Metotrexato "Ebewe": informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO METOTREXATO "EBEWE" (METHOTREXAT "EBEWE")

Composizione:

principio attivo: methotrexate;

1 ml di concentrato contiene 100 mg di metotrexato;

eccipienti: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo. Durante il periodo di conservazione il colore della soluzione può cambiare in giallo-arancione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC L01B A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Metotrexato "Ebewe" è un derivato dell'acido folico e appartiene alla classe degli agenti citotossici antimetaboliti. Agisce durante la fase S del ciclo cellulare e inibisce in modo competitivo l'enzima diidrofolato reduttasi, impedendo così la riduzione del diidrofolato a tetraidrofolato, necessario per la sintesi del DNA e la replicazione cellulare. I tessuti con elevata proliferazione, come i tumori maligni, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, nonché le cellule della vescica urinaria, sono generalmente più sensibili al metotrexato. Poiché la proliferazione dei tessuti maligni è più rapida rispetto a quella dei tessuti normali, il metotrexato può interferire con lo sviluppo di questi ultimi senza causare danni irreversibili ai tessuti sani.

Farmacocinetica

Circa il 50 % del metotrexato si lega alle proteine plasmatiche. Dopo la distribuzione, il metotrexato si accumula principalmente nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati, che possono permanere per settimane o mesi. Dopo somministrazione in basse dosi, solo una quantità minima di metotrexato raggiunge il liquido cerebrospinale. Il periodo terminale di emivita di eliminazione del metotrexato varia notevolmente (da 3 a 17 ore), con un valore medio di 6-7 ore. Nei pazienti con terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite), l'emivita del metotrexato può essere fino a quattro volte più lunga.

Circa il 10 % della dose assunta viene metabolizzato nel fegato. Il principale metabolita del metotrexato è il 7-idrossimetotrexato.

Il metotrexato viene eliminato principalmente immodificato attraverso i reni (per filtrazione glomerulare e secrezione attiva nei tubuli prossimali).

Circa il 5-20 % del metotrexato e l'1-5 % del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati con la bile. È presente una marcata ricircolazione enteroepatica del metotrexato.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione del metotrexato avviene in modo significativamente più lento. Non è noto se l'alterazione della funzionalità epatica influisca sull'eliminazione del metotrexato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Metotrexato "Ebewe", concentrato per soluzione per infusione, 100 mg/ml, è indicato per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 3 anni di età.

Il medicinale Metotrexato "Ebewe" in basse dosi (dose singola < 100 mg/m² di superficie corporea [SC]) e dosi medie-alte (dose singola 100–1000 mg/m² SC) è indicato per il trattamento delle seguenti patologie oncologiche:

neoplasie trofoblastiche maligne (malattia trofoblastica gestazionale benigna, coriocarcinoma):

come monoterapia chemioterapica in donne a basso rischio;
in combinazione con altri agenti citostatici in donne ad alto rischio;

carcinoma della mammella:

in combinazione con altri agenti citostatici per terapia adiuvante dopo escissione tumorale o mastectomia e per trattamento palliativo nelle fasi avanzate;

tumori della testa e del collo:

per terapia palliativa monoterapica in caso di metastasi o recidiva;

linfoma non-Hodgkin:

per il trattamento del linfoma non-Hodgkin di grado intermedio o alto grado di malignità, in combinazione con altri agenti citostatici;

leucemia linfoblastica acuta:

nell’ambito di protocolli terapeutici combinati in associazione con altri agenti citostatici, per terapia di mantenimento durante la fase di remissione e per la prevenzione e il trattamento del meningite carcinomatosa.

Il medicinale Metotrexato "Ebewe" in alte dosi (dose singola >1000 mg/m² SC) è indicato per il trattamento delle seguenti patologie oncologiche:

linfoma non-Hodgkin prevalentemente localizzato nel sistema nervoso centrale, prima della radioterapia;
leucemia linfoblastica acuta;
prevenzione e trattamento della meningite carcinomatosa.

Per il trattamento del psoriasi grave, generalizzato e resistente alla terapia, dell’artrite psoriasica e dell’artrite reumatoide, il medicinale è disponibile nelle seguenti forme farmaceutiche: compresse, soluzione iniettabile da 10 mg/ml in flacone per uso parenterale e in siringa preriempita.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Infezioni gravi, acute o croniche (ad esempio tubercolosi o HIV).
Stomatite, ulcere della mucosa orale o del tratto gastrointestinale.
Malattia epatica dovuta ad abuso cronico di alcol o altre malattie epatiche croniche (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Insufficienza epatica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min, vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Alterazioni emopoietiche preesistenti (in particolare ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
Immunodeficienza.
Abuso di alcol.
Alterazioni ematiche anamnestiche.
Gravidanza, se non esistono indicazioni di vitale importanza, o allattamento al seno (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato.

Misure precauzionali particolari.

Poiché Metotrexato "Ebewe" non contiene conservanti, è consentito un solo prelievo dal flacone e le soluzioni non utilizzate devono essere smaltite.

Metotrexato "Ebewe" non deve essere miscelato con altri medicinali nello stesso sacca o flacone per infusione.

Nella manipolazione del medicinale devono essere seguite le norme di sicurezza per sostanze citotossiche. Devono essere adottate misure per evitare il contatto delle soluzioni di metotrexato con la pelle e le mucose. È necessario utilizzare guanti e occhiali protettivi. In caso di contatto accidentale con pelle o mucose, la zona interessata deve essere immediatamente lavata abbondantemente con acqua.

Per alleviare temporaneamente la sensazione di bruciore, può essere utilizzata una crema emolliente per le mani. In caso di rischio di assorbimento di elevate quantità di metotrexato, indipendentemente dalla via di assorbimento, è necessario un trattamento con leucovorina.

Il personale sanitario in stato di gravidanza non deve manipolare il medicinale.

I residui del medicinale e tutti gli strumenti e materiali utilizzati per la preparazione della soluzione per infusione e per la somministrazione devono essere smaltiti secondo procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici.

Nel caso di somministrazione ambulatoriale, i residui del medicinale non devono essere versati negli scarichi né gettati con altri rifiuti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’uso di ossido di azoto (gas esilarante) può potenziare l’effetto del metotrexato sul metabolismo dell’acido folico, con conseguente grave e imprevedibile soppressione della funzione midollare, stomatite e neurotossicità in caso di somministrazione intratecale. Per ridurre l’intensità di tali effetti è necessaria la somministrazione di folinato di calcio; l’uso contemporaneo di metotrexato deve essere evitato.

L’asparaginasi ha un effetto antagonista sul metotrexato quando somministrata contemporaneamente.

I farmaci antireumatici modificatori della malattia (FAMM) e i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima e durante il trattamento con metotrexato in alte dosi. L’uso concomitante di alcuni FANS e metotrexato in alte dosi ha determinato livelli plasmatici di metotrexato elevati e prolungati, talvolta con esiti letali dovuti a grave tossicità ematologica (soppressione del midollo osseo e anemia aplastica) e gastrointestinale.

Studi hanno dimostrato che i FANS, compresa l’acido salicilico, riducono la secrezione tubulare del metotrexato e possono aumentarne la tossicità a causa dell’aumento dei livelli di metotrexato. Pertanto, i FANS e il metotrexato in basse dosi devono essere usati con cautela. In presenza di fattori di rischio come alterazione della funzionalità renale (anche in caso di valori borderline), l’uso concomitante di FANS non è raccomandato.

