwi. Dawki stosowane w standardowym trybie leczenia metotreksatem, w trybie niskich dawek (dawka pojedyncza poniżej 100 mg/m²) i wysokich dawek (dawka pojedyncza powyżej 1000 mg/m²) zależą od odpowiedniego schematu dawkowania.

Dlatego poniższe dawki należy traktować wyłącznie jako zalecenia. Bieżące protokoły terapii będą udostępnione lekarzowi leczącemu na żądanie.

Standardowe leczenie metotreksatem, ochrona kwasem folinowym nie jest wymagana:

15–20 mg/m² (i.v.); dwa razy w tygodniu; 30–50 mg/m² (i.v.); raz w tygodniu; 15 mg/m²/dobę (i.v., i.m.); 5 dni. Cykl powtórzyć po 2–3 tygodniach.

Leczenie metotreksatem w umiarkowanie wysokich dawkach:

50–150 mg/m² (wstrzyknięcie i.v.); ochrona kwasem folinowym nie jest wymagana. Cykl powtórzyć po 2–3 tygodniach.

240 mg/m² (infuzja i.v. przez 24 godziny); wymagana jest ochrona kwasem folinowym. Cykl powtórzyć po 4–7 dniach.

0,5–1,0 g/m² (infuzja i.v. przez 36–42 godziny); wymagana jest ochrona kwasem folinowym. Cykl powtórzyć po 2–3 tygodniach.

Leczenie metotreksatem w wysokich dawkach – wymagana jest ochrona kwasem folinowym:

1–12 g/m² (i.v., 1–6 godzin). Cykl powtórzyć po 1–3 tygodniach.

Stosowanie systemowe (dożylne i domięśniowe) metotreksatu

Leczenie metotreksatem w niskich (dawka pojedyncza poniżej 100 mg/m² PPT) i umiarkowanie wysokich dawkach (dawka pojedyncza 100–1000 mg/m² PPT).

Złośliwe guzy trofoblastyczne (łagodne guzy trofoblastyczne ciążowe, choriocarcinoma)

Pacjenci z niskim ryzykiem: jako monoterapia w dawce 0,4 mg/kg masy ciała (MT) domięśniowo od 1. do 5. dnia, z powtórnym cyklem po 7-dniowej przerwie lub w dawce 0,25–1 mg/kg MT domięśniowo w dniach 1., 3., 5. i 7., z powtórnym cyklem po 7-dniowej przerwie. W ciągu 24 godzin po takim leczeniu należy rozpocząć terapię kwasem folinowym.

Pacjenci z wysokim ryzykiem: 300 mg/m² PPT dożylnie w ramach terapii skojarzonej.

Rak piersi: 40 mg/m² PPT metotreksatu dożylnie w dniu 1. i 8. w połączeniu z cyklofosfamidem i fluorouracylem zgodnie ze schematem CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl).

Rak głowy i szyi: dawka metotreksatu 40–60 mg/m² PPT dożylnie raz w tygodniu jako monoterapia.

Chłoniak nieziarniczy: pojedyncze dawki metotreksatu 120 mg/m² PPT w ramach terapii skojarzonej.

Ostry białaczka limfoblastyczna: w celu utrzymania remisji w ramach kompleksowych protokołów terapii: dawka pojedyncza od 20 do 40 mg/m² PPT metotreksatu.

Leczenie metotreksatem w wysokich dawkach (dawka pojedyncza powyżej 1000 mg/m² PPT):

Chłoniak nieziarniczy, głównie lokalizujący się w obszarze układu nerwowego środkowego (CNS). Nie ma jednolitego schematu terapii i dawkowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego głównie lokalizującego się w obszarze CNS. W badaniach podawanie metotreksatu dożylnie w dawkach co najmniej 1500–4000 mg/m² PPT okazało się skuteczne jako pojedyncza dawka w kilku cyklach, jako monoterapia lub w połączeniu z radioterapią i/lub dożylnym podawaniem metotreksatu oraz innymi lekami chemioterapeutykami.

