Metaphora® - SR

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU METAFORA®-SR (METAFORA-SR)

Skład:

substancja czynna: metformina;

1 tabletka zawiera 1000 mg chlorowodorku metforminy;

substancje pomocnicze: karboksymetyloceluloza sodowa, hipromeloza, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletka o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie owalnym, powierzchnia dwuwypukła, białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm. Leki przeciwdziaconczynowe. Peroralne środki hipoglikemiczne, z wyjątkiem insuliny. Biguanidy.

Kod ATC A10BA02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Metformina hydrochloride jest biguanidem o działaniu antyhiperglikemicznym: obniża poziom glukozy na czczo oraz po posiłku. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wywołuje efektu hipoglikemicznego. Metformina obniża hiperinsulinemię na czczo, a w połączeniu z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę.

Metformina wykazuje działanie antyhiperglikemiczne poprzez kilka mechanizmów:

• zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie;
• poprawia obwodowe wychwytowanie i wykorzystanie glukozy, częściowo dzięki wzmocnieniu działania insuliny;
  • wpływa na metabolizm glukozy w przewodzie pokarmowym: zwiększa jej wychwyt z krwiobiegu, a zmniejsza wchłanianie z pożywienia. Dodatkowe mechanizmy związane z przewodem pokarmowym obejmują zwiększenie uwalniania peptydu podobnego do glukagonu 1 (GLP-1) oraz zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych. Metformina modyfikuje mikrobiom jelitowy;
  • może poprawić profil lipidowy u pacjentów z hiperlipidemią.

W trakcie badań klinicznych podczas stosowania metforminy masa ciała pacjentów pozostawała stabilna lub umiarkowanie się obniżała.

Metformina jest aktywatorem adenozynomonofosforanowej kinazy białkowej (AMPK) oraz zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Kliniczna skuteczność

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2.

Wiadomo, że Diabetes Prevention Program (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność wprowadzenia aktywnego trybu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥25 lat, wskaźnik masy ciała (BMI) ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy plus poziom glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl dla Indian amerykańskich). Pacjentom zalecano aktywny tryb życia, przyznawano 2×850 mg metforminy w połączeniu ze standardowymi zmianami trybu życia lub placebo w połączeniu ze standardowymi zmianami trybu życia.

Średnie wartości początkowe dla uczestników DPP (n=3234 dla 2,8 roku) były następujące: wiek 50,6±10,7 roku, poziom glukozy we krwi na czczo 106,5±8,3 mg/dl, poziom glukozy we krwi 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą 164,6±17,0 mg/dl oraz BMI 34,0±6,7 kg/m². Wprowadzenie aktywnego trybu życia oraz stosowanie metforminy skutecznie zmniejszały ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z placebo, odpowiednio o 58 % (95 % CI 48-66 %) i o 31 % (95 % CI 17-43 %).

Korzyść wynikająca ze zmian trybu życia była większa u starszych pacjentów w porównaniu ze stosowaniem metforminy.

Pacjenci, którzy najbardziej skorzystali na leczeniu metforminą, byli w wieku powyżej 45 lat, z BMI ≥35 kg/m², z wyjściowym poziomem glukozy po 2 godzinach w zakresie 9,6–11,0 mmol/l, wyjściowym HbA1c ≥6,0 % lub mieli w wywiadzie cukrzycę ciężarnych.

Aby zapobiec jednemu przypadkowi rozwoju cukrzycy typu 2 w ciągu 3 lat w grupie pacjentów DPP, należało leczyć 6,9 pacjenta w grupie aktywnego trybu życia oraz 13,9 pacjenta w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy na poziomie 50 % został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z grupą placebo.