L’aumento della tossicità del metotrexato non è stato studiato con l’uso concomitante di FAMM (ad esempio sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), pertanto non si può escludere l’insorgenza di effetti tossici.

Inibitori della pompa protonica. L’uso concomitante di metotrexato e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo, pantoprazolo o lansoprazolo) può causare una riduzione o un ritardo del clearance renale del metotrexato e, di conseguenza, un aumento indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco. Si raccomanda di evitare, se possibile, l’uso concomitante di inibitori della pompa protonica con metotrexato in alte dosi. Tali farmaci devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Il rischio di epatotossicità del metotrexato aumenta con il consumo regolare di alcol o con l’assunzione concomitante di altri farmaci epatotossici, come azatioprina, leflunomide, retinoidi e sulfasalazina. I pazienti che assumono altri farmaci epatotossici devono essere attentamente monitorati. Durante il trattamento con metotrexato, il consumo di alcol deve essere evitato.

Farmaci come derivati dell’amidopirina, acido para-aminobenzoico, barbiturici, doxorubicina, contraccettivi orali, fenilbutazone, fenitoina, probenecid, salicilati, sulfonamidi, tetracicline, tranquillanti, sulfoniluree, penicilline, pristinamicina e cloramfenicolo possono aumentare la biodisponibilità del metotrexato (aumento indiretto della dose) attraverso il distacco del metotrexato dai legami con l’albumina plasmatica, aumentandone così la tossicità. Pertanto, un controllo accurato del paziente è necessario anche durante l’uso concomitante di questi farmaci con metotrexato.

Farmaci come acido para-aminobenzoico, FANS, probenecid, salicilati, sulfonamidi e altre acidi organici deboli possono ridurre la secrezione tubulare, aumentando la tossicità del metotrexato, specialmente in basse dosi. Pertanto, un controllo accurato del paziente è necessario anche durante l’uso concomitante di questi farmaci con metotrexato.

Penicilline e sulfonamidi in alcuni casi possono ridurre il clearance renale del metotrexato, aumentandone la concentrazione plasmatica e potenziandone la tossicità ematologica e gastrointestinale.

La ciprofloxacina riduce anch’essa la secrezione tubulare renale e pertanto il metotrexato deve essere somministrato con questo antibiotico sotto stretta supervisione.

Antibiotici orali. Gli antibiotici orali (in particolare tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici a largo spettro non assorbiti) possono influenzare la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale o il metabolismo batterico.

Farmaci con effetto negativo sul midollo osseo. Nella terapia concomitante con farmaci che possono causare effetti collaterali sul midollo osseo (ad esempio derivati dell’aminopirina, cloramfenicolo, fenitoina, pirimetamina, sulfanilamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, citostatici), si deve considerare la possibilità di sviluppare alterazioni ematologiche più gravi (in singoli casi, pancitopenia acuta).

Farmaci che causano carenza di folati. Nella terapia concomitante con farmaci che causano carenza di folati (ad esempio sulfamidici, trimetoprim/sulfametossazolo), l’effetto tossico del metotrexato può essere potenziato. È necessaria particolare cautela anche nei pazienti con carenza preesistente di acido folico. Al contrario, l’assunzione concomitante di acido folico e di integratori vitaminici contenenti acido folico o suoi derivati può ridurre l’efficacia del trattamento con metotrexato.

Sebbene l’uso concomitante con sulfasalazina possa potenziare l’effetto del metotrexato a causa dell’inibizione della sintesi dell’acido folico da parte della sulfasalazina (con aumento della frequenza degli effetti collaterali), tali effetti sono stati osservati solo raramente in studi clinici.

Il metotrexato può ridurre il clearance della teofillina. Pertanto, i livelli di teofillina devono essere monitorati durante l’uso concomitante di metotrexato.

Bevande contenenti caffeina e teofillina. Durante il trattamento con metotrexato, è necessario evitare un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero) e teofillina, poiché l’efficacia del metotrexato può essere ridotta a causa dell’interazione tra metotrexato e metilxantine sui recettori dell’adenosina.

L’uso concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.

L’uso concomitante di metotrexato e mercaptopurina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di mercaptopurina. Pertanto, tale associazione può richiedere un aggiustamento della dose.

Sono stati riportati soppressione del midollo osseo e riduzione delle concentrazioni di folati con l’uso concomitante di triamterene e metotrexato.

Durante la radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa. La colestiramina può aumentare l’eliminazione extrarenale del metotrexato interferendo con la circolazione enteroepatica.

Durante la somministrazione concomitante di concentrato di eritrociti è necessario un monitoraggio speciale del paziente. Nei pazienti sottoposti a trasfusione di sangue entro 24 ore dall’infusione di metotrexato, può verificarsi un’aumentata tossicità dovuta a concentrazioni plasmatiche prolungate di metotrexato.

In singoli casi, i corticosteroidi hanno causato varicella disseminata in pazienti con herpes zoster o nevralgia post-erpetica durante l’uso concomitante di metotrexato.

Alte dosi di folinato di calcio possono influire negativamente sull’efficacia del metotrexato somministrato per via intratecale.

I farmaci anestetici a base di ossido di azoto possono potenziare l’effetto del metotrexato sul metabolismo dell’acido folico, con conseguente soppressione midollare grave e imprevedibile e stomatite. Per ridurre l’intensità di tali effetti è necessaria la somministrazione di folinato di calcio.

La pirimetamina o il co-trimossazolo in combinazione con metotrexato possono causare pancitopenia, probabilmente a causa di un’inibizione addizionale della diidrofolato reduttasi da parte di queste sostanze e del metotrexato.

Il rischio di epatotossicità del metotrexato aumenta in caso di abuso di alcol o assunzione concomitante di altri farmaci epatotossici.

Il trattamento con metotrexato in pazienti che assumono farmaci ematotossici (ad esempio metamizolo) aumenta il rischio di effetti ematotossici gravi.

È necessario considerare l’interazione farmacocinetica tra metotrexato e farmaci anticonvulsivanti (riduzione della concentrazione ematica di metotrexato) e 5-fluorouracile (aumento del tempo di dimezzamento del 5-fluorouracile).

Nel caso di uso concomitante con altri farmaci antireumatici (ad esempio sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la tossicità del metotrexato di solito non aumenta.

In caso di uso concomitante con altri citostatici, il clearance del metotrexato può ridursi.

Una riduzione dei livelli plasmatici di fenitoina è stata osservata in pazienti con leucemia linfoblastica acuta durante la terapia induttiva, che oltre a prednisone, vincristina e 6-mercaptopurina includeva anche metotrexato in alta dose con folinato di calcio come terapia protettiva.

La somministrazione di procarbazine durante la terapia con metotrexato in alte dosi aumenta il rischio di alterazione della funzionalità renale.

La terapia concomitante con citarabina somministrata per via endovenosa e metotrexato somministrato per via intratecale può aumentare il rischio di gravi effetti collaterali neurologici, come cefalea, paralisi, coma ed episodi di ictus.

Un aumento della nefrotossicità può verificarsi con l’associazione di alte dosi di metotrexato a farmaci potenzialmente nefrotossici (come il cisplatino).

