Metaphora® - SR

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MEFORA®-SR (METAFORA-SR)

Composición:

Principio activo: metformina;

Cada tableta contiene 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Sustancias auxiliares: carmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Características físico-químicas principales: tabletas de forma ovalada, superficie biconvexa, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que afectan al sistema digestivo y al metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas.

Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El clorhidrato de metformina es un biguanida con efecto antiglucémico: reduce los niveles de glucosa en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina ni provoca hipoglucemia. La metformina reduce la hipoinsulinemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

La metformina ejerce su efecto antiglucémico mediante varios mecanismos:

• reduce la producción de glucosa en el hígado;
• facilita la captación y utilización periférica de glucosa, en parte mediante el aumento de la acción de la insulina;
  • modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la captación desde la circulación sanguínea y disminuye la absorción de los alimentos. Otros mecanismos intestinales incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal;
  • puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa en membranas (GLUT).

Eficacia clínica.

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2.

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico controlado, aleatorizado y multicéntrico que evaluó la eficacia de un estilo de vida activo o del uso de metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥25 años, índice de masa corporal (IMC) ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² para personas de origen asiático estadounidense) y tolerancia alterada a la glucosa más glucemia en ayunas entre 95-125 mg/dl (o ≤125 mg/dl para indígenas estadounidenses). A los pacientes se les recomendó un estilo de vida activo, se les administró 2×850 mg de metformina más cambios estándar en el estilo de vida o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Los valores iniciales promedio de los participantes en el DPP (n=3.234 durante 2,8 años) fueron: edad 50,6±10,7 años, glucosa plasmática en ayunas 106,5±8,3 mg/dl, glucosa plasmática a las 2 horas tras la carga oral de glucosa 164,6±17,0 mg/dl e IMC 34,0±6,7 kg/m². El estilo de vida activo y el uso de metformina redujeron significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en comparación con el placebo: 58 % (IC 95 % 48-66 %) y 31 % (IC 95 % 17-43 %), respectivamente.

La ventaja del cambio en el estilo de vida frente a la metformina fue mayor en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes que obtuvieron mayor beneficio con el tratamiento con metformina tenían 45 años o más, IMC ≥35 kg/m², glucemia basal a las 2 horas entre 9,6-11,0 mmol/l, HbA1c basal ≥6,0 % o antecedentes de diabetes gestacional.

Para prevenir un caso de diabetes tipo 2 durante 3 años en la población del estudio DPP, se necesitaban tratar 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y 13,9 en el grupo de metformina. El punto de alcanzar una frecuencia acumulada del 50 % de aparición de diabetes tipo 2 se retrasó aproximadamente tres años en el grupo de metformina en comparación con el grupo placebo.

El Estudio de Evaluación de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS) es un seguimiento a largo plazo del DPP, que incluye más del 87 % de los pacientes iniciales del DPP para observación prolongada.

Entre los participantes del DPPOS (n=2.776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes tipo 2 al año 15 fue del 62 % en el grupo placebo, 56 % en el grupo metformina y 55 % en el grupo de estilo de vida activo. Las tasas globales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18 % en el grupo metformina (cociente de riesgo [CR] 0,82; IC 95 % 0,72-0,93; p=0,001) y en un 27 % en el grupo de estilo de vida activo (CR 0,73; IC 95 % 0,65-0,83; p<0,0001). En cuanto al punto final microvascular combinado (nefropatía, retinopatía y neuropatía), no hubo diferencias significativas entre grupos, pero en los participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28 % menor que en aquellos que sí desarrollaron diabetes (cociente de riesgo 0,72; IC 95 % 0,63-0,83; p<0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en las complicaciones macrovasculares en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y/o glucemia en ayunas alterada (GFA) y/o HbA1c elevada.

Los factores de riesgo publicados para la diabetes tipo 2 incluyen: origen mongoloide o negroide, edad ≥40 años, dislipidemia, hipertensión, obesidad o sobrepeso, antecedentes familiares (familiar de primer grado con diabetes), antecedentes de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes tipo 2.

Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) demostró la ventaja del control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras el fracaso de la dieta. El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina tras el fracaso de la dieta mostró:

• reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos/1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta únicamente (43,3 casos/1000 pacientes-año), p=0,0023, y frente a los grupos de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina (40,1 casos/1000 pacientes-año), p=0,0034;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina – 7,5 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente – 12,7 casos/1000 pacientes-año, p=0,017;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos/1000 pacientes-año frente a 20,6 casos/1000 pacientes-año (p=0,011) en el grupo de dieta únicamente, y frente al grupo de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina: 18,9 casos/1000 pacientes-año (p=0,021);
• reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina 11 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente 18 casos/1000 pacientes-año (p=0,01).

Para el clorhidrato de metformina como terapia de segunda línea en combinación con sulfonilurea, no se ha demostrado ventaja clínica.