Ostra białaczka limfoblastyczna. Ostra białaczka limfoblastyczna u dorosłych: pojedyncze dawki metotreksatu 1500 mg/m² PPT w ramach terapii skojarzonej.

Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci i młodzieży: typowe dawki pojedyncze mieszczą się w zakresie 1000–5000 mg/m² PPT w ramach terapii skojarzonej.

Podanie metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych

Podanie metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych okazało się skuteczne w zapobieganiu i leczeniu oponowego zapalenia mózgu nowotworowego lub w leczeniu pierwotnego chłoniaka mózgu CNS.

Podczas podawania metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych należy dobrać dawkę odpowiednio do wieku, ponieważ objętość płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) bardziej ściśle koreluje z objętością mózgu zależną od wieku niż z powierzchnią ciała.

Dzieci w wieku ≤ 3 miesiące: 3 mg metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych.

Dzieci w wieku 4–11 miesięcy: 6 mg metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych.

Dzieci w wieku 1 rok: 8 mg metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych.

Dzieci w wieku 2 lata: 10 mg metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych.

Dzieci w wieku 3–8 lat: 12 mg metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych.

Pacjenci w wieku powyżej 8 lat: od 12 mg do maks. 15 mg metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych.

Czas, częstotliwość i długość trwania wstrzykiwań metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych określa lekarz leczący, uwzględniając protokoły specjalistycznego leczenia i każdą konkretną sytuację.

Ostrzeżenie: leków zawierających metotreksat i/lub rozpuszczalników zawierających środki konserwujące, nie należy stosować do opon mózgowo-rdzeniowych ani w wysokich dawkach!

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Metotreksat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Dawkę należy dostosować w następujący sposób:

• Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. * Metotreksat Ebewe należy stosować z ostrożnością, wyłącznie w przypadku konieczności, u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby (obecnymi lub w wywiadzie, szczególnie spowodowanymi nadużywaniem alkoholu). Metotreksatu nie wolno stosować przy stężeniu bilirubiny > 85,5 µmol/l.

• Leczenie pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia). * Ponieważ z wiekiem pogarsza się funkcja wątroby i nerek oraz zmniejszają się rezerwy folianów, może być wskazane zmniejszenie dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

• Pacjenci z obecnością trzeciej przestrzeni płynu w organizmie (wypływ do opłucnej, wodobrzusze). * U pacjentów z obecnością trzeciej przestrzeni płynu w organizmie okres półtrwania może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu z normalnym okresem, co może powodować konieczność zmniejszenia dawki, a czasem – zaprzestania podawania metotreksatu.

Sposób stosowania

Do dożylnej, domięśniowej, wewnątrz tętniczej, wewnątrzoponowej i wewnątrzwentrikularnej aplikacji po rozcieńczeniu.

Lek Metotreksat Ebewe, substancja koncentrat do roztworu do wlewów, 100 mg/ml, należy przed zastosowaniem rozcieńczyć standardowymi roztworami do wlewów zgodnie z trybem terapii i czasem infuzji. Koncentrat rozcieńcza się roztworem glukozy lub roztworem fizjologicznym. Zazwyczaj lek podaje się w stężeniu 1–2%.

Roztwory metotreksatu pozostają stabilne w temperaturze 25 °C (temperaturze pokojowej) przez 24 godziny, niezależnie od tego, czy są przechowywane w miejscu zacienionym, czy nie. W przypadku dłuższego czasu infuzji należy wymienić butelkę do infuzji.

Nie należy podawać wewnątrzoponowo w wysokich dawkach leków zawierających metotreksat i/lub rozpuszczalniki zawierające konserwanty!

Warunkiem koniecznym leczenia tym lekiem jest oznaczenie stężenia metotreksatu w surowicy krwi.

