Metotrexato "Ebewe": información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÉTREXATO «EBEWE» (METHOTREXAT «EBEWE»)

Composición:

Principio activo: methotrexate;

1 ml del concentrado contiene 100 mg de metotrexato;

Excipientes: hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales características físico-químicas: solución amarilla transparente. Durante el almacenamiento, el color de la solución puede cambiar a amarillo anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Antimetabólicos. Análogos estructurales del ácido fólico.

Código ATC L01B A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El metotrexato es un derivado del ácido fólico que pertenece a los agentes citotóxicos de la clase de los antimetabolitos. Actúa durante la fase S del ciclo celular e inhibe de forma competitiva la enzima dihidrofolato reductasa, impidiendo así la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato, que es necesario para la síntesis del ADN y la replicación celular. Los tejidos con proliferación activa, tales como neoplasias malignas, médula ósea, células fetales, mucosa oral e intestinal, y células de la vejiga urinaria, suelen ser más sensibles al metotrexato. Dado que la proliferación de tejidos malignos es más rápida que la normal, el metotrexato puede interferir en su desarrollo sin causar daño irreversible a los tejidos sanos.

Farmacocinética.

Aproximadamente el 50 % del metotrexato se une a las proteínas plasmáticas. Tras su distribución, el metotrexato se acumula principalmente en el hígado, los riñones y el bazo en forma de poliglutamatos, que pueden retenerse durante semanas o meses. Tras la administración en dosis bajas, una cantidad mínima de metotrexato penetra en el líquido cefalorraquídeo. El período terminal de semivida de eliminación del metotrexato varía considerablemente (entre 3 y 17 horas), con un promedio de 6 a 7 horas. En pacientes con un tercer espacio de distribución (derrame pleural, ascitis), el período de semivida del metotrexato puede ser hasta cuatro veces más largo.

Aproximadamente el 10 % de la dosis administrada se metaboliza en el hígado. El principal metabolito del metotrexato es el 7-hidroximetotrexato.

El metotrexato se elimina principalmente inalterado por los riñones (mediante filtración glomerular y secreción activa en los túbulos proximales).

Aproximadamente entre el 5 % y el 20 % del metotrexato y entre el 1 % y el 5 % del 7-hidroximetotrexato se excretan por vía biliar. Existe una marcada recirculación enterohepática del metotrexato.

En pacientes con alteraciones de la función renal, la eliminación del metotrexato es significativamente más lenta. No se conoce con certeza si las alteraciones de la función hepática influyen en la eliminación del metotrexato.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Metotrexato «Ebewe», concentrado para solución para perfusión, 100 mg/ml, se utiliza para el tratamiento de adultos y niños a partir de 3 años de edad.

El medicamento Metotrexato «Ebewe» en dosis bajas (dosis única < 100 mg/m² de superficie corporal [SC]) y dosis medias-altas (dosis única 100–1000 mg/m² [SC]) está indicado para el tratamiento de las siguientes enfermedades oncológicas:

Neoplasias trofoblásticas malignas (enfermedad trofoblástica gestacional benigna, coriocarcinoma):

como monoterapia citostática en mujeres de bajo riesgo;
en combinación con otros citostáticos en mujeres de alto riesgo;

Cáncer de mama:

en combinación con otros citostáticos para terapia adyuvante tras la resección tumoral o mastectomía, y para tratamiento paliativo en fases avanzadas;

Cáncer de cabeza y cuello:

para monoterapia paliativa en fase metastásica o en caso de recidiva;

Linfoma no Hodgkin:

para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de grado intermedio o alto grado de malignidad, en combinación con otros citostáticos;

Leucemia linfoblástica aguda:

como parte de protocolos terapéuticos combinados junto con otros citostáticos, para terapia de mantenimiento durante la consolidación de la remisión y para profilaxis y tratamiento del meningitis carcinomatosa.

El medicamento Metotrexato «Ebewe» en dosis altas (dosis única >1000 mg/m² SC) está indicado para el tratamiento de las siguientes enfermedades oncológicas:

linfoma no Hodgkin predominantemente localizado en el sistema nervioso central, antes de la radioterapia;
leucemia linfoblástica aguda;
profilaxis y tratamiento de la meningitis carcinomatosa.

Para el tratamiento de psoriasis grave, generalizada y resistente al tratamiento, artritis psoriásica y artritis reumatoide, el medicamento se dispensa en las siguientes formas farmacéuticas: comprimidos, solución inyectable de 10 mg/ml en vial para uso parenteral y en jeringa precargada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Infecciones graves, agudas o crónicas (por ejemplo, tuberculosis o VIH).
Estomatitis, úlceras en la mucosa oral o del tracto gastrointestinal.
Enfermedad hepática debida al abuso crónico de alcohol u otras enfermedades hepáticas crónicas (ver sección «Posología y forma de administración»).
Insuficiencia hepática (ver sección «Posología y forma de administración»).
Alteraciones de la función renal (depuración de creatinina < 50 ml/min, ver sección «Posología y forma de administración»).
Alteraciones hematológicas existentes (especialmente hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
Inmunodeficiencia.
Abuso de alcohol.
Antecedentes de alteraciones sanguíneas.
Embarazo, salvo que exista una indicación vitalmente necesaria, o lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato.

Precauciones especiales.

Dado que Metotrexato «Ebewe» no contiene conservantes, solo se permite una única extracción del producto del vial, y las soluciones no utilizadas deben eliminarse inmediatamente.

Metotrexato «Ebewe» no debe mezclarse con otros medicamentos en el mismo bolsa de perfusión o vial.

Durante la manipulación del medicamento deben observarse las normas de seguridad para sustancias citotóxicas. Se deben tomar medidas para evitar el contacto de las soluciones de metotrexato con la piel y las mucosas. Debe utilizarse guantes y protección ocular. Si el medicamento entra en contacto con la piel o las mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua.

Para aliviar temporalmente la sensación de ardor, puede usarse una crema emoliente para manos. En caso de riesgo de absorción de una gran cantidad de metotrexato, independientemente de la vía de absorción, se requiere tratamiento con leucovorina.

Los profesionales sanitarios embarazadas no deben manipular este medicamento.

Los residuos del medicamento y todos los instrumentos, materiales y equipos utilizados en la preparación y administración de la solución para perfusión deben eliminarse según el procedimiento aprobado para la eliminación de residuos citotóxicos.

En caso de uso ambulatorio, no deben vertirse los restos del medicamento en el desagüe ni desecharse con otros residuos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración de óxido de nitrógeno («gas de la risa») puede potenciar el efecto del metotrexato sobre la transformación metabólica del ácido fólico, lo que puede provocar una supresión grave e impredecible de la médula ósea, estomatitis y neurotoxicidad tras la administración intratecal. Para reducir la intensidad de estos efectos, es necesario administrar folinato cálcico; debe evitarse la administración simultánea de metotrexato.

La L-asparaginasa tiene un efecto antagonista sobre el metotrexato cuando se administra conjuntamente.

Los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (MARM) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no deben administrarse antes o durante el tratamiento con metotrexato en dosis altas. La administración concomitante de ciertos AINE y metotrexato en dosis altas ha provocado niveles elevados y persistentes de metotrexato en suero, lo que en ocasiones ha conducido a resultados fatales debido a toxicidad hematológica grave (supresión de la médula ósea y anemia aplásica) y toxicidad gastrointestinal.