En la diabetes tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes individuales, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido establecida oficialmente.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral de 1 comprimido de 1000 mg con o sin alimentos, la concentración plasmática máxima es de 1214 ng/ml y se alcanza en promedio a las 5 horas (entre 4 y 10 horas).

En estado de equilibrio, al igual que con los comprimidos de liberación inmediata, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentan de forma no proporcional respecto a la dosis administrada por vía oral. El AUC tras una dosis única oral de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada es similar al AUC observado tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación inmediata dos veces al día.

Las fluctuaciones de Cmax y AUC en sujetos individuales con comprimidos de clorhidrato de metformina de liberación prolongada son comparables a las observadas con comprimidos de liberación inmediata. Tras la administración de 1000 mg de comprimidos de liberación prolongada después de la comida, se observó un aumento del AUC del 77 % (la Cmax aumentó un 26 % y el Tmax se prolongó en 1 hora).

La absorción del clorhidrato de metformina a partir de comprimidos de liberación prolongada no se ve afectada por la composición de la comida. No se observa acumulación tras la administración múltiple hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada.

Distibución.

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen de distribución medio (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo.

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación.

El aclaramiento renal de la metformina es >400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal.

Existen datos limitados disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia clínica y la tolerancia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

• Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2 en adultos con sobrepeso y con TPG* y/o con HbA1c en ayunas alterada y/o con niveles elevados de HbA1c, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinamia»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de la glucosa, a pesar de haber modificado su estilo de vida activo durante un período de entre 3 y 6 meses.

El tratamiento con Metfora®-SR debe basarse en la evaluación del riesgo, que incluya medidas adecuadas de control glucémico y evidencia de alto riesgo cardiovascular.

Paralelamente al inicio del tratamiento con metformina, se deben continuar los cambios en el estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no pueda realizarlos por razones médicas.

*TPG: Tolerancia alterada a la glucosa; HbA1c en ayunas alterada.

• Tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico por sí solos no logran un control glucémico adecuado.

El medicamento puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales, o bien combinado con insulina.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 30 ml/min);
• estados agudos que cursen con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas.

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno o dieta hipocalórica, así como en presencia de insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados. Se debe suspender el uso de metformina antes o durante la realización del estudio y reanudarlo no antes de 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de función renal normal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinaciones que deben usarse con precaución.

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al combinarlos con metformina, es necesario realizar un control riguroso de la función renal.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Se debe realizar un control más frecuente de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) pueden aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de metformina, aumentando así la concentración plasmática de metformina;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 simultáneamente (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal de metformina.

Por lo tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformina podría aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformina, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso.

Lactoacidosis.

La lactoacidosis es una complicación metabólica muy rara pero grave, que suele presentarse en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar lactoacidosis.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Cuando un paciente está recibiendo metformina, debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINEs). Otros factores de riesgo para el desarrollo de lactoacidosis incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar lactoacidosis (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de lactoacidosis. Los signos característicos de lactoacidosis incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, pudiendo progresar posteriormente a coma. Si aparece cualquier síntoma sugestivo de lactoacidosis, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (<7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (>5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato elevada.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechosas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) y diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas que podrían agravar la evolución de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

Insuficiencia renal.

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica tras su inicio (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG <30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, la metformina puede utilizarse con monitorización regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada.

Debido a la limitada información sobre la eficacia terapéutica en la reducción del riesgo de diabetes mellitus tipo 2 o en el retraso de su inicio, no se recomienda el uso de metformina en pacientes con edad igual o superior a 75 años.

Agentes de contraste radiológicos que contienen yodo.

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conlleva acumulación de metformina y un mayor riesgo de lactoacidosis. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y reanudarse solo después de 48 horas del mismo, y únicamente tras una nueva evaluación con resultados normales de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Intervenciones quirúrgicas.

Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y reanudarse no antes de 48 horas tras la cirugía o la recuperación de la alimentación oral, y únicamente tras evaluación y confirmación de función renal normal.

Otras precauciones.

Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar controles periódicos de los niveles de glucosa en sangre mediante análisis de laboratorio.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o la presencia de factores de riesgo conocidos por provocar deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 podrían necesitar un seguimiento del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina conjuntamente con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas). Pueden observarse fragmentos del revestimiento de las tabletas en las heces. Este fenómeno es normal y carece de significado clínico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden alcanzar concentraciones similares a las de la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) de estudios de cohortes basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y ensayos clínicos, indican que no existe un riesgo aumentado de anomalías congénitas ni de toxicidad fetal/neonatal debido a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el efecto a largo plazo de la metformina sobre el peso corporal de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta al desarrollo motor ni social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si clínicamente es necesario, la metformina puede utilizarse durante el embarazo y el período preconcepcional, ya sea como complemento o como alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la interrupción de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Metaphora®-SR no afecta la capacidad de reacción al conducir vehículos ni al manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este medicamento no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2.

La metformina debe administrarse únicamente cuando los cambios en el estilo de vida durante 3–6 meses no proporcionan un control glucémico adecuado.