Leczenie metotreksatem w dawkach od 100 mg/m² PPM, stosowanym jako dawka pojedyncza, należy prowadzić z późniejszym podawaniem folinianu wapnia jako leku ratunkowego.

Dawki powyżej 00 mg/m² zazwyczaj podaje się w postaci dożylnej infuzji. Część dawki można podać dożylnie jako początkową iniekcję bolusową.

Całkowity czas trwania terapii określa lekarz.

• Dzieci. *

Metotreksat należy stosować u dzieci i młodzieży z szczególną ostrożnością oraz zgodnie z odpowiednimi protokołami terapii.

*** Przedawkowanie. ***

Doświadczenia pozarejestrowe dotyczące stosowania metotreksatu wskazują, że przypadki przedawkowania metotreksatu odnotowano zarówno po doustnym, jak i po dożylnej, domięśniowej lub wewnątrzoponowej aplikacji. Zgłaszano również przypadki przedawkowania w wyniku pomyłkowego codziennego przyjmowania metotreksatu doustnie zamiast raz w tygodniu (w postaci dawki całkowitej lub kilku oddzielnych dawek).

• Objawy przedawkowania. * Po doustnym lub dożylnej podaniu występują głównie objawy związane z hamowaniem układu krwiotwórczego i układu pokarmowego. Objawami są: leukopenia, trombocytopenia, anemia, pancytopenia, neutropenia, mukityda, stomatyt, owrzodzenie błon śluzowych jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie przewodu pokarmowego oraz krwawienia z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania mogą być nieobecne. Istnieją doniesienia o skutkach śmiertelnych u pacjentów w wyniku sepsy, szoku septycznego, niewydolności nerek i anemii aplastycznej.

W przypadku przedawkowania po wewnątrzoponowym podaniu zazwyczaj pojawiają się objawy ze strony OUN, a mianowicie ból głowy, nudności i wymioty, drgawki lub napady oraz ostra toksyczna encefalopatia. W niektórych przypadkach objawy nie występowały. W innych przypadkach przedawkowanie po wewnątrzoponowym podaniu miało skutek śmiertelny; zgłaszano przepuknięcie mózgu i zwiększone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego, jak również ostrą toksyczną encefalopatię.

• Zapobieganie przedawkowaniu. * Podczas podawania metotreksatu w dawce powyżej 100 mg/m² PPM terapię należy wspierać podawaniem folinianu wapnia.

• Leczenie w przypadku przedawkowania. * Specyficznym antydotum metotreksatu jest folinian wapnia. Neutralizuje on toksyczne skutki uboczne metotreksatu.

Leczenie objawów zatrucia po przyjęciu metotreksatu w niskich dawkach (dawka pojedyncza < 100 mg/m² PPM), które można wyjaśnić niedoborem kwasu tetrahydrofoliowego .

Należy natychmiast podać 6–12 mg folinianu wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie podawać kolejne dawki tej samej ilości folinianu wapnia kilkukrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3–6 godzin. Więcej informacji na temat intensywnej terapii folinianem wapnia w przypadku spowolnionego wydalania metotreksatu podczas leczenia metotreksatem w umiarkowanie wysokich i wysokich dawkach znajduje się w specjalistycznej literaturze.

Im dłuższy przedział czasu między podaniem metotreksatu a folinianu wapnia, tym niższa skuteczność folinianu wapnia. Aby określić optymalną dawkę i czas trwania podawania folinianu wapnia, należy monitorować stężenia metotreksatu w surowicy.

W przypadku znacznego przedawkowania konieczne jest nawodnienie organizmu i alkalinizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli zatrucie spowodowane jest bardzo powolnym wydalaniem (należy zwracać uwagę na stężenie metotreksatu w surowicy krwi!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, należy przeprowadzić hemodializę i/lub hemoperfuzję. Efektywną eliminację metotreksatu można osiągnąć poprzez intensywną przerywaną hemodializę z użyciem dializatorów o wysokiej przepuszczalności („high-flux”). Zwykła hemodializa i dializa otrzewnowa nie poprawiają wydalania metotreksatu.