Poiché il metotrexato agisce sul sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influire sui risultati dei test (procedure immunologiche per valutare la risposta immunitaria). Durante il trattamento con metotrexato non deve essere effettuata la vaccinazione con vaccini vivi.

Il metotrexato può potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali di tipo cumarina (acenocumarolo, fenprocumone), causando un aumento del tempo di protrombina a causa della riduzione del catabolismo dei derivati della cumarina.

È stato riportato che la somministrazione concomitante di levetiracetam e metotrexato riduce il clearance del metotrexato, portando a un aumento o prolungamento della concentrazione ematica di questo farmaco a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con questi due farmaci.

Amoxicillina

Le penicilline possono ridurre l’escrezione del metotrexato, con possibile aumento della tossicità.

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con metotrexato deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Durante la terapia con metotrexato, i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio accurato al fine di rilevare tempestivamente segni di possibili effetti tossici ed effetti indesiderati. Considerando il rischio di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, i pazienti devono essere informati dettagliatamente riguardo alle possibili complicazioni e alle misure preventive raccomandate.

L'interruzione dell'assunzione di metotrexato non porta sempre alla completa regressione degli effetti indesiderati.

Una condizione obbligatoria per il trattamento con metotrexato è la determinazione dei livelli di metotrexato nel siero ematico.

Nei pazienti con accumulo patologico di liquidi nelle cavità corporee («terzo spazio»), come ascite o versamento pleurico, la durata del periodo di dimezzamento del metotrexato nel plasma ematico aumenta.

È necessario eliminare il versamento pleurico o l'ascite prima di iniziare la terapia con metotrexato. In caso di versamento pleurico o ascite, è necessario effettuare un drenaggio prima dell'inizio del trattamento con metotrexato. Se ciò non è possibile, la terapia con metotrexato non deve essere prescritta.

Sangue e sistema linfatico

Il metotrexato può inibire l'emopoiesi, causando anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia.

Nel trattamento delle malattie tumorali, la terapia con metotrexato deve proseguire solo se il beneficio potenziale supera il rischio di grave mielosoppressione. I primi segni di queste complicazioni potenzialmente letali possono essere: febbre, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, grave astenia, emorragie nasali e cutanee. Durante un trattamento prolungato, nei pazienti anziani è stata osservata anemia megaloblastica.

Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di ulcera peptica o colite ulcerosa (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo un trattamento con farmaci con tossicità mielotossica cumulativa o dopo radioterapia che ha influenzato la funzione del midollo osseo, si deve considerare un'alterazione della funzione del midollo osseo, in particolare un'aumentata sensibilità del midollo osseo alla terapia con metotrexato con conseguente inibizione accentuata del sistema emopoietico. Durante un trattamento prolungato con metotrexato è necessario eseguire una biopsia del midollo osseo.

Nel caso di leucemia linfoblastica acuta, il metotrexato può causare dolore nell'area superiore sinistra dell'addome (infiammazione della capsula della milza dovuta alla distruzione delle cellule leucemiche).

Funzione epatica

Poiché il metotrexato ha un effetto tossico sul fegato, durante il trattamento con questo farmaco non si devono prescrivere altri farmaci epatotossici se non strettamente necessario. È inoltre necessario evitare o limitare fortemente il consumo di alcol.

Il metotrexato può causare epatite acuta e tossicità epatica cronica, potenzialmente letale (fibrosi, cirrosi), ma di solito solo dopo un uso prolungato. Spesso si osserva un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici, che di solito è temporaneo e asintomatico e non rappresenta un segno premonitore di successiva malattia epatica.

Il metotrexato può causare la riattivazione dell'infezione da epatite B o le sue complicanze, o l'aggravamento dell'epatite C con esito fatale in alcuni casi. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B sono stati osservati dopo la sospensione del metotrexato. Pertanto, ai pazienti con anamnesi di epatite B o C devono essere effettuati esami clinici e di laboratorio per determinare l'opportunità della terapia con metotrexato.

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa del rischio di attivazione.

Particolare attenzione è richiesta nel trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché sono stati riportati singoli casi di sviluppo di cirrosi epatica durante la terapia con metotrexato, senza un precedente aumento dell'attività delle transaminasi.

Funzione renale

A causa della ridotta escrezione del metotrexato, il trattamento di pazienti con alterazione della funzione renale deve essere effettuato con particolare cautela e con dosi ridotte (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Durante il trattamento con metotrexato, la funzione renale può peggiorare, con aumento di determinati parametri di laboratorio (livelli di creatinina, urea e acido urico nel siero ematico), che può portare a insufficienza renale acuta con oliguria/anuria. Ciò è probabilmente dovuto alla precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali.

Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea e stomatite, possono potenziare l'effetto tossico del metotrexato a causa dell'aumento della concentrazione della sostanza attiva. In questi casi, è necessario effettuare una terapia di supporto e interrompere temporaneamente il trattamento con metotrexato fino alla scomparsa dei sintomi.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea e stomatite, possono aumentare l'effetto tossico del metotrexato a causa dell'aumento della sua concentrazione. In tali casi, il proseguimento della terapia deve essere temporaneamente sospeso fino alla scomparsa di tali sintomi. È molto importante identificare i pazienti con possibile aumento della concentrazione di metotrexato entro 48 ore dall'assunzione, poiché altrimenti l'effetto tossico del metotrexato può essere irreversibile. Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere manifestazioni di effetti tossici e richiedono la sospensione temporanea della terapia successiva; altrimenti, può verificarsi enterite emorragica con esito fatale per perforazione della parete intestinale.

In caso di vomito con sangue, feci nere o presenza di sangue nelle feci, il trattamento successivo deve essere interrotto.

Sistema nervoso

Dopo somministrazione endovenosa di metotrexato, in pazienti sottoposti a radioterapia cranica è stata osservata leucoencefalopatia.

La leucoencefalopatia cronica è stata osservata anche in pazienti sottoposti a trattamento ripetuto con metotrexato ad alte dosi e calcio folinato, senza precedente radioterapia cranica.

Sono disponibili dati che indicano che l'associazione di radioterapia cranica e somministrazione intratecale di metotrexato aumenta la frequenza di sviluppo della leucoencefalopatia (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Dopo somministrazione intratecale di metotrexato, i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di neurotossicità (disturbi del sistema nervoso, ad esempio meningite, paralisi transitoria o permanente o encefalopatia).

Sono stati osservati casi di gravi effetti neurologici indesiderati, dal mal di testa alla paralisi, al coma e all'ictus, in adolescenti e giovani pazienti che ricevevano metotrexato in combinazione con citarabina.

Durante la terapia con metotrexato ad alte dosi è stato osservato un sindrome neurologico acuto transitorio, che può manifestarsi, tra l'altro, con anomalie comportamentali, sintomi sensoriali e motori locali (inclusa cecità temporanea) e riflessi anomali. La causa esatta non è stata stabilita.

Funzione polmonare

Il metotrexato deve essere utilizzato con grande cautela nel trattamento di pazienti con alterazione della funzione polmonare.