Estudios han demostrado que los AINE, incluyendo el ácido salicílico, pueden reducir la secreción tubular del metotrexato y aumentar potencialmente su toxicidad al elevar sus niveles. Por lo tanto, los AINE y el metotrexato en dosis bajas deben usarse con precaución. En presencia de factores de riesgo como alteraciones de la función renal (incluso valores límite), no se recomienda la administración concomitante de AINE.

No se han estudiado completamente los posibles aumentos de toxicidad del metotrexato cuando se administra junto con MARM (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), por lo que no puede descartarse la aparición de efectos tóxicos.

Inhibidores de la bomba de protones. La administración concomitante de metotrexato e inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, pantoprazol o lanzoprazol) puede provocar una reducción o retraso en la depuración renal del metotrexato, con el consiguiente aumento indirecto de su concentración plasmática. Debe evitarse, siempre que sea posible, la administración simultánea de inhibidores de la bomba de protones con metotrexato en dosis altas. Estos medicamentos deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

El riesgo de hepatotoxicidad del metotrexato aumenta con el consumo regular de alcohol o la administración concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos, como la azatioprina, leflunomida, retinoides y sulfasalazina. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes que toman otros medicamentos hepatotóxicos. Durante el tratamiento con metotrexato debe evitarse el consumo de alcohol.

Medicamentos como los derivados de la amidopirina, ácido paraminobenzoico, barbitúricos, doxorubicina, anticonceptivos orales, fenilbutazona, fenitoína, probenecid, salicilatos, sulfonamidas, tetraciclinas, tranquilizantes, sulfonilureas, penicilinas, pristinamicina y cloranfenicol pueden desplazar al metotrexato de sus uniones con la albúmina sérica, aumentando así su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis) y, por tanto, su toxicidad. Por ello, es necesario un control cuidadoso de los pacientes cuando se administren concomitantemente estos medicamentos con metotrexato.

Medicamentos como el ácido paraminobenzoico, AINE, probenecid, salicilatos, sulfonamidas y otros ácidos orgánicos débiles pueden reducir la secreción tubular y aumentar la toxicidad del metotrexato, especialmente en dosis bajas. Por lo tanto, también se requiere un control cuidadoso cuando se administren concomitantemente con metotrexato.

Las penicilinas y sulfonamidas pueden, en casos aislados, reducir la depuración renal del metotrexato, lo que puede elevar su concentración en suero y aumentar su toxicidad sobre el sistema hematopoyético y el tracto gastrointestinal.

La ciprofloxacina también reduce la secreción tubular renal, por lo que el metotrexato debe administrarse con este antibiótico bajo estricta vigilancia.

Antibióticos orales. Los antibióticos orales (especialmente tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbidos) pueden afectar la circulación enterohepática al inhibir la flora intestinal o el metabolismo bacteriano.

Medicamentos que afectan negativamente a la médula ósea. Al administrar concomitantemente medicamentos que pueden causar efectos adversos sobre la médula ósea (por ejemplo, derivados de la aminopirina, cloranfenicol, fenitoína, pirimetamina, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, citostáticos), debe considerarse la posibilidad de alteraciones hematológicas más graves (en casos aislados, pancitopenia aguda).

Medicamentos que causan deficiencia de folatos. La administración concomitante de medicamentos que causan deficiencia de folatos (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol) puede potenciar la toxicidad del metotrexato. También se requiere especial precaución en pacientes con deficiencia preexistente de ácido fólico. Por el contrario, la administración concomitante de ácido fólico o vitaminas que contengan ácido fólico o sus derivados puede reducir la eficacia del tratamiento con metotrexato.

Aunque la combinación con sulfasalazina puede potenciar el efecto del metotrexato por la inhibición de la síntesis de ácido fólico (lo que puede aumentar la frecuencia de efectos adversos), en varios estudios clínicos estos efectos solo se han observado en casos aislados.

El metotrexato puede reducir la depuración de la teofilina. Por lo tanto, deben monitorizarse los niveles de teofilina durante la administración concomitante con metotrexato.

Bebidas que contienen cafeína y teofilina. Durante el tratamiento con metotrexato debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína (café, refrescos con cafeína, té negro) y teofilina, ya que la eficacia del metotrexato puede reducirse debido a la interacción entre el metotrexato y las metilxantinas en los receptores de adenosina.

La administración concomitante de metotrexato y leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia.

La administración concomitante de metotrexato y mercaptopurina puede elevar los niveles plasmáticos de mercaptopurina. Por lo tanto, esta combinación puede requerir ajuste de la dosis.

Se han notificado supresión de la médula ósea y disminución de las concentraciones de folatos con la administración concomitante de triamtereno y metotrexato.

La administración de radioterapia durante el tratamiento con metotrexato puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y huesos. La colestiramina puede aumentar la eliminación extrarrenal del metotrexato al interferir con la circulación enterohepática.

Durante la administración concomitante de concentrado de eritrocitos se requiere vigilancia especial. En pacientes que reciben transfusiones sanguíneas dentro de las 24 horas posteriores a la perfusión de metotrexato, puede observarse mayor toxicidad debido a concentraciones séricas prolongadas y elevadas de metotrexato.

En casos aislados, los corticosteroides han provocado diseminación del herpes zóster o neuralgia posherpética en pacientes con herpes zóster durante la administración concomitante de metotrexato.

Altas dosis de folinato cálcico pueden afectar negativamente la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal.

Anestésicos basados en óxido de nitrógeno pueden potenciar el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del ácido fólico, provocando supresión impredecible y grave de la médula ósea y estomatitis. Para reducir la intensidad de estos efectos, es necesario administrar folinato cálcico.

La pirimetamina o el co-trimoxazol en combinación con metotrexato pueden provocar pancitopenia, probablemente debido a la inhibición adicional de la dihidrofolato reductasa por ambas sustancias.

El riesgo de hepatotoxicidad del metotrexato aumenta con el abuso de alcohol o la administración concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos.

El tratamiento con metotrexato en pacientes que toman medicamentos hematotóxicos (por ejemplo, metamizol) aumenta el riesgo de efectos hematotóxicos graves.

Debe considerarse la interacción farmacocinética entre el metotrexato y los anticonvulsivantes (disminuye la concentración de metotrexato en sangre) y el 5-fluorouracilo (aumenta el período de semivida del 5-fluorouracilo).

Cuando se combina con otros medicamentos antirreumáticos (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la toxicidad del metotrexato generalmente no se potencia.

En caso de administración concomitante con otros citostáticos, la depuración del metotrexato puede disminuir.

Se ha observado disminución de los niveles plasmáticos de fenitoína en pacientes con leucemia linfoblástica aguda durante la terapia de inducción, que además de prednisona, vincristina y 6-mercaptopurina, incluía metotrexato en dosis alta con folinato cálcico como terapia protectora.

La administración de procarbazina durante el tratamiento con metotrexato en dosis altas aumenta el riesgo de alteración de la función renal.

La terapia concomitante con citarabina administrada por vía intravenosa y metotrexato por vía intratecal puede aumentar el riesgo de efectos adversos neurológicos graves, como cefalea, parálisis, coma y episodios de accidente cerebrovascular.

Puede observarse aumento de la nefrotoxicidad cuando se combinan altas dosis de metotrexato con medicamentos potencialmente nefrotóxicos (como el cisplatino).