Przypadkowe przedawkowanie po wewnątrzoponowym podaniu może wymagać podjęcia intensywnych działań systemowych: systematycznego, nie wewnątrzoponowego! podania folinianu wapnia w wysokich dawkach, alkalizacji moczu i szybkiego drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz perfuzji wewnątrzwentrikularnej.

Efekty uboczne.

Częstość i nasilenie efektów ubocznych zależy zazwyczaj od dawki, sposobu podania oraz długości leczenia metotreksatem. Ponieważ ciężkie efekty uboczne mogą wystąpić nawet przy niskiej dawce i na każdym etapie terapii, konieczna jest regularna i częsta kontrola przez lekarza. Większość efektów ubocznych jest odwracalna, jeśli są wykrywane we wczesnym stadium. Jednak niektóre z poważnych efektów ubocznych wymienionych poniżej mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłej śmierci.

W przypadku wystąpienia efektów ubocznych należy zmniejszyć dawkę, jeśli to konieczne, w zależności od nasilenia i intensywności, lub przerwać terapię i podjąć odpowiednie działania (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Jeśli leczenie metotreksatem zostanie wznowione, należy kontynuować je ostrożnie, po dokładnej ocenie konieczności terapii oraz z zwiększoną czujnością co do możliwego nawrotu działania toksycznego.

Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej są zazwyczaj dawką ograniczającymi skutkami toksycznymi. Ich nasilenie zależy od dawki, sposobu i długości stosowania metotreksatu. Zapalenie błony śluzowej pojawia się około 3–7 dni po podaniu metotreksatu, leukopenia i trombocytopenia pojawiają się 5–13 dni po podaniu metotreksatu. Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej zazwyczaj ustępują w ciągu 14 dni u pacjentów z niezaburzonymi mechanizmami wydalania.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to trombocytopenia, leukopenia, stomatyt, ból brzucha, anoreksja, nudności i wymioty, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny, obniżenie klirensu kreatyniny, zmęczenie i niedowaga. Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej są zazwyczaj pierwszymi klinicznymi objawami toksyczności.

Częstość występowania określono według następujących kryteriów: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), nieczęsto (> 1/1000, < 1/100), rzadko (> 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: często – oponiak; nieczęsto – infekcje oportunistyczne, które mogą być śmiertelne; rzadko – sepsa (w tym zakończone śmiertelnie); bardzo rzadko – nokardioza, histoplazmoza, kryptokokowa grzybica, zapalenie wątroby spowodowane wirusem opryszczki, rozsiane porażenie wirusem opryszczki, infekcje cytomegalowirusowe (w tym zapalenie płuc), zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii; częstość nieznana – zapalenie płuc, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, nasilenie objawów wirusa zapalenia wątroby typu C.

Dobro- i nowotwory złośliwe oraz nieokreślonej natury (w tym torbiele i polipy):

nieczęsto – nowotwory złośliwe; bardzo rzadko – zespół lizy nowotworu.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: bardzo często – leukopenia, trombocytopenia; często – anemia, pancytopenia, mielosupresja, agranulocytoza;

rzadko – anemia megaloblastyczna; bardzo rzadko – anemia aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, chłoniakowatość (częściowo odwracalna) i zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne).

Zaburzenia układu odpornościowego: nieczęsto – reakcje alergiczne, szok anafilaktyczny, pokrzywka, immunosupresja; bardzo rzadko – hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: nieczęsto – cukrzyca.