Complicanze polmonari, versamento pleurico, alveolite o polmonite con sintomi come tosse secca non produttiva, febbre, malessere generale, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia e infiltrato radiografico o polmonite non specifica rilevati alla radiografia del torace, che si verificano durante il trattamento con metotrexato, possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e potenzialmente letale. Le malattie polmonari indotte da metotrexato non sono sempre completamente reversibili. Le malattie polmonari indotte da metotrexato, come la polmonite, possono insorgere improvvisamente in qualsiasi fase della terapia e non sempre si risolvono completamente, e sono state osservate con tutte le dosi terapeutiche (inclusa la bassa dose di 7,5 mg/settimana). Inoltre, durante l'assunzione di metotrexato sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare in condizioni reumatologiche e simili. Questo fenomeno può essere anche correlato a vasculite e altre malattie concomitanti. Si devono considerare i risultati dei test rapidi in caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare per confermare la diagnosi.

Effetto tossico sulla pelle

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, talvolta con esito fatale, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dopo somministrazione singola o prolungata di metotrexato.

Le lesioni psoriasiche possono peggiorare dopo esposizione ai raggi UV durante terapia concomitante con metotrexato. Durante la terapia con metotrexato esiste il rischio di sviluppare dermatite da radiazioni e scottature solari (recidiva di effetti indesiderati della radioterapia).

Sistema immunitario

Durante la terapia con metotrexato possono verificarsi infezioni opportuniste, inclusa la polmonite da Pneumocystis jirovecii, che può portare a esito fatale. In caso di sintomi di alterazione della funzione polmonare, si deve considerare la possibile presenza di polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influire sui risultati dei test immunologici. Durante il trattamento con metotrexato non si devono somministrare vaccini vivi attenuati.

È necessaria particolare cautela nel trattamento con metotrexato di pazienti con infezioni in corso. Il metotrexato è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza, evidenti o confermate da esami di laboratorio. Inoltre, il metotrexato deve essere utilizzato con cautela in pazienti con infezioni da varicella e herpes zoster.

Neoplasie

In pazienti con tumori ad accrescimento rapido, il metotrexato, come altri agenti citostatici, può indurre la sindrome da lisi tumorale. L'attuazione di un'adeguata terapia di supporto può prevenire o ridurre la comparsa di tali complicanze.

Il metotrexato può aumentare il rischio di sviluppare neoplasie (prevalentemente linfomi). I linfomi maligni possono svilupparsi anche in pazienti che ricevono metotrexato a basse dosi. In tali casi, il farmaco deve essere sospeso. Se non si osserva regressione spontanea del linfoma, si deve iniziare una terapia con agenti citotossici.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Nel caso di radioterapia in corso di assunzione di metotrexato, aumenta il rischio di necrosi dei tessuti molli o delle ossa.

Preparati di acido folico

La carenza di acido folico può aumentare la tossicità del metotrexato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Integratori vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia e aumento dell'attività degli enzimi epatici).

Prima di assumere farmaci contenenti acido folico, si raccomanda di verificare il livello di vitamina B12, poiché l'assunzione di folati può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente in persone di età superiore a 50 anni.

Esami raccomandati e misure preventive

Lo stato dei pazienti che assumono metotrexato deve essere attentamente monitorato per rilevare tempestivamente gli effetti tossici.

Prima dell'inizio del trattamento con metotrexato o durante il proseguimento della terapia dopo una pausa, è necessario eseguire un emocromo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine, determinare i livelli degli enzimi epatici, bilirubina, albumina nel siero ematico, eseguire un test per l'epatite (A, B, C), nonché una radiografia del torace e test funzionali renali. In caso di indicazioni cliniche, si devono effettuare esami per escludere tubercolosi ed epatite. In caso di sospetto di malattia polmonare (ad esempio, polmonite interstiziale), si deve effettuare un controllo della funzione polmonare, specialmente se sono disponibili risultati di esami precedenti.

A seconda della dose o del protocollo terapeutico utilizzato, è necessario effettuare controlli regolari dei livelli di metotrexato nel siero ematico, in particolare durante e dopo la terapia con alte dosi di metotrexato (vedi anche sezione «Sovradosaggio»). La correzione della dose di metotrexato e la terapia protettiva consentono di ridurre significativamente la tossicità e la potenziale mortalità associata al trattamento con metotrexato. I pazienti con versamento pleurico, ascite, disidratazione, riduzione del pH urinario, ostruzione del tratto gastrointestinale, sottoposti a terapia precedente con cisplatino, o con alterazione della funzione renale, hanno un rischio aumentato di aumento o riduzione lenta dei livelli di metotrexato nel siero ematico. Lo stato di tali pazienti deve essere attentamente monitorato.

In alcuni pazienti è possibile anche un'eliminazione ritardata del metotrexato senza le cause sopra indicate. Entro 48 ore dall'assunzione del farmaco è importante verificare la concentrazione di metotrexato, poiché il suo aumento può portare a tossicità irreversibile.

Quando si somministra metotrexato a una dose superiore a 100 mg/m² di SCA, si deve effettuare una terapia protettiva con calcio folinato. A seconda della dose di metotrexato e della durata dell'infusione, si devono utilizzare diverse dosi di calcio folinato per proteggere le cellule normali dagli effetti tossici del metotrexato.

La terapia protettiva adeguata con calcio folinato deve essere iniziata entro 42-48 ore dalla somministrazione di metotrexato. Pertanto, i livelli di metotrexato devono essere monitorati almeno a 24, 48 e 72 ore e, se necessario, il monitoraggio deve essere proseguito per determinare la durata della terapia protettiva con calcio folinato.

Durante la terapia con metotrexato è necessario effettuare un emocromo completo con analisi differenziale del sangue, compreso il conteggio delle piastrine e dei leucociti (quotidiano o settimanale).

Prima dell'inizio di una terapia combinata, inclusa l'assunzione di metotrexato ad alte dosi, il numero di leucociti e piastrine deve essere superiore ai valori minimi indicati nel protocollo di trattamento corrispondente (leucociti: da 1000 a 1500/µL, piastrine: da 50000 a 100000/µL).

La massima riduzione dei livelli circolanti di leucociti, granulociti neutrofili e piastrine si osserva di solito tra 5 e 13 giorni dopo la somministrazione endovenosa di metotrexato (il fenomeno del rimbalzo si verifica tra 14 e 28 giorni). Talvolta si osservano due massimi abbassamenti dei livelli di leucociti e granulociti neutrofili, il primo tra 4 e 7 giorni e il secondo tra 12 e 21 giorni, seguito dal fenomeno del rimbalzo.

Si devono effettuare regolarmente test funzionali renali ed epatici e analisi delle urine.

Sono stati riportati aumenti transitori dei livelli delle transaminasi (fino a 2-3 volte il limite superiore della norma) in alcuni pazienti. In caso di aumento persistente dell'attività degli enzimi epatici, è necessario ridurre le dosi o interrompere il trattamento con metotrexato.

I test per determinare l'attività degli enzimi non permettono di prevedere in modo affidabile i cambiamenti morfologici dovuti all'effetto epatotossico, cioè anche con livelli normali di transaminasi, la fibrosi può essere rilevata solo con esame istologico, o più raramente, la cirrosi epatica.

È necessario monitorare i livelli di creatinina, urea ed elettroliti, specialmente durante la somministrazione di metotrexato ad alte dosi, al secondo e terzo giorno, per rilevare precocemente eventuali alterazioni dell'eliminazione del metotrexato.