Dado que el metotrexato afecta al sistema inmunitario, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de pruebas inmunológicas. Durante el tratamiento con metotrexato no debe administrarse vacunas vivas.

El metotrexato puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales tipo cumarina (acenocumarol, fenprocumona), lo que provoca un aumento del tiempo de protrombina debido a la reducción del metabolismo de los derivados de la cumarina.

Se ha notificado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato reduce la depuración del metotrexato, lo que conduce a concentraciones plasmáticas aumentadas o prolongadas hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles de metotrexato y levetiracetam deben monitorizarse cuidadosamente en pacientes que reciben terapia concomitante con ambos medicamentos.

Amoxicilina

Las penicilinas pueden reducir la excreción del metotrexato, lo que puede provocar un aumento potencial de su toxicidad.

Características de uso.

El tratamiento con metotrexato debe realizarse bajo supervisión de un médico oncólogo experimentado.

Durante la terapia con metotrexato, los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia con el fin de detectar oportunamente signos de posibles efectos tóxicos y adversos. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso letales, es imprescindible informar detalladamente a los pacientes sobre las posibles complicaciones y las medidas preventivas recomendadas.

La suspensión del tratamiento con metotrexato no siempre conduce a la remisión completa de los efectos adversos.

Una condición obligatoria para el tratamiento con metotrexato es la determinación de los niveles de metotrexato en el suero sanguíneo.

En pacientes con acumulación patológica de líquido en cavidades corporales («tercer espacio»), como ascitis o derrame pleural, el periodo de semivida del metotrexato en plasma sanguíneo se prolonga.

Es necesario eliminar el derrame pleural o la ascitis antes de iniciar la terapia con metotrexato. En caso de derrame pleural o ascitis, debe realizarse drenaje antes del inicio del tratamiento con metotrexato. Si esto no es posible, no se debe administrar metotrexato.

Sangre y sistema linfático

El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis, provocando anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia.

Durante el tratamiento de enfermedades tumorales, la terapia con metotrexato solo debe continuar si el beneficio potencial supera el riesgo de mielosupresión grave. Los primeros signos de estas complicaciones potencialmente mortales pueden incluir fiebre, dolor de garganta, úlceras en la mucosa oral, síntomas similares a la gripe, extrema fatiga, hemorragias nasales y cutáneas. Durante terapias prolongadas, se ha observado anemia megaloblástica en pacientes de edad avanzada.

No se debe utilizar metotrexato en caso de enfermedad ulcerosa o colitis ulcerosa (ver sección «Contraindicaciones»).

Después del tratamiento con medicamentos con toxicidad mielotóxica acumulativa o después de radioterapia que afecte la médula ósea, debe considerarse la disfunción de la médula ósea, especialmente la mayor sensibilidad de la médula ósea al metotrexato, con supresión acentuada del sistema hematopoyético. Durante terapias prolongadas con metotrexato, es necesario realizar una biopsia de médula ósea.

En casos de leucemia linfoblástica aguda, el metotrexato puede provocar dolor en la parte superior izquierda del abdomen (inflamación de la cápsula del bazo debido a la destrucción de células leucémicas).

Función hepática

Dado que el metotrexato ejerce efectos tóxicos sobre el hígado, durante el tratamiento no se deben prescribir otros medicamentos hepatotóxicos sin una indicación clara. También se debe evitar o limitar significativamente el consumo de alcohol.

El metotrexato puede provocar hepatitis aguda y toxicidad hepática crónica, con posible resultado letal (fibrosis, cirrosis), aunque generalmente solo tras un uso prolongado. Con frecuencia se observa un aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas, que suele ser temporal y asintomático, y no es necesariamente un indicador de enfermedad hepática posterior.

El metotrexato puede provocar reactivación de la infección por hepatitis B o sus complicaciones, o empeoramiento de la hepatitis C con resultado fatal en algunos casos. Algunos casos de reactivación de hepatitis B se han observado incluso tras la suspensión del metotrexato. Por ello, a los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C se les deben realizar exámenes clínicos y de laboratorio para evaluar la conveniencia del tratamiento con metotrexato.

Se requiere especial precaución al tratar pacientes con infecciones crónicas inactivas (como herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C), debido al riesgo de su posible reactivación.

Se necesita especial cuidado al tratar pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, ya que se han reportado casos aislados de cirrosis hepática durante el tratamiento con metotrexato, sin aumento previo de la actividad de transaminasas.

Función renal

Debido a la disminución de la excreción del metotrexato, el tratamiento de pacientes con alteración de la función renal debe realizarse con especial precaución y con dosis reducidas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Durante el tratamiento con metotrexato, la función renal puede deteriorarse, con aumento de ciertos parámetros de laboratorio (niveles de creatinina, urea y ácido úrico en suero), lo que puede conducir a insuficiencia renal aguda con oliguria/anuria. Esto probablemente se debe a la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales.

Las condiciones que provocan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden potenciar el efecto tóxico del metotrexato debido al aumento de la concentración de la sustancia activa. En tales casos, se debe realizar terapia de soporte y debe suspenderse temporalmente el tratamiento con metotrexato hasta la desaparición de los síntomas.

Alteraciones gastrointestinales

Las condiciones que causan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden aumentar el efecto tóxico del metotrexato debido al incremento de su concentración. En tales casos, el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta la resolución de estos síntomas. Es muy importante identificar a los pacientes con posible aumento de la concentración de metotrexato durante las 48 horas posteriores a la administración, ya que, de lo contrario, el efecto tóxico del metotrexato puede ser irreversible. La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser manifestaciones de toxicidad y requieren suspensión temporal del tratamiento; de lo contrario, puede desarrollarse enteritis hemorrágica con resultado letal por perforación intestinal.

En caso de vómitos con sangre, heces negras o presencia de sangre en las heces, el tratamiento debe suspenderse.

Sistema nervioso

Tras la administración intravenosa de metotrexato en pacientes que han recibido radioterapia craneal, se ha observado leucoencefalopatía.

La leucoencefalopatía crónica también se ha observado en pacientes sometidos a tratamiento repetido con metotrexato en dosis altas junto con folinato de calcio, sin radioterapia craneal previa.

Existen datos que indican que la combinación de radiación craneal con administración intratecal de metotrexato aumenta la frecuencia de leucoencefalopatía (ver también sección «Reacciones adversas»).

Tras la administración intratecal de metotrexato, los pacientes deben ser vigilados para detectar signos de neurotoxicidad (alteraciones del sistema nervioso, por ejemplo, meningitis, parálisis transitoria o permanente o encefalopatía).

Se han observado casos graves de efectos adversos neurológicos, desde cefalea hasta parálisis, coma e infarto, en adolescentes y jóvenes que recibieron metotrexato en combinación con citarabina.

Durante el tratamiento con metotrexato en dosis altas, se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio, que puede manifestarse, entre otros, con anomalías del comportamiento, síntomas sensitivos y motores localizados (incluyendo ceguera temporal) y reflejos anormales. La causa exacta no ha sido establecida.

Función pulmonar

El metotrexato debe usarse con gran precaución en el tratamiento de pacientes con alteración de la función pulmonar.