Badanie Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) to długoterminowe obserwacyjne kontynuowanie badania DPP, obejmujące ponad 87 % pierwotnych uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n=2776) skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy po 15 latach wynosiła 62 % w grupie placebo, 56 % w grupie metforminy oraz 55 % w grupie aktywnego trybu życia. Ogólne współczynniki wynosiły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadków cukrzycy na 100 pacjentów-rok w grupach placebo, metforminy i aktywnego trybu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy było zmniejszone o 18 % w grupie metforminy (współczynnik ryzyka (HR) 0,82; 95 % CI 0,72-0,93; p=0,001) oraz o 27 % w grupie aktywnego trybu życia (HR 0,73; 95 % CI 0,65-0,83; p<0,0001). W odniesieniu do ogólnej mikronaczyniowej punktu końcowego obejmującego niewydolność nerek, retinopatię i neuropatię różnice między grupami nie były istotne, jednak u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikronaczyniowych była o 28 % niższa niż u tych, u których cukrzyca wystąpiła (współczynnik ryzyka 0,72; 95 % CI 0,63-0,83; p<0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z IGT i/lub IFG oraz/lub podwyższonym HbA1c.

Opublikowane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 obejmują: pochodzenie mongolskie lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemię, nadciśnienie, otyłość lub nadmiar masy ciała, wiek, wywiad rodzinny (pierwszy stopień pokrewieństwa z osobą chorym na cukrzycę), cukrzyca ciężarnych w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (PCOS).

Leczenie cukrzycy typu 2.

Przeprowadzone prospektywne randomizowane badanie (UKPDS) wykazało korzyści płynące z intensywnego kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali metforminę hydrochloride o natychmiastowym uwalnianiu jako terapię pierwszego rzutu po nieskuteczności diety. Analiza wyników u pacjentów z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali metforminę hydrochloride po nieskuteczności diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka wystąpienia dowolnego powikłania związanego z cukrzycą w grupie metforminy hydrochloride (29,8 przypadków/1000 pacjentów-rok) w porównaniu z grupą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentów-rok), p=0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii kombinowanej z sulfonilomocznikiem i monoterapii insuliną (40,1 przypadków/1000 pacjentów-rok), p=0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina hydrochloride – 7,5 przypadków/1000 pacjentów-rok, tylko dieta – 12,7 przypadków/1000 pacjentów-rok, p=0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie metforminy hydrochloride 13,5 przypadków/1000 pacjentów-rok w porównaniu z 20,6 przypadków/1000 pacjentów-rok (p=0,011) w grupie dietą oraz w porównaniu z grupą terapii kombinowanej z sulfonilomocznikiem i monoterapii insuliną – 18,9 przypadków/1000 pacjentów-rok (p=0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina hydrochloride – 11 przypadków/1000 pacjentów-rok, tylko dieta – 18 przypadków/1000 pacjentów-rok (p=0,01).

Dla metforminy hydrochloride stosowanej jako terapia drugiego rzutu, w połączeniu z sulfonilomocznikiem, korzyści kliniczne nie zostały wykazane.

W cukrzycy typu 1 kombinacja metforminy hydrochloride i insuliny była stosowana u pojedynczych pacjentów, jednak kliniczna korzyść tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu 1 tabletki 1000 mg pacjentom po posiłku oraz na czczo maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1214 ng/ml i osiągane jest średnio po 5 godzinach (od 4 do 10 godzin).

W stanie równowagi, tak jak przy stosowaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą AUC wzrastają nieliniowo w stosunku do dawki doustnej. AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy hydrochloride w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalne do AUC obserwowanego po podaniu 1000 mg metforminy hydrochloride w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu 2 razy dziennie.

Fluktuacje Cmax i AUC u poszczególnych podmiotów przy stosowaniu tabletek metforminy hydrochloride o przedłużonym uwalnianiu są porównywalne do fluktuacji obserwowanych przy stosowaniu tabletek metforminy hydrochloride o natychmiastowym uwalnianiu. Po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg po posiłku zaobserwowano wzrost AUC o 77 % (Cmax wzrosło o 26 %, a Tmax wydłużyło się o 1 godzinę).

Wchłanianie metforminy hydrochloride z tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji przy wielokrotnym podawaniu do 2000 mg metforminy hydrochloride w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Rozkład.