Se sono presenti segni di alterazione della funzione renale (ad esempio effetti indesiderati gravi della terapia precedente con metotrexato o ostruzione delle vie urinarie), è necessario determinare la clearance della creatinina. Il trattamento con metotrexato ad alte dosi deve essere effettuato solo se i livelli di creatinina sono entro i limiti normali.

Se i livelli di creatinina aumentano, la dose deve essere ridotta. Se il contenuto di creatinina nel siero ematico aumenta a oltre 2 mg/mL, non si deve proseguire la terapia con metotrexato. È necessario monitorare attentamente lo stato di pazienti nei quali è possibile un'alterazione della funzione renale (ad esempio, pazienti anziani). Ciò è particolarmente importante in caso di terapia concomitante con farmaci che riducono l'escrezione di metotrexato, hanno effetti negativi sui reni (in particolare farmaci antiinfiammatori non steroidei) o sul sistema ematopoietico.

Durante l'infusione di metotrexato si deve monitorare la diuresi e il pH urinario. Per ridurre la tossicità renale e prevenire lo sviluppo di insufficienza renale durante il trattamento con alte dosi di metotrexato, si deve somministrare per via endovenosa una quantità adeguata di liquidi e alcalinizzare l'urina (pH urinario ≥ 7).

Ogni giorno si deve effettuare un esame della cavità orale e della gola per rilevare alterazioni delle mucose.

Si deve effettuare un controllo accurato dello stato del paziente in caso di radioterapia intensiva precedente, peggioramento delle condizioni generali, nonché negli adolescenti o nei pazienti anziani.

Lo stato deve essere controllato più frequentemente all'inizio del trattamento, durante l'aggiustamento della dose o in caso di rischio aumentato di aumento dei livelli di metotrexato (ad esempio disidratazione, alterazione della funzione renale, farmaci concomitanti aggiuntivi o aumento del numero di farmaci concomitanti, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei).

Uso in età pediatrica

Nell'uso di metotrexato in bambini e adolescenti si deve procedere con cautela e utilizzare protocolli di trattamento specifici e appositamente sviluppati per i bambini. In bambini con leucemia linfoblastica acuta, una grave neurotossicità può verificarsi dopo trattamento con dosi moderate-alte (1 g/m² di SCA) di metotrexato. Spesso viene considerata come un attacco epilettico generalizzato o focale. Nei pazienti sintomatici, con esami diagnostici per immagini si osservava di solito leucoencefalopatia e/o calcificazione microangiopatica.

Uso nei pazienti anziani

Nel trattamento di pazienti anziani è necessaria particolare cautela. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare precocemente segni di tossicità. La farmacologia clinica del metotrexato nei pazienti anziani non è completamente studiata. La dose di metotrexato deve essere aggiustata in base allo stato della funzione renale ed epatica. La dose deve essere ridotta in considerazione dell'età avanzata. Per i pazienti anziani (di età superiore a 55 anni) sono stati sviluppati protocolli parzialmente modificati, ad esempio per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta.

Funzione riproduttiva

È stato riportato che il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante il trattamento e per un breve periodo dopo la sua interruzione, il che può portare a disturbi della fertilità, causando alterazioni dell'ovogenesi e della spermatogenesi durante il trattamento. Questi effetti sono reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teratogenicità – rischio riproduttivo

Il metotrexato causa embriotossicità, aborti e malformazioni congenite nell'uomo. Pertanto, il medico deve informare le donne in età fertile sui possibili effetti sulla funzione riproduttiva, sugli aborti e sulle malformazioni congenite del feto (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato.

Uso negli uomini

Il metotrexato può manifestare genotossicità. Pertanto, gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Poiché il metotrexato può causare un disturbo grave e potenzialmente irreversibile della spermatogenesi, agli uomini si deve consigliare di considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Le soluzioni per infusione con concentrazione di metotrexato di 0,1 mg/mL o 3 mg/mL, ottenute diluendo Metotrexato "Ebewe" con soluzione fisiologica 0,9%, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 10% o soluzione di Ringer lattato, sono fisicamente e chimicamente stabili per almeno 24 ore se conservate al riparo dalla luce a temperatura di 5 ± 3 °C o a temperatura ambiente (20-25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti che assumevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La LMP può avere esito fatale. Ciò deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti con immunodeficienza nei quali si osserva un peggioramento o l'insorgenza di nuovi sintomi neurologici.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione nelle donne

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte. È necessario utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto ed escludere la gravidanza mediante metodi adeguati, come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati secondo necessità clinica (ad esempio, dopo qualsiasi interruzione della contraccezione). Le donne in età fertile devono essere consultate riguardo alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza. Le coppie devono consultare il medico riguardo ai gravi rischi per il feto se la gravidanza si verifica durante il trattamento.

Contraccezione negli uomini

Non ci sono dati sulla concentrazione di metotrexato nello sperma. Negli studi sugli animali è stata osservata genotossicità del metotrexato, pertanto il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) nell'organismo del paziente. I dati non sono sufficienti per valutare il rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a dosi più elevate.

Come misura precauzionale, si raccomanda agli uomini sessualmente attivi o ai loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono essere donatori di sperma durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione del metotrexato.

Gravidanza

L'uso di metotrexato per indicazioni non oncologiche durante la gravidanza è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una paziente dovesse comunque rimanere incinta durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dalla fine della terapia, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto. Devono essere effettuati anche esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva del metotrexato, specialmente nel primo trimestre. È stata osservata un'azione teratogena del metotrexato, con segnalazioni di esito letale per il feto, aborti e/o malformazioni congenite (ad esempio malformazioni del cranio facciale, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno per l'uomo. In caso di esposizione durante la gravidanza, il metotrexato aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

Gli aborti spontanei sono stati registrati nel 42,5% delle donne in gravidanza che assumevano basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana), rispetto al 22,5% delle pazienti che assumevano altri farmaci.
Gravi malformazioni congenite si sono verificate nel 6,6% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto altri farmaci.

I dati sull'uso di metotrexato durante la gravidanza a dosi superiori a 30 mg/settimana sono insufficienti, ma ci si aspetta un livello più elevato di aborti spontanei e malformazioni congenite. Dopo la sospensione del metotrexato prima del concepimento, sono stati riportati casi di gravidanza normale.

Nelle indicazioni oncologiche, il metotrexato non deve essere somministrato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre. In ogni singolo caso, si deve valutare attentamente il beneficio del trattamento rispetto al possibile rischio per il feto. Se il farmaco viene somministrato durante la gravidanza o se una paziente in trattamento con metotrexato rimane incinta, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto.

Allattamento

Poiché il metotrexato viene escreto nel latte materno e può causare effetti tossici nei neonati allattati al seno, il metotrexato è controindicato durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»). Se l'uso del farmaco durante l'allattamento è necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia.

Funzione riproduttiva

Il metotrexato influenza la spermatogenesi e l'ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che negli esseri umani il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sono reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Nell'uso di metotrexato per indicazioni oncologiche, alle donne che desiderano avere figli si raccomanda di rivolgersi a centri di consulenza genetica, preferibilmente prima dell'inizio della terapia, e agli uomini si raccomanda di considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia, poiché il metotrexato ad alte dosi può essere genotossico (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento con metotrexato possono verificarsi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale come affaticamento e confusione mentale. Metotrexato "Ebewe" ha un effetto negativo lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Avvertenza

Il dosaggio deve essere adeguato alla superficie corporea quando il metotrexato viene utilizzato per il trattamento di tumori. Sono stati riportati casi di intossicazione con esito fatale dopo somministrazione di dosi errate. Il personale medico e i pazienti devono essere pienamente informati sugli effetti tossici.