Las complicaciones pulmonares, como derrame pleural, alveolitis o neumonitis, con síntomas como tos seca no productiva, fiebre, malestar general, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia y hallazgos radiológicos como infiltrado en la radiografía de tórax o neumonía inespecífica, durante el tratamiento con metotrexato, pueden indicar una afectación potencialmente peligrosa y posiblemente letal. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato no siempre son completamente reversibles. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato, como la neumonitis, pueden comenzar súbitamente en cualquier etapa del tratamiento, no siempre son completamente reversibles y se han observado con todas las dosis terapéuticas (incluyendo dosis bajas, de 7,5 mg/semana). Además, se han reportado casos de hemorragia alveolar pulmonar durante el tratamiento con metotrexato en indicaciones reumatológicas y similares. Este fenómeno también puede estar relacionado con vasculitis y otras enfermedades concomitantes. Se deben considerar los resultados de pruebas rápidas ante la sospecha de hemorragia alveolar pulmonar para confirmar el diagnóstico.

Efecto tóxico sobre la piel

Se han reportado reacciones cutáneas graves, a veces con resultado letal, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), tras la administración única o prolongada de metotrexato.

Las lesiones psoriásicas pueden empeorar tras la exposición a UV durante el tratamiento concomitante con metotrexato. Durante el tratamiento con metotrexato existe riesgo de dermatitis por radiación y quemaduras solares (recurrencia de efectos adversos de la radioterapia).

Sistema inmunitario

Durante el tratamiento con metotrexato, pueden ocurrir infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis jirovecii, que puede tener consecuencias fatales. En pacientes con síntomas de alteración de la función pulmonar, debe considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Se requiere especial precaución al tratar con metotrexato a pacientes con infecciones progresivas. El metotrexato está contraindicado en pacientes con síndromes de inmunodeficiencia evidentes o confirmados por pruebas de laboratorio. Además, debe usarse con precaución en pacientes con infecciones por varicela o herpes zóster.

Neoplasias

En pacientes con tumores de crecimiento rápido, el metotrexato, al igual que otros agentes citostáticos, puede provocar el síndrome de lisis tumoral. El tratamiento de soporte adecuado puede prevenir o reducir la aparición de estas complicaciones.

El metotrexato puede aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias (principalmente linfomas). Los linfomas malignos pueden desarrollarse incluso en pacientes que reciben metotrexato en dosis bajas. En tales casos, el fármaco debe suspenderse. Si no se observa regresión espontánea del linfoma, debe iniciarse terapia con agentes citotóxicos.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo

Cuando se realiza radioterapia durante el tratamiento con metotrexato, aumenta el riesgo de necrosis de tejidos blandos u óseos.

Preparados de ácido fólico

La deficiencia de ácido fólico puede aumentar la toxicidad del metotrexato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los suplementos vitamínicos y otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y aumento de la actividad de enzimas hepáticas).

Antes de tomar medicamentos que contengan ácido fólico, se recomienda verificar los niveles de vitamina B12, ya que el uso de folatos puede enmascarar la deficiencia de vitamina B12, especialmente en personas mayores de 50 años.

Estudios recomendados y medidas preventivas

Los pacientes que toman metotrexato deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar de inmediato efectos tóxicos.

Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato o al reanudarlo tras una interrupción, se deben realizar análisis de sangre con determinación del perfil leucocitario y recuento de plaquetas, niveles de enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, pruebas para detectar hepatitis (A, B, C), radiografía de tórax y pruebas funcionales renales. Cuando existan indicaciones clínicas, se deben realizar estudios para descartar tuberculosis y hepatitis. En caso de sospecha de enfermedad pulmonar (por ejemplo, neumonitis intersticial), se debe evaluar la función pulmonar, especialmente si hay resultados previos de análisis.

Dependiendo de la dosis o del protocolo terapéutico utilizado, es necesario realizar controles periódicos del nivel de metotrexato en suero, especialmente durante y después del tratamiento con dosis altas de metotrexato (ver también sección «Sobredosificación»). El ajuste de la dosis de metotrexato y la terapia protectora permiten reducir significativamente la toxicidad y la mortalidad potencial durante el tratamiento. Los pacientes con derrame pleural, ascitis, deshidratación, pH urinario bajo, obstrucción del tracto gastrointestinal, tratamiento previo con cisplatino o alteración de la función renal tienen un mayor riesgo de niveles elevados o eliminación lenta de metotrexato en suero. El estado de estos pacientes debe vigilarse cuidadosamente.

En algunos pacientes, el metotrexato puede eliminarse más lentamente sin las causas mencionadas. Es importante verificar la concentración de metotrexato durante las primeras 48 horas tras la administración, ya que su aumento puede provocar toxicidad irreversible.

Cuando se administre metotrexato en dosis superiores a 100 mg/m² de superficie corporal, debe administrarse terapia protectora con folinato de calcio. Dependiendo de la dosis de metotrexato y la duración de la infusión, se deben usar diferentes dosis de folinato de calcio para proteger las células normales del efecto tóxico del metotrexato.

La terapia protectora adecuada con folinato de calcio debe iniciarse dentro de las 42-48 horas posteriores a la administración de metotrexato. Por lo tanto, se deben controlar los niveles de metotrexato al menos a las 24, 48 y 72 horas, y continuar el control si es necesario para determinar la duración de la terapia protectora con folinato de calcio.

Durante el tratamiento con metotrexato, se debe realizar un análisis completo de sangre con diferencial, incluyendo recuento de plaquetas y leucocitos (diariamente o semanalmente).

Antes de iniciar una terapia combinada que incluya metotrexato en dosis altas, el recuento de leucocitos y plaquetas debe estar por encima de los valores mínimos especificados en el protocolo de tratamiento correspondiente (leucocitos: de 1000 a 1500/µL, plaquetas: de 50000 a 100000/µL).

La disminución máxima de leucocitos circulantes, granulocitos neutrófilos y plaquetas generalmente ocurre entre los 5 y 13 días tras la administración intravenosa de metotrexato (el fenómeno de rebote se observa entre los 14 y 28 días). A veces se registran dos descensos máximos de leucocitos y granulocitos neutrófilos, el primero entre los 4 y 7 días y el segundo entre los 12 y 21 días, seguido del fenómeno de rebote.

Se deben realizar periódicamente pruebas funcionales hepáticas y renales, así como análisis de orina.

Se han reportado aumentos transitorios de los niveles de transaminasas (hasta 2-3 veces por encima del límite superior normal) en algunos pacientes. En caso de aumento persistente de la actividad de enzimas hepáticas, se deben reducir las dosis o suspender el tratamiento con metotrexato.

Las pruebas de actividad enzimática no permiten predecir con fiabilidad los cambios morfológicos por efecto hepatotóxico; incluso con niveles normales de transaminasas, la fibrosis solo puede detectarse mediante análisis histológico, o más raramente, la cirrosis hepática.

Se deben controlar los niveles de creatinina, urea y electrolitos, especialmente al usar metotrexato en dosis altas, en los días 2 y 3, para detectar cualquier alteración temprana en la excreción del metotrexato.

Si hay signos de alteración de la función renal (por ejemplo, efectos adversos graves del tratamiento previo con metotrexato o obstrucción de las vías urinarias), debe determinarse el aclaramiento de creatinina. El tratamiento con metotrexato en dosis altas solo debe realizarse si los niveles de creatinina están dentro de lo normal.