Zaburzenia psychiczne: nieczęsto – depresja; rzadko – zaburzenia nastroju, przemijające zaburzenia czucia.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, zawroty głowy; często – zmęczenie, senność, parestezje; nieczęsto – drgawki, encefalopatia/leukoencefalopatia (przy podaniu pozajelitowym), hemipareza, dezorientacja; rzadko – pareza, zaburzenia mowy, w tym dysartria i afazja, mielopatia (po podaniu do kanału kręgowego); bardzo rzadko – nietypowe czucie czaszkowe, miastenia, ból kończyn, zaburzenia smaku, ostry aseptyczny zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z objawami oponowymi; częstość nieznana – neurotoksyczność, arachnoidyt, paraplegia, stupor, ataksja, demencja, wzrost ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego po podaniu do opon mózgowo-rdzeniowych.

Podanie metotreksatu dożylnie może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii zakończonych śmiercią.

Zaburzenia narządu wzroku: często – zapalenie spojówek; rzadko – zaburzenia widzenia (zamazanie, mgła przed oczami), ciężka dipopia nieznanej etiologii; bardzo rzadko – obrzęk okolicy oczodołowej, zapalenie powiek, nadmierna łzawość i światłowstręt, przemijające ślepoty, utrata wzroku.

Zaburzenia serca: bardzo rzadko – zapalenie osierdzia, wylewkowe zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia.

Zaburzenia układu naczyniowego: nieczęsto – zapalenie naczyń, alergiczne zapalenie naczyń; rzadko – hipotensja tętnicza, zjawiska tromboemboliczne (w tym zator tętniczy, zator tętnicy mózgu, zapalenie żył z zakrzepem, zator żył głębokich, zator żył siatkówki i zator płucny).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia:

bardzo często – kaszel; często – powikłania płucne związane z zapaleniem międzybłoniowym, alweolitem, które mogą mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);

nieczęsto – włóknienie płuc, zapalenie opłucnej; rzadko – zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zator płucny;

bardzo rzadko – przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę z kaszlem, dusznością i patologicznym wynikiem testu czynności płuc, zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis;

częstość nieznana – ból w klatce piersiowej, hipoksja, krwawienie alwolarne płuc (zgłaszane przy stosowaniu metotreksatu w przypadku wskazań reumatycznych i pokrewnych).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – stomatyt, ból brzucha, anoreksja, nudności, wymioty, biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu);

nieczęsto – owrzodzenia i krwawienia przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki; rzadko – zapalenie jelita, zapalenie dziąseł, melena; bardzo rzadko – wymioty krwią; częstość nieznana – niezakaźne zapalenie otrzewnej, toksyczny megakolon, perforacja okrężnicy, glosyt.

Zaburzenia dróg żółciowych: bardzo często – wzrost aktywności enzymów wątrobowych (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatazy zasadowej i bilirubiny; nieczęsto – hepatotoksyczność, zmiany tłuszczowe wątroby, przewlekłe włóknienie wątroby i marskość wątroby, obniżenie albuminy surowicy; rzadko – ostry zapalenie wątroby; bardzo rzadko – nasilenie przewlekłego zapalenia wątroby, ostry martwiczy zespół wątrobowy, ostre schorzenie wątroby, niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wypadanie włosów, często – wysypka, zaczerwienienie, swędzenie, nadwrażliwość na światło, owrzodzenia skóry; nieczęsto – ciężkie objawy toksyczne: wysypka opryszczkowa, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne odluszczenie nabłonka (zespołu Lyella), pokrzywka, nasilenie pigmentacji skóry, guzy, bolesne erozje w przebiegu łuszczycy, zaburzenia gojenia ran; rzadko – trądzik, owrzodzenia skóry, siniaki, zaczerwienienie, bolesne erozje w przebiegu łuszczycy, nasilenie pigmentacji paznokci, onycholiza, zwiększenie guzów reumatycznych;