La dose di metotrexato, come parte di una polichemioterapia per tumori maligni o leucemie, dipende dall'indicazione ed è determinata individualmente in base alla valutazione dello stato generale e degli esami ematici. Le dosi impiegate nelle comuni modalità di trattamento con metotrexato, a basse dosi (dose singola inferiore a 100 mg/m²) e ad alte dosi (dose singola superiore a 1000 mg/m²), dipendono dallo specifico schema di dosaggio previsto.

Pertanto, le dosi indicate di seguito devono essere considerate soltanto come raccomandazioni. I protocolli terapeutici aggiornati saranno forniti al medico curante su richiesta.

Trattamento standard con metotrexato, senza necessità di protezione con folinato di calcio:

15–20 mg/m² (i.v.); due volte alla settimana; 30–50 mg/m² (i.v.); una volta alla settimana; 15 mg/m²/giorno (i.v., i.m.); per 5 giorni. Ripetere il ciclo dopo 2–3 settimane.

Trattamento con metotrexato a dosi moderatamente elevate:

50–150 mg/m² (iniezione i.v.); non è necessaria la protezione con folinato di calcio. Ripetere il ciclo dopo 2–3 settimane.

240 mg/m² (infusione i.v. per 24 ore); è necessaria la protezione con folinato di calcio. Ripetere il ciclo dopo 4–7 giorni.

0,5–1,0 g/m² (infusione i.v. per 36–42 ore); è necessaria la protezione con folinato di calcio. Ripetere il ciclo dopo 2–3 settimane.

Trattamento con metotrexato ad alte dosi – è necessaria la protezione con folinato di calcio:

1–12 g/m² (i.v., 1–6 ore). Ripetere il ciclo dopo 1–3 settimane.

Somministrazione sistemica (endovenosa e intramuscolare) di metotrexato

Trattamento con metotrexato a basse dosi (dose singola inferiore a 100 mg/m² SCA) e a dosi moderatamente elevate (dose singola compresa tra 100–1000 mg/m² SCA).

Tumori trofoblastici maligni (tumori trofoblastici gestazionali benigni, coriocarcinoma)

Pazienti a basso rischio: come monoterapia, 0,4 mg/kg di peso corporeo (PC) per via intramuscolare dal 1° al 5° giorno, riprendendo il trattamento dopo una pausa di 7 giorni; oppure 0,25–1 mg/kg PC per via intramuscolare nei giorni 1, 3, 5 e 7, riprendendo il trattamento dopo una pausa di 7 giorni. Entro 24 ore dalla somministrazione di tale terapia, deve essere iniziato il trattamento con folinato di calcio.

Pazienti ad alto rischio: 300 mg/m² SCA per via endovenosa, in regime di terapia combinata.

Carcinoma della mammella: 40 mg/m² SCA di metotrexato per via endovenosa nei giorni 1 e 8, in combinazione con ciclofosfamide e fluorouracile secondo lo schema CMF (ciclofosfamide, metotrexato, 5-fluorouracile).

Tumori della testa e del collo: dose di metotrexato di 40–60 mg/m² SCA per via endovenosa una volta alla settimana, come monoterapia.

Linfoma non-Hodgkin: dosi singole di metotrexato di 120 mg/m² SCA in regime di terapia combinata.

Leucemia linfoblastica acuta: per il mantenimento della remissione nell’ambito di protocolli terapeutici complessi: dose singola da 20 a 40 mg/m² SCA di metotrexato.

Trattamento con metotrexato ad alte dosi (dose singola superiore a 1000 mg/m² SCA):

Linfoma non-Hodgkin localizzato prevalentemente nel sistema nervoso centrale (SNC). Non esiste uno schema terapeutico e posologico univoco per il trattamento del linfoma non-Hodgkin localizzato prevalentemente nel SNC. Negli studi, la somministrazione endovenosa di metotrexato a dosi di almeno 1500–4000 mg/m² SCA si è dimostrata efficace come dose singola in più cicli, sia come monoterapia che in combinazione con radioterapia e/o somministrazione intratecale di metotrexato e altri farmaci chemioterapici attivi.

Leucemia linfoblastica acuta. Leucemia linfoblastica acuta negli adulti: dosi singole di metotrexato di 1500 mg/m² SCA in regime di terapia combinata.

Leucemia linfoblastica acuta nei bambini e negli adolescenti: le dosi singole abituali sono comprese tra 1000–5000 mg/m² SCA in regime di terapia combinata.

Somministrazione intratecale di metotrexato

La somministrazione intratecale di metotrexato si è dimostrata efficace nella prevenzione e nel trattamento della meningite carcinomatosa o nel trattamento del linfoma cerebrale primitivo del SNC.

Nella somministrazione intratecale, il metotrexato deve essere dosato in base all'età, poiché il volume del liquido cerebrospinale (LCS) è più strettamente correlato al volume cerebrale legato all'età che alla superficie corporea.

Bambini di età ≤ 3 mesi: 3 mg di metotrexato per via intratecale.

Bambini di età 4–11 mesi: 6 mg di metotrexato per via intratecale.

Bambini di età 1 anno: 8 mg di metotrexato per via intratecale.

Bambini di età 2 anni: 10 mg di metotrexato per via intratecale.

Bambini di età 3–8 anni: 12 mg di metotrexato per via intratecale.

Pazienti di età ≥ 8 anni: da 12 mg fino a un massimo di 15 mg di metotrexato per via intratecale.

Il momento, la frequenza e la durata delle iniezioni intratecali di metotrexato sono determinati dal medico curante in base ai protocolli terapeutici specifici e alla singola situazione clinica.

Avvertenza: i medicinali contenenti metotrexato e/o i solventi contenenti conservanti non devono essere utilizzati per somministrazione intratecale o ad alte dosi!

Trattamento di pazienti con compromissione della funzione renale.

Il metotrexato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione renale. La dose deve essere aggiustata come segue:

Clearance della creatinina (ml/min)	% della dose standard
> 80	Dose completa
80	75
60	63
50	56
< 50	controindicato

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Il metotrexato "Ebewe" deve essere somministrato con cautela e solo in caso di stretta necessità ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (attuali o anamnestiche, in particolare dovute ad abuso di alcol). Il metotrexato non deve essere utilizzato se il livello di bilirubina è > 85,5 µmol/l.

Trattamento di pazienti anziani (età superiore a 65 anni). Poiché con l'età peggiora la funzionalità epatica e renale e si riducono le riserve di folati, può essere opportuno ridurre la dose nei pazienti anziani.

Pazienti con presenza di un terzo spazio di liquidi nell'organismo (versamento pleurico, ascite). Poiché nei pazienti con terzo spazio di liquidi il tempo di emieliminazione può essere prolungato fino a quattro volte rispetto alla norma, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o, talvolta, l'interruzione della somministrazione di metotrexato.

Modalità di somministrazione

Per uso endovenoso, intramuscolare, intraarterioso, intratecale e intraventricolare dopo diluizione.