Si los niveles de creatinina aumentan, la dosis debe reducirse. Si el nivel de creatinina en suero supera los 2 mg/dL, no debe administrarse más tratamiento con metotrexato. Es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes con posible alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada). Esto es especialmente importante durante el tratamiento concomitante con medicamentos que reducen la excreción de metotrexato, que afectan negativamente al riñón (especialmente antiinflamatorios no esteroideos) o al sistema hematopoyético.

Durante la infusión de metotrexato, se debe controlar la diuresis y el pH urinario. Para reducir la toxicidad renal y prevenir la insuficiencia renal durante el tratamiento con dosis altas de metotrexato, se debe administrar una cantidad adecuada de líquidos por vía intravenosa y alcalinizar la orina (pH urinario ≥ 7).

Diariamente se debe examinar la cavidad bucal y la garganta para detectar alteraciones en las mucosas.

Debe realizarse un control cuidadoso del estado del paciente en caso de radioterapia intensiva previa, empeoramiento del estado general, y especialmente en adolescentes o pacientes de edad avanzada.

El control debe realizarse con mayor frecuencia al inicio del tratamiento, al ajustar la dosis o en caso de mayor riesgo de aumento de los niveles de metotrexato (por ejemplo, deshidratación, alteración de la función renal, medicamentos concomitantes adicionales o aumento del número de medicamentos concomitantes, como antiinflamatorios no esteroideos).

Uso en niños

Al usar metotrexato en niños y adolescentes, se debe actuar con precaución y utilizar protocolos de tratamiento específicos y adecuados para niños. En niños con leucemia linfoblástica aguda, la neurotoxicidad grave puede observarse tras el tratamiento con dosis moderadamente altas (1 g/m² de superficie corporal) de metotrexato. A menudo se considera como una crisis epiléptica generalizada o focal. En pacientes sintomáticos, los estudios de imagen diagnóstica generalmente muestran leucoencefalopatía y/o calcificación microangiopática.

Uso en pacientes de edad avanzada

Al tratar a pacientes de edad avanzada, se requiere especial precaución. Deben vigilarse regularmente para detectar signos tempranos de toxicidad. La farmacología clínica del metotrexato en pacientes de edad avanzada no ha sido completamente estudiada. La dosis de metotrexato debe ajustarse según la función renal y hepática. La dosis debe reducirse considerando la edad avanzada. Para pacientes de edad avanzada (mayores de 55 años), se han desarrollado protocolos parcialmente modificados, por ejemplo, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda.

Función reproductiva

Se ha reportado que el metotrexato puede provocar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante el tratamiento y durante un breve período tras su suspensión, lo que puede afectar la fertilidad, alterando la ovogénesis y espermatogénesis durante el tratamiento. Estos efectos son reversibles tras la suspensión del tratamiento.

Teratogenicidad – riesgo reproductivo

El metotrexato causa embriotoxicidad, abortos espontáneos y anomalías congénitas en humanos. Por lo tanto, el médico debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre el posible efecto sobre la función reproductiva, abortos espontáneos y malformaciones congénitas del feto (ver sección «Reacciones adversas»). Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante seis meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato.

Uso en hombres

El metotrexato puede presentar genotoxicidad. Por lo tanto, los hombres deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante seis meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato. Dado que el metotrexato puede provocar alteraciones graves y potencialmente irreversibles de la espermatogénesis, los hombres deben considerar la posibilidad de criopreservación de esperma antes del inicio del tratamiento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las soluciones para infusión con concentraciones de metotrexato de 0,1 mg/mL o 3 mg/mL, preparadas diluyendo Metotrexato «Ebewe» con solución de cloruro de sodio al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 10 % o solución de lactato de Ringer, son físicamente y químicamente estables durante al menos 24 horas si se almacenan en un lugar protegido de la luz a una temperatura de 5 ± 3 °C o a temperatura ambiente (20-25 °C).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión debe administrarse inmediatamente tras su preparación.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, prácticamente carece de sodio.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que usaron metotrexato, principalmente en combinación con otros inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias fatales. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes con inmunodeficiencia que presenten empeoramiento o aparición de nuevos síntomas neurológicos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres

Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas. Deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato (ver sección «Características de uso»). Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto y debe descartarse el embarazo mediante métodos adecuados, como una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben realizarse según necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción del método anticonceptivo). Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre prevención y planificación del embarazo. Las parejas deben consultar con el médico sobre los riesgos graves para el feto si se produce un embarazo durante el tratamiento.

Anticoncepción en hombres

No hay datos sobre la presencia de metotrexato en el semen. En estudios en animales se ha demostrado genotoxicidad del metotrexato, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efecto genotóxico sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana) en el paciente. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a dosis más altas.

Como medida preventiva, se recomienda que los pacientes de sexo masculino sexualmente activos o sus parejas usen métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento y al menos durante 3 meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento ni durante 3 meses tras la suspensión del metotrexato.

Embarazo

El uso de metotrexato por indicaciones no oncológicas durante el embarazo está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses posteriores a su finalización, debe informarse sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto. También deben realizarse ecografías para confirmar el desarrollo normal del feto.

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva del metotrexato, especialmente en el primer trimestre. Se ha observado efecto teratogénico del metotrexato, con informes de resultados fatales para el feto, abortos espontáneos y/o anomalías congénitas (por ejemplo, malformaciones del cráneo, sistema cardiovascular, sistema nervioso central y extremidades).

El metotrexato es un teratógeno potente en humanos. La exposición durante el embarazo aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas.

Se han registrado abortos espontáneos en el 42,5 % de las embarazadas que usaron bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana), frente al 22,5 % en pacientes que usaron otros medicamentos.
Defectos congénitos significativos ocurrieron en el 6,6 % de los recién nacidos vivos cuyas madres usaron bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana) durante el embarazo, frente a aproximadamente el 4 % en recién nacidos cuyas madres usaron otros medicamentos.

No hay suficientes datos sobre el uso de metotrexato durante el embarazo en dosis superiores a 30 mg por semana, pero se espera un mayor porcentaje de abortos espontáneos y malformaciones congénitas. Tras la suspensión del metotrexato antes de la concepción, se han reportado embarazos normales.

Cuando se usa por indicaciones oncológicas, no debe administrarse metotrexato durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso particular, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial para el feto. Si el medicamento se usa durante el embarazo o si una paciente en tratamiento con metotrexato queda embarazada, debe informarse sobre el riesgo de efectos negativos del metotrexato sobre el feto.

Lactancia

Dado que el metotrexato se excreta en la leche materna y puede causar efectos tóxicos en lactantes amamantados, el metotrexato está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Si el uso del medicamento durante la lactancia es necesario, debe suspenderse la lactancia antes del inicio del tratamiento.

Función reproductiva

El metotrexato afecta la espermatogénesis y ovogénesis y puede reducir la fertilidad. Se ha reportado que en humanos el metotrexato puede provocar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea. En la mayoría de los casos, estos efectos son reversibles tras la suspensión del tratamiento.

En el uso de metotrexato por indicaciones oncológicas, se recomienda a las mujeres que planean quedar embarazadas que acudan a centros de asesoramiento genético, preferiblemente antes del inicio del tratamiento, y a los hombres que consideren la criopreservación de esperma antes del inicio del tratamiento, ya que el metotrexato en dosis altas puede ser genotóxico (ver sección «Características de uso»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Durante el tratamiento con metotrexato, pueden presentarse efectos adversos del sistema nervioso central como fatiga y confusión. Metotrexato «Ebewe» tiene un efecto adverso leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Advertencia

La dosis debe ajustarse según la superficie corporal cuando el metotrexato se utiliza para el tratamiento de tumores. Se han notificado casos de intoxicación con desenlace letal tras la administración de dosis incorrectamente calculadas. El personal médico y los pacientes deben estar plenamente informados sobre los efectos tóxicos.