Łączenie z białkami osocza krwi jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu krwi i osiągane jest mniej więcej w tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozdziału. Średni objętość rozdziału (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm.

Metformina wydalana jest w niezmienionej formie z moczem. Metabolitów u człowieka nie wykryto.

Wydalanie.

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydala się poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym podaniu dawki okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzeniach funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Osobliwe grupy pacjentów.

Niewydolność nerek.

Dostępne dane są ograniczone u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek, dlatego niemożliwe jest dokładne oszacowanie ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Dlatego konieczna jest korekta dawki zgodnie z kliniczną skutecznością/przeciwskazaniami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Obniżenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadwagą i z GT* i/lub IFG*, i/lub z podwyższonym poziomem HbA1C, u których:
  • występuje wysokie ryzyko rozwoju jawnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • występują postępujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej pomimo modyfikacji aktywnego trybu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Leczenie lekiem Metaphora®-SR powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie działania kontrolne glikemii oraz dowody wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z przyczyn medycznych nie jest w stanie wprowadzić takich zmian.

*GT: zaburzona tolerancja glukozy; IFG: zaburzone stężenie glukozy we krwi na czczo.

• Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u chorych z nadwagą, gdy dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

Lek można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi lub w połączeniu z insuliną.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforminę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, ketoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (filtracja kłębuszkowa (eGFR) < 30 ml/min);
• ostre stany przebiegające z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby, które mogą prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre choroby lub zaostrzenie przewlekłej choroby): niewydolność serca w stanie dekompensacji, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Połączenia, których nie zaleca się stosować.

Alkohol. Intoksykacja alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodówki lub stosowania diety o niskiej kaloryczności, a także przy niewydolności wątroby.

Jodowe środki cieniujące do badań rentgenowskich. U pacjentów stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania oraz dopiero po ponownej ocenie i uzyskaniu normalnego wyniku czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością.

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub ich stosowania w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym i miejscowym, sympatykomimetyki). Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. Podczas i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy korygować dawkę leku.

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Równoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;
• inhibitorami OCT2 (takimi jak cyklosporyna, dolutegravirow, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izavukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu;
• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparib) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy równoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stężenie metforminy w osoczu krwi może wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość korekty dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Szczególne środki ostrożności.

Laktoacydoza.

Laktoacydoza jest bardzo rzadkim, ale ciężkim powikłaniem metabolicznym, najczęściej występującym w przypadku ostrego pogorszenia funkcji nerek, choroby sercowo-płucnej lub sepsis. W przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do gromadzenia się metformyny, co zwiększa ryzyko rozwoju laktoacydozy.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunka lub wymiotów, gorączki lub ograniczenia przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania metformyny i skonsultowanie się z lekarzem.

W przypadku stosowania metformyny należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostro pogorszyć funkcję nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i lekami przeciwwąsowymi). Innymi czynnikami ryzyka rozwoju laktoacydozy są nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ketonemia, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do rozwoju laktoacydozy (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów oraz osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju laktoacydozy. Typowymi objawami laktoacydozy są duszność kwasicy, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie możliwe jest rozwoju śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na rozwój laktoacydozy pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metformyny i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań laboratoryjnych potwierdzające rozpoznanie to obniżenie pH krwi (<7,35), podwyższenie stężenia laktażu w surowicy (>5 mmol/l), zwiększenie lukki anionowej oraz stosunku laktaż/piruwian.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Pacjentom z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z kwasem mlekowym i epizodami podobnymi do udaru (zespołem MELAS) oraz mitochondrialny dziedziczny cukrzyca i głuchota (MIDD), nie zaleca się stosowania metformyny ze względu na ryzyko nasilenia się kwasicy mlekowej i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku pojawienia się objawów i symptomów wskazujących na zespół MELAS lub MIDD po zastosowaniu metformyny, leczenie metformyną należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek.

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metformyny jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR <30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób wpływających na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Czynność serca.

Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom z ustabilizowaną przewlekłą niewydolnością serca metformynę można stosować przy regularnym monitorowaniu czynności serca i nerek. Metformyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w redukcji ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej rozwoju u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, stosowanie metformyny u tych pacjentów nie jest zalecane.

Środki kontrastowe zawierające jod.

Wewnątrznaczyniowe podawanie środków kontrastowych zawierających jod może powodować nefropatię indukowaną kontrastem, prowadzącą do gromadzenia się metformyny i zwiększenia ryzyka rozwoju laktoacydozy. Stosowanie metformyny należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania i dopiero po ponownej ocenie oraz uzyskaniu normalnego wyniku funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne.

Należy przerwać stosowanie metformyny podczas zabiegu chirurgicznego wykonywanego pod znieczuleniem ogólnym, znieczuleniem podpajęczynówkowym lub znieczuleniem dozowniczym i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od operacji lub przywrócenia żywienia doustnego i dopiero po ocenie oraz uzyskaniu normalnego wyniku funkcji nerek.

Inne środki ostrożności.

Pacjenci powinni przestrzegać diety i równomiernego spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie kontrolować laboratoryjne parametry stężenia glukozy we krwi.

Metformyna może obniżać poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko niskiego poziomu witaminy B12 wzrasta wraz ze wzrostem dawki metformyny, długością leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników ryzyka, które jak wiadomo prowadzą do niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania poziomu witaminy B12. Leczenie metformyną należy kontynuować tak długo, jak jest dobrze tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy dostosować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Monoterapia metformyną nie powoduje hipoglikemii, należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metformyny z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfoniliomocznika lub meglitynidy). Możliwe jest występowanie fragmentów powłoki tabletek w stolcu. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Środek leczniczy ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Niekontrolowana hiper- glikemia w okresie przedpozyskowym i w trakcie ciąży wiązana jest ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia spowodowanego ciążą, pre-eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy w całym okresie ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiper- glikemii dla matki i jej dziecka.

Metformyna przenika przez łożysko w ilościach, które mogą być tak samo wysokie jak stężenia u matki.

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników oddziaływania) z badania kohortowego opartego na rejestrach oraz opublikowanych wyników metaanaliz i badań klinicznych wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/noworodka w wyniku oddziaływania metformyny w okresie przedpozyskowym i/lub w trakcie ciąży.

Istnieją niepotwierdzone dane dotyczące długoterminowego wpływu metformyny na masę ciała dzieci narażonych na działanie leku w okresie wewnątrzmacicznym. Wydaje się, że metformyna nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4 roku życia, które były narażone na działanie leku w okresie wewnątrzmacicznym, choć dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowania metformyny w okresie ciąży i przedpozyskowym możliwe jest jej zastosowanie jako uzupełnienie lub alternatywa dla insuliny.

Karmienie piersią. Metformyna wydzielana jest z mlekiem matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej jednak, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii metformyną. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią oraz potencjalne ryzyko działań niepożądanych dla dziecka.

Plodność. Metformyna nie wpływała na płodność u zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dzień, co jest niemal 3-krotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka obliczona na podstawie powierzchni ciała.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Metaphora®-SR nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak stosować metformynę z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfoniliomocznika, insulina, meglitynidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (zDWG ≥ 90 ml/min).

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2.

Metformina powinna być stosowana tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

• Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki metforminy hydrochloranu o przedłużonym działaniu w dawce 500 mg raz dziennie podczas posiłku wieczornego.
• Po 10–15 dniach prowadzonej terapii dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi (wartości OGTT (test tolerancji glukozy), i/lub stężenie glukozy we krwi na czczo, i/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może polepszyć tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka leku Metaphora®-SR 1000 mg wynosi 2 tabletki (2000 mg) podczas posiłku wieczornego.
• Zaleca się regularne monitorowanie (co 3–6 miesięcy) statusu glikemii (wartości OGTT (test tolerancji glukozy), i/lub stężenie glukozy we krwi na czczo, i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji, zmiany lub przerwania leczenia.
• Konieczna jest również ponowna ocena terapii, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawę w diecie i/lub aktywności fizycznej lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwolą na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia skojarzona z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi.