Il medicinale Metotrexato "Ebewe", concentrato per soluzione per infusione, 100 mg/ml, deve essere diluito prima dell'uso con soluzioni per infusione standard in base al regime terapeutico e alla durata dell'infusione. Il concentrato va diluito con soluzione di glucosio o soluzione fisiologica. Di norma, il farmaco viene somministrato con una concentrazione del 1-2%.

Queste soluzioni di metotrexato rimangono stabili a 25 °C (temperatura ambiente) per 24 ore, indipendentemente dal fatto che siano conservate al riparo dalla luce o meno. In caso di infusione prolungata, la sacca per infusione deve essere sostituita.

I preparati contenenti metotrexato e/o solventi contenenti conservanti non devono essere somministrati per via intratecale in dosi elevate!

Condizione indispensabile per il trattamento con questo farmaco è la determinazione del livello di metotrexato nel siero.

Il trattamento con metotrexato in dosi singole pari o superiori a 100 mg/m² di SCA deve essere effettuato con successiva somministrazione di folinato di calcio come antidoto.

Le dosi superiori a 100 mg/m² sono generalmente somministrate come infusione endovenosa. Una parte della dose può essere somministrata per via endovenosa come iniezione bolus iniziale.

La durata complessiva della terapia è stabilita dal medico.

Bambini.

Il metotrexato deve essere somministrato ai bambini e agli adolescenti con particolare cautela e in conformità ai protocolli terapeutici appropriati.

Sovradosaggio.

L'esperienza post-commercializzazione indica che casi di sovradosaggio di metotrexato sono stati segnalati sia dopo somministrazione orale che endovenosa, intramuscolare o intratecale. Sono stati riportati anche casi di sovradosaggio dovuti all'errata assunzione orale giornaliera di metotrexato anziché una volta alla settimana (come dose totale o come somministrazione di più dosi singole).

Sintomi da sovradosaggio. Dopo somministrazione orale o endovenosa, i sintomi osservati sono principalmente legati all'inibizione dell'emopoiesi e del tratto gastrointestinale. I sintomi comprendono leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mucosite, stomatite, ulcerazioni delle mucose orali, nausea, vomito, lesioni ulcerative del tratto gastrointestinale e sanguinamenti gastrointestinali. In alcuni pazienti, i segni di sovradosaggio possono essere assenti. Sono stati riportati casi di esito fatale dovuti a sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

In caso di sovradosaggio dopo somministrazione intratecale, si manifestano generalmente sintomi a carico del SNC, come cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche e encefalopatia tossica acuta. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi. In altri casi, il sovradosaggio dopo somministrazione intratecale ha avuto esito fatale; sono stati riportati erniazione cerebrale, aumento della pressione del liquido cerebrospinale e encefalopatia tossica acuta.

Prevenzione del sovradosaggio. Nella somministrazione di metotrexato in dosi superiori a 100 mg/m² di SCA, il trattamento deve essere accompagnato dalla somministrazione di folinato di calcio.

Trattamento in caso di sovradosaggio. L'antidoto specifico del metotrexato è il folinato di calcio. Esso neutralizza gli effetti tossici collaterali del metotrexato.

Trattamento dei sintomi da intossicazione da metotrexato in dosi basse (dose singola < 100 mg/m² di SCA), attribuibili a carenza di acido tetraidrofolico.

È necessario somministrare immediatamente da 6 a 12 mg di folinato di calcio per via endovenosa o intramuscolare, seguiti da somministrazioni ripetute della stessa quantità (almeno 4 volte) a intervalli di 3-6 ore. Ulteriori informazioni sull'intensificazione della terapia con folinato di calcio in caso di eliminazione ritardata del metotrexato durante il trattamento con dosi moderate o elevate sono disponibili nella letteratura specializzata.

Più lungo è l'intervallo tra la somministrazione di metotrexato e quella di folinato di calcio, minore sarà l'efficacia del folinato di calcio. Per determinare la dose ottimale e la durata della somministrazione di folinato di calcio, è necessario monitorare i livelli sierici di metotrexato.

In caso di sovradosaggio significativo, è necessaria un'idratazione e un'alcalinizzazione dell'urina per prevenire la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Se l'intossicazione è causata da un'eliminazione molto lenta (prestare attenzione al livello di metotrexato nel siero ematico!), ad esempio in seguito a insufficienza renale acuta, deve essere effettuata emodialisi e/o emoperfusione. Un'elevata clearance di metotrexato può essere ottenuta mediante emodialisi intermittente intensiva con dializzatori ad alta permeabilità («high-flux»). L'emodialisi standard e la dialisi peritoneale non migliorano l'eliminazione del metotrexato.

Un sovradosaggio accidentale dopo somministrazione intratecale può richiedere misure sistemiche intensive: somministrazione sistemica, non intratecale!, di folinato di calcio in dosi elevate, diuresi alcalina, rapido drenaggio del liquido cerebrospinale e perfusione ventricolo-lombare.

Effetti indesiderati.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono generalmente dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla durata del trattamento con metotrexato. Poiché effetti indesiderati gravi possono verificarsi anche con dosi basse e in qualsiasi fase della terapia, è necessario un controllo medico regolare e frequente. La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile se riconosciuta precocemente. Tuttavia, alcuni degli effetti indesiderati gravi elencati di seguito possono, in casi molto rari, portare a esiti letali improvvisi.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, si deve ridurre la dose, se necessario, in base alla gravità e all'intensità, oppure interrompere la terapia e adottare le misure opportune (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»). Se il trattamento con metotrexato viene ripreso, deve essere proseguito con cautela, previa valutazione accurata della necessità della terapia e con maggiore vigilanza riguardo alla possibile ricomparsa di effetti tossici.

La mielosoppressione e la mucosite sono generalmente gli effetti tossici limitanti la dose. La loro gravità dipende dalla dose, dalla via e dalla durata di somministrazione del metotrexato. La mucosite si manifesta circa 3-7 giorni dopo la somministrazione del metotrexato, la leucopenia e la trombocitopenia si verificano circa 5-13 giorni dopo la somministrazione del metotrexato. La mielosoppressione e la mucosite regrediscono generalmente entro 14 giorni nei pazienti con meccanismi di eliminazione intatti.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono: trombocitopenia, leucopenia, stomatite, dolore addominale, anoressia, nausea e vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (soprattutto entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato), aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, riduzione del clearance della creatinina, affaticamento e malessere generale. Le ulcere della mucosa orale sono generalmente i primi segni clinici di tossicità.

Le frequenze sono definite utilizzando le seguenti categorie: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: comune – herpes zoster; non comune – infezioni opportunistiche, che possono essere letali; raro – sepsi (inclusi esiti letali); molto raro – nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, epatite da virus dell'herpes simplex, coinvolgimento disseminato da virus dell'herpes simplex, infezioni da citomegalovirus (inclusa polmonite), polmonite da Pneumocystis jirovecii; frequenza non nota – polmonite, riattivazione dell'epatite B, peggioramento dell'epatite C.

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi):

non comune – neoplasie maligne; molto raro – sindrome da lisi tumorale.

Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico: molto comune – leucopenia, trombocitopenia; comune – anemia, pancitopenia, mielosoppressione, agranulocitosi;

rado – anemia megaloblastica; molto raro – anemia aplastica, eosinofilia, neutropenia, linfoadenopatia (parzialmente reversibile) e disturbi linfoproliferativi (parzialmente reversibili).