La dosis de metotrexato como parte de una poliquimioterapia para tumores malignos o cánceres hematológicos depende de la indicación y se determina individualmente tras evaluar el estado general del paciente y los parámetros sanguíneos. Las dosis utilizadas en el régimen convencional de tratamiento con metotrexato, en dosis bajas (dosis única inferior a 100 mg/m²) y en dosis altas (dosis única superior a 1000 mg/m²), dependen del esquema posológico específico.

Por tanto, las dosis indicadas a continuación deben considerarse únicamente como recomendaciones. Los protocolos terapéuticos vigentes estarán disponibles para el médico tratante bajo solicitud.

Tratamiento convencional con metotrexato, sin necesidad de protección con folinato de calcio:

15–20 mg/m² (i.v.); dos veces por semana; 30–50 mg/m² (i.v.); una vez por semana; 15 mg/m²/día (i.v., i.m.); durante 5 días. Repetir el ciclo cada 2–3 semanas.

Tratamiento con metotrexato en dosis moderadamente altas:

50–150 mg/m² (inyección i.v.); no se requiere protección con folinato de calcio. Repetir el ciclo cada 2–3 semanas.

240 mg/m² (infusión i.v. durante 24 horas); se requiere protección con folinato de calcio. Repetir el ciclo cada 4–7 días.

0,5–1,0 g/m² (infusión i.v. durante 36–42 horas); se requiere protección con folinato de calcio. Repetir el ciclo cada 2–3 semanas.

Tratamiento con metotrexato en dosis altas – se requiere protección con folinato de calcio:

1–12 g/m² (i.v., 1–6 horas). Repetir el ciclo cada 1–3 semanas.

Administración sistémica (intravenosa e intramuscular) de metotrexato

Tratamiento con metotrexato en dosis bajas (dosis única inferior a 100 mg/m² de SCA) y en dosis moderadamente altas (dosis única de 100–1000 mg/m² de SCA).

Tumores trofoblásticos malignos (tumores trofoblásticos gestacionales benignos, coriocarcinoma)

Pacientes de bajo riesgo: como monoterapia, 0,4 mg/kg de peso corporal (PC) por vía intramuscular del día 1 al 5, reiniciando el tratamiento tras una pausa de 7 días, o 0,25–1 mg/kg de PC por vía intramuscular en los días 1, 3, 5 y 7, reiniciando el tratamiento tras una pausa de 7 días. Debe iniciarse el tratamiento con folinato de calcio dentro de las 24 horas posteriores a la administración de esta terapia.

Pacientes de alto riesgo: 300 mg/m² de SCA por vía intravenosa como parte de un tratamiento combinado.

Cáncer de mama: 40 mg/m² de SCA de metotrexato por vía intravenosa en los días 1 y 8, en combinación con ciclofosfamida y fluorouracilo según el esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo).

Cáncer de cabeza y cuello: dosis de metotrexato de 40–60 mg/m² de SCA por vía intravenosa una vez por semana como monoterapia.

Linfoma no Hodgkin: dosis únicas de metotrexato de 120 mg/m² de SCA como parte de un tratamiento combinado.

Leucemia linfoblástica aguda: para el mantenimiento de la remisión dentro de protocolos terapéuticos combinados: dosis única de 20 a 40 mg/m² de SCA de metotrexato.

Tratamiento con metotrexato en dosis altas (dosis única superior a 1000 mg/m² de SCA):

Linfoma no Hodgkin predominantemente localizado en el sistema nervioso central (SNC). No existe un esquema terapéutico y posológico único para el tratamiento del linfoma no Hodgkin predominantemente localizado en el SNC. En estudios, la administración intravenosa de metotrexato en dosis de al menos 1500–4000 mg/m² de SCA ha demostrado ser eficaz como dosis única durante varios ciclos, ya sea como monoterapia o en combinación con radioterapia y/o administración intratecal de metotrexato junto con otros fármacos quimioterapéuticos activos.

Leucemia linfoblástica aguda. Leucemia linfoblástica aguda en adultos: dosis únicas de metotrexato de 1500 mg/m² de SCA como parte de un tratamiento combinado.

Leucemia linfoblástica aguda en niños y adolescentes: las dosis únicas habituales oscilan entre 1000–5000 mg/m² de SCA como parte de un tratamiento combinado.

Administración intratecal de metotrexato

La administración intratecal de metotrexato ha demostrado ser eficaz para la prevención y el tratamiento del meningitis carcinomatosa o para el tratamiento del linfoma cerebral primario del SNC.

Al administrar metotrexato por vía intratecal, la dosis debe ajustarse según la edad, ya que el volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR) se correlaciona más estrechamente con el volumen cerebral dependiente de la edad que con la superficie corporal.

Niños ≤ 3 meses: 3 mg de metotrexato por vía intratecal.

Niños de 4 a 11 meses: 6 mg de metotrexato por vía intratecal.

Niños de 1 año: 8 mg de metotrexato por vía intratecal.

Niños de 2 años: 10 mg de metotrexato por vía intratecal.

Niños de 3 a 8 años: 12 mg de metotrexato por vía intratecal.

Pacientes a partir de 8 años: de 12 mg hasta un máximo de 15 mg de metotrexato por vía intratecal.

El momento, la frecuencia y la duración de las inyecciones intratecales de metotrexato serán determinados por el médico tratante según los protocolos terapéuticos específicos y la situación clínica particular de cada paciente.

Advertencia: ¡No se deben administrar por vía intratecal ni en dosis altas los productos que contienen metotrexato y/o disolventes que contengan conservantes!

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal.

El metotrexato debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función renal. La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:

Clearance de creatinina (ml/min)	% de la dosis estándar
> 80	Dosis completa
80	75
60	63
50	56
< 50	contraindicado

Tratamiento de pacientes con alteraciones hepáticas.
Metotrexato «Ebewe» debe administrarse con precaución y únicamente en caso de extrema necesidad a pacientes con alteraciones hepáticas significativas (existentes o en antecedentes, especialmente si están provocadas por el abuso de alcohol). No se debe utilizar metotrexato si el nivel de bilirrubina es superior a 85,5 µmol/l.

Tratamiento de pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).
Dado que con la edad empeoran la función hepática y renal, así como disminuyen las reservas de folatos, puede ser conveniente reducir la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con tercer espacio de líquido en el organismo (derrame pleural, ascitis).
Dado que en pacientes con tercer espacio de líquido el periodo de semivida puede prolongarse hasta 4 veces en comparación con la duración normal, puede ser necesario reducir la dosis o incluso interrumpir la administración de metotrexato.

Vía de administración

Para uso intravenoso, intramuscular, intraarterial, intratecal e intraventricular tras dilución.

El medicamento Metotrexato «Ebewe», concentrado para solución para perfusión, 100 mg/ml, debe diluirse antes de su administración con soluciones para perfusión estándar, según el régimen terapéutico y la duración de la perfusión. El concentrado debe diluirse con solución de glucosa o solución salina fisiológica. Por lo general, el medicamento se administra en una concentración del 1-2 %.