bardzo rzadko – zapalenie kłaczy, telangioktazje, ostra paronichia; częstość nieznana – reakcje skórne towarzyszone eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zapalenie skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: nieczęsto – artrodyne, mialgie, osteoporoza; rzadko – złamania związane z przeciążeniem; częstość nieznana – martwica kości żuchwy (wtórna w związku z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi), skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo często – obniżenie klirensu kreatyniny; nieczęsto – ciężka nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza z owrzodzeniem, zaburzenia oddawania moczu, dyzuria, oliguria, anuria; rzadko – hiperurykemia, wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia; bardzo rzadko – hematuria, białkomocz.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodka: nieczęsto – wady wrodzone u płodu; rzadko – poronienie; bardzo rzadko – skutki śmiertelne dla płodu.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieczęsto – owrzodzenia i zapalenia pochwy; rzadko – przemijająca oligospermia; bardzo rzadko – zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, impotencja, bezpłodność, utrata libido, wydzielanie z pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, zaburzenia cyklu, gruczolakowatość piersi; częstość nieznana – zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania: bardzo często – wyczerpanie, niedowaga;

nieczęsto – gorączka; przy wstrzyknięciu metotreksatu do mięśnia możliwe są miejscowe efekty uboczne (uczucie pieczenia) lub uszkodzenia (tworzenie sterylnego ropnia, zniszczenie tkanki tłuszczowej) w miejscu wstrzyknięcia; bardzo rzadko – dreszcze.

Efekty uboczne po podaniu metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych

Toksykozność ośrodkowego układu nerwowego, możliwa po podaniu metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych, może objawiać się różnorodnie:

– ostry zapalny stan zapalny opon mózgowo-rdzeniowych (zapalenie pajęczynówki), objawiający się bólem głowy, bólami pleców, sztywnością mięśni karku i pokrzywką;

– podostre zapalenie rdzenia kręgowego, charakteryzujące się m.in. paraparezą/paraplegią (z udziałem jednego lub kilku korzeni nerwów rdzeniowych);

– przewlekła leukoencefalopatia, objawiająca się dezorientacją, drażliwością, sennością, ataksją, demencją, drgawkami i śpiączką. To zatrucie OUN może się nasilać i prowadzić do śmierci.

Istnieją doniesienia potwierdzające, że jednoczesne napromienianie głowy i podanie metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych zwiększa częstość występowania leukoencefalopatii. Po podaniu metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych należy dokładnie badać pacjenta pod kątem możliwych objawów neurotoksyczności (podrażnienie opon mózgowych, przemijający lub trwały paraliż, encefalopatia).

Podanie metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych i dożylnie może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii zakończonych śmiercią.

Zgłaszano przypadki pacjentów z pierwowzorczym limfoma OUN w okolicy komor, u których po podaniu metotreksatu do opon mózgowo-rdzeniowych wystąpił wypukłenie mózgu.

Efekty uboczne po wstrzyknięciu metotreksatu do mięśnia

Po wstrzyknięciu metotreksatu do mięśnia możliwe są miejscowe efekty uboczne (uczucie pieczenia) lub uszkodzenia (tworzenie sterylnego ropnia, zniszczenie tkanki tłuszczowej) w miejscu wstrzyknięcia.

Okres ważności.

Lek w oryginalnym opakowaniu – 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Preparat jest niezgodny z silnymi utleniaczami i kwasami. Przy mieszaniu roztworów metotreksatu z chlorkiem chloropromazyny, droperydolem, idarubicyną, chlorkiem metoklopramidu, heparyną, fosforanem sodu prednizolonu i chlorkiem prometazyny może dojść do wytrącenia osadu lub zmętnienia roztworu. Ogólnie gotowy roztwór do infuzji należy używać w ciągu 24 godzin od przygotowania. Ponadto podczas dłuższego przechowywania może wystąpić niezgodność z innymi substancjami (np. bleomycyną).

Opakowanie.

5 ml (500 mg) lub 10 ml (1000 mg), lub 50 ml (5000 mg) w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

(osoba odpowiedzialna za wprowadzenie partii do obrotu)

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

lub

Fareva Unterach GmbH

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Mondzeeshstrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.