Disturbi del sistema immunitario: non comune – reazioni allergiche, shock anafilattico, orticaria, immunosoppressione; molto raro – ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – diabete mellito.

Disturbi psichici: non comune – depressione; raro – instabilità dell'umore, disturbi sensitivi transitori.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea, capogiri; comune – affaticamento, sonnolenza, parestesie; non comune – convulsioni, encefalopatia/leucoencefalopatia (in caso di somministrazione parenterale), emiparesi, confusione mentale; raro – paralisi, disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia, mielopatia (dopo somministrazione lombare); molto raro – alterata sensibilità cranica, miastenia, dolore agli arti, alterazione del gusto, meningite asettica acuta con meningismo; frequenza non nota – neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stordimento, atassia, demenza, aumento della pressione del liquido cerebrospinale dopo somministrazione intratecale.

La somministrazione endovenosa di metotrexato può anche causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito letale.

Disturbi della vista: comune – congiuntivite; raro – disturbi visivi (offuscamento della vista, visione annebbiata), grave diplopia di eziologia sconosciuta; molto raro – edema periorbitale, blefarite, lacrimazione e fotofobia, cecità transitoria, perdita della vista.

Disturbi cardiaci: molto raro – pericardite, pericardite essudativa, tamponamento cardiaco.

Disturbi vascolari: non comune – vasculite, vasculite allergica; raro – ipotensione arteriosa, fenomeni tromboembolici (inclusi trombosi arteriosa, trombosi dei vasi cerebrali, tromboflebite, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene retiniche ed embolia polmonare).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico:

molto comune – tosse; comune – complicanze polmonari dovute a pneumonite interstiziale, alveolite, che possono essere letali (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

non comune – fibrosi polmonare, pleurite; raro – faringite, arresto respiratorio, embolia polmonare;

molto raro – malattia polmonare ostruttiva cronica interstiziale, reazioni simili all'asma con tosse, dispnea e alterato risultato del test di funzionalità polmonare, polmonite da Pneumocystis;

frequenza non nota – dolore toracico, ipossia, emorragia alveolare polmonare (segnalata con l'uso di metotrexato in indicazioni reumatiche e correlate).

Disturbi gastrointestinali: molto comune – stomatite, dolore addominale, anoressia, nausea, vomito, diarrea (soprattutto entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato);

non comune – ulcere e sanguinamenti gastrointestinali, pancreatite; raro – enterite, gengivite, melena; molto raro – vomito ematico; frequenza non nota – peritonite non infettiva, megacolon tossico, perforazione del colon, glossite.

Disturbi epatobiliari: molto comune – aumento dell'attività degli enzimi epatici (ALT (GPT), AST (GOT)), della fosfatasi alcalina e della bilirubina; non comune – epatotossicità, trasformazioni grasse del fegato, fibrosi epatica cronica e cirrosi epatica, riduzione dell'albumina sierica; raro – epatite acuta; molto raro – riattivazione di epatite cronica, necrosi epatica acuta, malattia epatica acuta, insufficienza epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – alopecia; comune – esantema, eritema, prurito, fotosensibilità, ulcere cutanee; non comune – manifestazioni tossiche gravi: eruzione cutanea erpetica, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), orticaria, iperpigmentazione cutanea, nodulosi, erosioni dolorose del psoriasi, ritardo nella cicatrizzazione delle ferite; raro – acne, ulcere cutanee, ecchimosi, eritema, erosioni dolorose del psoriasi, iperpigmentazione delle unghie, onicolisi, aumento delle dimensioni dei noduli reumatici;

molto raro – foruncolosi, teleangectasie, paronichia acuta; frequenza non nota – reazioni cutanee associate a eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), dermatite.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – artralgia/mialgia, osteoporosi; raro – frattura da stress; frequenza non nota – osteonecrosi della mandibola (secondaria a disturbi linfoproliferativi), spasmi muscolari.

Disturbi renali e urinari: molto comune – riduzione del clearance della creatinina; non comune – nefropatia grave, insufficienza renale, cistite ulcerativa, disturbi della minzione, disuria, oliguria, anuria; raro – iperuricemia, aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, azotemia; molto raro – ematuria, proteinuria.

Gravidanza, periodo postpartum e condizioni perinatali: non comune – malformazioni fetali; raro – aborto; molto raro – esito letale per il feto.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – ulcere e infiammazioni vaginali; raro – oligospermia transitoria; molto raro – alterazioni dell'ovogenesi/spermatogenesi, impotenza, sterilità, perdita della libido, secrezione vaginale, alterazioni del ciclo mestruale, disturbi del ciclo, ginecomastia; frequenza non nota – disfunzione erettile.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: molto comune – debolezza, malessere;

non comune – piressia; con la somministrazione intramuscolare di metotrexato sono possibili effetti indesiderati locali (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo) nel sito di iniezione; molto raro – brividi.

Effetti indesiderati con somministrazione intratecale di metotrexato

La tossicità sul sistema nervoso centrale (SNC), possibile dopo somministrazione intratecale di metotrexato, può manifestarsi in modi diversi:

aracnoidite chimica acuta (infiammazione dell'aracnoide), che si manifesta con cefalea, dorsalgia, rigidità dei muscoli nuca e orticaria;
mielopatia subacuta, caratterizzata, ad esempio, da paraparesi/paraplegia (coinvolgimento di una o più radici spinali);
leucoencefalopatia cronica, che si manifesta con confusione mentale, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, convulsioni e coma. Questo avvelenamento del SNC può progredire ulteriormente e portare a esito letale.

Esistono evidenze che l'irradiazione cranica concomitante e la somministrazione intratecale di metotrexato aumentino la frequenza di leucoencefalopatia. Dopo la somministrazione intratecale di metotrexato, il paziente deve essere attentamente monitorato per possibili segni di neurotossicità (irritazione delle meningi, paralisi transitoria o permanente, encefalopatia).

La somministrazione intratecale e quella endovenosa di metotrexato possono anche causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito letale.

Sono stati segnalati casi di pazienti con linfoma del SNC periventricolare nei quali si è verificata erniazione cerebrale dopo somministrazione intratecale di metotrexato.

Effetti indesiderati con somministrazione intramuscolare di metotrexato

Con la somministrazione intramuscolare di metotrexato sono possibili effetti indesiderati locali (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo) nel sito di iniezione.

Durata della validità.

Il medicinale in confezione originale – 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale è incompatibile con ossidanti forti e acidi. Mescolando soluzioni di metotrexato con clorpromazina cloridrato, droperidolo, idarubicina, metoclopramide cloridrato, eparina, prednisolone fosfato sodico e prometazina cloridrato, può verificarsi precipitazione o torbidità della soluzione. In generale, la soluzione pronta per infusione deve essere utilizzata entro 24 ore dalla sua preparazione. Inoltre, durante un prolungato stoccaggio può verificarsi incompatibilità con altre sostanze (ad esempio bleomicina).

Confezione.

5 ml (500 mg) o 10 ml (1000 mg) o 50 ml (5000 mg) in flacone; 1 flacone in scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

(responsabile del rilascio dei lotti)

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

oppure

FAREVA Unterach GmbH

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Mondzeestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.