Estas soluciones de metotrexato permanecen estables a una temperatura de 25 °C (temperatura ambiente) durante 24 horas, independientemente de si se almacenan en un lugar protegido de la luz o no. En caso de perfusiones más prolongadas, se debe reemplazar el frasco de perfusión.

¡No se deben administrar por vía intratecal medicamentos que contengan metotrexato ni disolventes que contengan conservantes, especialmente en dosis altas!

Una condición obligatoria para el tratamiento con este medicamento es la determinación del nivel de metotrexato en suero sanguíneo.

El tratamiento con metotrexato en dosis de 100 mg/m² de superficie corporal, administradas como dosis únicas, debe realizarse con administración posterior de folinato cálcico como agente de rescate.

Las dosis superiores a 100 mg/m² generalmente se administran como perfusión intravenosa. Parte de la dosis puede administrarse por vía intravenosa como inyección inicial en bolo.

La duración total del tratamiento la determina el médico.

Niños.

En niños y adolescentes, el metotrexato debe administrarse con especial precaución y de acuerdo con los protocolos terapéuticos correspondientes.

Sobredosis.

La experiencia poscomercialización del uso de metotrexato indica que se han registrado casos de sobredosis tanto tras administración oral como intravenosa, intramuscular o intratecal. También se han notificado casos de sobredosis por ingestión oral accidental diaria de metotrexato en lugar de una vez por semana (ya sea como dosis total o como varias dosis individuales).

Síntomas de sobredosis.
Tras la administración oral o intravenosa, los síntomas principales están relacionados con la supresión del sistema hematopoyético y del tracto gastrointestinal. Los síntomas incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mucositis, estomatitis, úlceras en las membranas mucosas de la cavidad bucal, náuseas, vómitos, lesiones ulcerosas del tracto gastrointestinal y hemorragias gastrointestinales. En algunos pacientes, los síntomas de sobredosis pueden estar ausentes. Se han notificado casos fatales debidos a sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.

En caso de sobredosis tras administración intratecal, los síntomas suelen afectar al sistema nervioso central (SNC), como cefalea, náuseas y vómitos, convulsiones o crisis epilépticas y encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos no se observaron síntomas. En otros casos, la sobredosis tras administración intratecal tuvo un desenlace fatal; se han notificado herniación cerebral, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo, así como encefalopatía tóxica aguda.

Prevención de la sobredosis.
Cuando se administra metotrexato en dosis superiores a 100 mg/m² de superficie corporal, el tratamiento debe ir acompañado de la administración de folinato cálcico.

Tratamiento en caso de sobredosis.
El antídoto específico del metotrexato es el folinato cálcico. Este neutraliza los efectos tóxicos adversos del metotrexato.

Tratamiento de los síntomas de intoxicación tras la administración de metotrexato en dosis bajas (dosis única < 100 mg/m² de superficie corporal), que pueden explicarse por un déficit de ácido tetrahidrofólico.

Se debe administrar inmediatamente 6-12 mg de folinato cálcico por vía intravenosa o intramuscular, seguido de dosis similares repetidas varias veces (al menos 4 veces) con intervalos de 3-6 horas. Para obtener información más detallada sobre la terapia intensiva con folinato cálcico en caso de eliminación lenta del metotrexato durante el tratamiento con dosis moderadamente altas o altas, véase la literatura especializada.

Cuanto mayor sea el intervalo entre la administración de metotrexato y la de folinato cálcico, menor será la eficacia de este último. Para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con folinato cálcico, se deben controlar los niveles séricos de metotrexato.

En caso de sobredosis significativa, es necesaria la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación de metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Si la intoxicación se debe a una eliminación muy lenta (¡prestar atención al nivel de metotrexato en suero sanguíneo!), por ejemplo, como consecuencia de una insuficiencia renal aguda, se debe realizar hemodiálisis y/o hemoperfusión. Un aclaramiento eficaz del metotrexato puede lograrse mediante hemodiálisis intermitente intensiva utilizando dializadores de alta permeabilidad («high-flux»). La hemodiálisis convencional y la diálisis peritoneal no mejoran la eliminación del metotrexato.

Una sobredosis accidental tras administración intratecal puede requerir medidas sistémicas intensivas: administración sistémica, ¡no intratecal!, de folinato cálcico en dosis altas, diuresis alcalina, drenaje rápido del líquido cefalorraquídeo y perfusión ventriculolumbar.

Reacciones adversas.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas depende generalmente de la dosis, la vía de administración y la duración del tratamiento con metotrexato. Dado que pueden presentarse reacciones adversas graves incluso con dosis bajas y en cualquier momento del tratamiento, es necesario un control médico regular y frecuente. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan en una fase temprana. Sin embargo, algunas de las reacciones adversas graves mencionadas a continuación pueden, en casos muy raros, provocar consecuencias letales repentinas.

Si se presentan reacciones adversas, se debe reducir la dosis, si es necesario, en función de la gravedad e intensidad, o interrumpir el tratamiento y adoptar las medidas adecuadas (ver sección «Sobredosificación»). Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, debe continuarse con precaución, tras una evaluación cuidadosa de la necesidad del tratamiento y con especial vigilancia ante la posibilidad de recurrencia de efectos tóxicos.

La mielosupresión y la mucositis suelen ser los efectos tóxicos limitantes de la dosis. Su gravedad depende de la dosis, la vía y la duración de la administración de metotrexato. La mucositis aparece aproximadamente entre los 3 y 7 días tras la administración del metotrexato; la leucopenia y la trombocitopenia aparecen entre los 5 y 13 días tras la administración del metotrexato. La mielosupresión y la mucositis suelen desaparecer en un plazo de 14 días en pacientes con mecanismos de eliminación intactos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas incluyen trombocitopenia, leucopenia, estomatitis, dolor abdominal, anorexia, náuseas y vómitos, inflamación y úlceras en la mucosa oral y faríngea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina, disminución del aclaramiento de la creatinina, fatiga y malestar general. Las úlceras en la mucosa oral suelen ser las primeras manifestaciones clínicas de toxicidad.

La frecuencia se define según los siguientes criterios: muy frecuente (> 1/10), frecuente (> 1/100, < 1/10), poco frecuente (> 1/1000, < 1/100), rara (> 1/10000, < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuente – herpes zóster; poco frecuente – infecciones oportunistas, que pueden ser letales; rara – sepsis (incluyendo resultados letales); muy rara – nocardiosis, histoplasmosis, criptococosis, hepatitis causada por el virus del herpes simple, infección diseminada por el virus del herpes simple, infecciones por citomegalovirus (incluida neumonitis), neumonía causada por Pneumocystis jirovecii; frecuencia no conocida – neumonía, reactivación de la hepatitis B, exacerbación de la hepatitis C.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidas quistes y pólipos):

poco frecuente – neoplasias malignas; muy rara – síndrome de lisis tumoral.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuente – leucopenia, trombocitopenia; frecuente – anemia, pancitopenia, mielosupresión, agranulocitosis;

rara – anemia megaloblástica; muy rara – anemia aplásica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatía (parcialmente reversible) y trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles).