Lek Metaphora®-SR 1000 mg stosować raz dziennie podczas posiłku wieczornego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2 tabletki dziennie.

Lek Metaphora®-SR 1000 mg należy stosować jako terapię wspomagającą u pacjentów, którzy wcześniej leczono metforminą hydrochloranem w dawce 1000 mg lub 2000 mg. Podczas zmiany dawka dobową leku powinna być równoważna obecnej dobowej dawce metforminy hydrochloranu.

Pacjentom leczonym metforminą hydrochloranem w dawce przekraczającej 2000 mg dziennie nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Metaphora®-SR.

Pacjentom leczonym lekiem Metaphora®-SR nie należy przekraczać dawki 2000 mg dziennie.

U pacjentów rozpoczynających leczenie początkowa dawka metforminy hydrochloranu zwykle wynosi 500 mg raz dziennie podczas posiłku wieczornego. Po 10–15 dniach prowadzonej terapii dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Jeśli nie można osiągnąć odpowiedniego poziomu glikemii przy stosowaniu metforminy hydrochloranu w maksymalnej dawce 2000 mg podawanej raz dziennie, dawkę tę można podzielić na dwa przyjęcia dziennie (raz rano i raz wieczorem podczas posiłku).

W przypadku, gdy wymagany poziom glikemii nadal nie jest osiągany, można stosować Metaphora®, tabletki powlekane powłoką filmową, w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg dziennie.

Podczas zmiany na lek Metaphora®-SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, należy przerwać przyjmowanie innego doustnego leku przeciwdiabetycznego.

Terapia skojarzona z insuliną.

W celu osiągnięcia lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulinę można stosować w ramach terapii skojarzonej. Zwykle początkowa dawka metforminy wynosi 500 mg raz dziennie podczas posiłku wieczornego, a dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi.

Metaphora®-SR, tabletki o przedłużonym działaniu, 1000 mg można stosować po dobowaniu dawki leku.

U pacjentów w podeszłym wieku.

Możliwe jest zaburzenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny funkcji nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej początku nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz sekcja „Farmakodynamika”), dlatego nie zaleca się stosowania metforminy u tych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niewydolność nerek.

ZDWG należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz do roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać dokładne monitorowanie funkcji nerek tak często, jak to możliwe, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci.

Nie stosować leku u dzieci ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Przy zastosowaniu leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mlekowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą prowadzić do rozwoju kwasicy mlekowej. Kwasica mlekowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mlekowej należy natychmiast przerwać leczenie lekiem i niezwłocznie hospitalizować pacjenta. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanu i metforminy z organizmu jest dializa krwi.

Efekty niepożądane.

Zgodnie z danymi z badań po marketingowych i kontrolowanych badań klinicznych efekty niepożądane u pacjentów stosujących chlorek metforminy o przedłużonym działaniu były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do efektów u pacjentów stosujących chlorek metforminy (z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej).

Najczęstsze niepożądane reakcje na początku leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Efekty niepożądane według częstości występowania klasyfikuje się w następujących kategoriach:

bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia przemiany materii.

Często: obniżenie poziomu/deficyt witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Bardzo rzadko: kwasica mleczna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Często: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Bardzo często: zaburzenia ze strony układu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Najczęściej występują na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec wystąpieniu niepożądanych efektów ze strony układu pokarmowego, zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo rzadko: pojedyncze doniesienia o zaburzeniach wskaźników funkcji wątroby lub zapaleniu wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym rumień, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzanych efektów niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze; po 3 blistery w puszce.

Po 10 tabletów w blistrze; po 6 blisterów w puszce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA AKCYJNA „ZAKŁAD WITAMINOWY W KIJOWIE”.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopiływska 38.