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuente – reacciones alérgicas, shock anafiláctico, urticaria, inmunosupresión; muy rara – hipogammaglobulinemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuente – diabetes mellitus.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuente – depresión; rara – alteraciones del estado de ánimo, trastornos sensoriales transitorios.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuente – cefalea, mareo; frecuente – fatiga, somnolencia, parestesias; poco frecuente – convulsiones, encefalopatía/leucoencefalopatía (con administración parenteral), hemiparesia, confusión mental; rara – parálisis, trastornos del habla, incluyendo disartria y afasia, mielopatía (tras administración lumbar); muy rara – percepción sensorial craneal inusual, miastenia, dolor en extremidades, alteración del gusto, meningitis aséptica aguda con meningismo; frecuencia no conocida – neurotoxicidad, aracnoiditis, paraplejía, estupor, ataxia, demencia, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo tras administración intratecal.

La administración intravenosa de metotrexato también puede provocar encefalitis aguda y encefalopatía aguda con resultado letal.

Trastornos de la vista: frecuente – conjuntivitis; rara – alteraciones visuales (visión borrosa, visión nublada), diplopía grave de etiología desconocida; muy rara – edema periorbitario, blefaritis, lagrimeo y fotofobia, ceguera transitoria, pérdida de la visión.

Trastornos del corazón: muy rara – pericarditis, pericarditis exudativa, taponamiento del saco pericárdico.

Trastornos vasculares: poco frecuente – vasculitis, vasculitis alérgica; rara – hipotensión arterial, fenómenos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, trombosis de vasos cerebrales, flebitis trombótica, trombosis venosa profunda, trombosis de venas de la retina y embolia pulmonar).

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino:

muy frecuente – tos; frecuente – complicaciones pulmonares basadas en neumonitis intersticial, alveolitis, que pueden tener consecuencias letales (ver sección «Precauciones especiales de uso»);

poco frecuente – fibrosis pulmonar, pleuritis; rara – faringitis, paro respiratorio, embolia pulmonar;

muy rara – enfermedad pulmonar obstructiva crónica intersticial, reacciones similares al asma con tos, disnea y resultados anormales en la prueba de función pulmonar, neumonía por Pneumocystis;

frecuencia no conocida – dolor torácico, hipoxia, hemorragia alveolar pulmonar (notificada con el uso de metotrexato en indicaciones reumáticas y relacionadas).

Trastornos gastrointestinales: muy frecuente – estomatitis, dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato);

poco frecuente – úlceras gastrointestinales y hemorragias, pancreatitis; rara – enteritis, gingivitis, melena; muy rara – vómitos con sangre; frecuencia no conocida – peritonitis no infecciosa, megacolon tóxico, perforación del colon, glossitis.

Trastornos biliares: muy frecuente – aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (ALT (GPT), AST (GOT)), fosfatasa alcalina y bilirrubina; poco frecuente – hepatotoxicidad, transformaciones grasas del hígado, fibrosis hepática crónica y cirrosis hepática, disminución de albúmina sérica; rara – hepatitis aguda; muy rara – reactivación de hepatitis crónica, necrosis hepática aguda, enfermedad hepática aguda, insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente – alopecia; frecuente – exantema, eritema, prurito, fotosensibilidad, úlceras cutáneas; poco frecuente – manifestaciones tóxicas graves: erupción cutánea herpética, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), urticaria, aumento de la pigmentación cutánea, nódulos, erosiones dolorosas en el psoriasis, alteraciones en la cicatrización de heridas; rara – acné, úlceras cutáneas, equimosis, eritema, erosiones dolorosas en el psoriasis, aumento de la pigmentación de las uñas, onicolisis, aumento de los nódulos reumáticos;

muy rara – foliculitis, telangiectasias, paroniquia aguda; frecuencia no conocida – reacciones cutáneas asociadas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS), dermatitis.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: poco frecuente – artralgia/mialgia, osteoporosis; rara – fractura por estrés; frecuencia no conocida – osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a trastornos linfoproliferativos), espasmos musculares.

Trastornos renales y urinarios: muy frecuente – disminución del aclaramiento de la creatinina; poco frecuente – nefropatía grave, insuficiencia renal, cistitis ulcerosa, alteraciones en la micción, disuria, oliguria, anuria; rara – hiperuricemia, aumento de la concentración de urea y creatinina en suero, azotemia; muy rara – hematuria, proteinuria.

Embarazo, periodo posparto y condiciones perinatales: poco frecuente – malformaciones congénitas del feto; rara – aborto; muy rara – resultado letal para el feto.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuente – úlceras e inflamación vaginales; rara – oligospermia transitoria; muy rara – alteraciones en la ovogénesis/espermatogénesis, impotencia, infertilidad, pérdida de libido, secreción vaginal, alteraciones del ciclo menstrual, trastornos del ciclo, ginecomastia; frecuencia no conocida – disfunción eréctil.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuente – agotamiento, malestar;

poco frecuente – fiebre; con la administración intramuscular de metotrexato, pueden presentarse reacciones adversas locales (sensación de ardor) o lesiones (formación de absceso estéril, destrucción del tejido adiposo) en el lugar de inyección; muy rara – escalofríos.

Reacciones adversas tras la administración intratecal de metotrexato

La toxicidad en el SNC, que puede ocurrir tras la administración intratecal de metotrexato, puede manifestarse de diversas formas:

aracnoiditis química aguda (inflamación de la aracnoides), que se manifiesta con cefalea, dorsalgia, rigidez de los músculos nucales y urticaria;
mielopatía subaguda, caracterizada, por ejemplo, por paraparesia/paraplejía (afectación de una o varias raíces nerviosas espinales);
leucoencefalopatía crónica, que se manifiesta con confusión mental, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, convulsiones y coma. Esta intoxicación del SNC puede progresar y conducir a un resultado letal.

Existen evidencias de que la radioterapia craneal concomitante y la administración intratecal de metotrexato aumentan la frecuencia de leucoencefalopatía. Tras la administración intratecal de metotrexato, se debe examinar cuidadosamente al paciente en busca de posibles signos de neurotoxicidad (irritación de las meninges, parálisis transitoria o permanente, encefalopatía).

La administración intratecal e intravenosa de metotrexato también puede provocar encefalitis aguda y encefalopatía aguda con resultado letal.

Se han notificado casos de pacientes con linfoma periventricular del SNC que desarrollaron herniación cerebral tras la administración intratecal de metotrexato.

Reacciones adversas tras la administración intramuscular de metotrexato

Con la administración intramuscular de metotrexato, pueden presentarse reacciones adversas locales (sensación de ardor) o lesiones (formación de absceso estéril, destrucción del tejido adiposo) en el lugar de inyección.

Periodo de validez.

El medicamento en su envase original – 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El medicamento es incompatible con agentes oxidantes fuertes y ácidos. La mezcla de soluciones de metotrexato con clorpromazina hidrocloruro, droperidol, idarubicina, metoclopramida hidrocloruro, heparina, fosfato sódico de prednisolona y prometacina hidrocloruro puede provocar precipitación o turbidez de la solución. En general, la solución para perfusión preparada debe utilizarse dentro de las 24 horas posteriores a su preparación. Además, durante un almacenamiento prolongado puede producirse incompatibilidad con otras sustancias (por ejemplo, bleomicina).

Envase.

5 ml (500 mg) o 10 ml (1000 mg) o 50 ml (5000 mg) en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

(responsable de la liberación de lotes)

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

FAREVA Unterach GmbH

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mondzeilestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.