• El tratamiento debe iniciarse con una tableta de liberación prolongada de clorhidrato de metformina 500 mg una vez al día durante la comida de la noche.
• Tras 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre (los valores de la TTOG (prueba oral de tolerancia a la glucosa) y/o glucosa en plasma en ayunas, y/o HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. La dosis máxima recomendada del medicamento Metaphora®-SR 1000 mg es de 2 tabletas (2000 mg) durante la comida de la noche.
• Se recomienda controlar regularmente (cada 3–6 meses) el estado glucémico (valores de la TTOG (prueba oral de tolerancia a la glucosa) y/o glucosa en plasma en ayunas, y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para tomar decisiones sobre la necesidad de continuar, modificar o interrumpir el tratamiento.
• También es necesario realizar una evaluación repetida del tratamiento si posteriormente el paciente mejora su alimentación y/o realiza actividad física, o si los cambios en su estado de salud permiten modificar su estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada con otros agentes hipoglucemiantes orales.

El medicamento Metaphora®-SR 1000 mg debe administrarse una vez al día durante la comida de la noche. La dosis máxima recomendada es de 2 tabletas al día.

Metaphora®-SR 1000 mg debe utilizarse como terapia de mantenimiento en pacientes que ya han sido tratados con clorhidrato de metformina en dosis de 1000 mg o 2000 mg. Al cambiar de tratamiento, la dosis diaria total debe ser equivalente a la dosis diaria actual de clorhidrato de metformina.

No se recomienda el cambio al tratamiento con Metaphora®-SR en pacientes que estén siendo tratados con clorhidrato de metformina en dosis superiores a 2000 mg al día.

Los pacientes que reciben Metaphora®-SR no deben exceder la dosis de 2000 mg al día.

En pacientes que comienzan el tratamiento, la dosis inicial habitual de clorhidrato de metformina es de 500 mg una vez al día durante la comida de la noche. Tras 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos gastrointestinales.

Si no se logra el nivel glucémico deseado con la dosis máxima de clorhidrato de metformina de 2000 mg administrada una vez al día, esta dosis puede dividirse en dos tomas diarias (una por la mañana y otra por la noche, durante las comidas).

Si el nivel glucémico deseado sigue sin alcanzarse, puede utilizarse Metaphora®, tabletas recubiertas con película, en la dosis máxima recomendada de 3000 mg al día.

Al cambiar al medicamento Metaphora®-SR, tabletas de liberación prolongada, debe suspenderse el uso de cualquier otro medicamento antidiabético oral.

Terapia combinada con insulina.

Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden utilizarse en terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial de metformina es de 500 mg una vez al día durante la comida de la noche, y la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

Metaphora®-SR, tabletas de liberación prolongada, 1000 mg, puede administrarse tras la titulación de la dosis del medicamento.

En pacientes de edad avanzada.

Puede haber alteración de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse regularmente (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se ha demostrado un beneficio en la reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2 en pacientes de 75 años o más (véase la sección «Farmacodinamia»); por lo tanto, no se recomienda el uso de metformina en estos pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal.

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y al menos una vez al año después del inicio del tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control cuidadoso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3–6 meses.

TFG (ml/min)	Dosis diaria máxima total	Recomendaciones adicionales
60−89	2000 mg	En caso de disminución de la función renal, se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis.
45−59	2000 mg	Se debe analizar los factores que pueden aumentar el riesgo de desarrollo de acidosis láctica (véase la sección «Precauciones de uso»), antes de iniciar el tratamiento con metformina. La dosis inicial no debe exceder de la mitad de la dosis máxima.
30−44	1000 mg
< 30	−	El uso de metformina está contraindicado.

Niños.

No administrar este medicamento a niños, ya que no existen datos clínicos respecto a este grupo de edad.

Sobredosificación.

Al administrar el medicamento en una dosis de 85 g, no se observó el desarrollo de hipoglucemia. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia. En caso de desarrollarse acidosis láctica, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento y hospitalizar urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar lactato y metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Según los datos procedentes de estudios clínicos controlados y de la vigilancia poscomercialización, las reacciones adversas en pacientes que utilizaron metformina clorhidrato de liberación prolongada fueron similares en naturaleza y grado de gravedad a las observadas en pacientes que utilizaron metformina clorhidrato (con liberación inmediata del principio activo).

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. En la mayoría de los casos, estos síntomas desaparecen espontáneamente.

Los efectos adversos se clasifican según la frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo.

Frecuentes: disminución/nivel deficiente de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Alteraciones del tracto digestivo.

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenirlos, se recomienda un aumento gradual de la dosis del medicamento.

Alteraciones del sistema hepatobiliar.

Muy raras: casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecieron completamente tras la interrupción de la metformina.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo eritema, prurito y urticaria.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del mismo. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por estuche.

10 comprimidos por blíster; 6 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. A.T. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

04073, Ucrania, ciudad de Kiev, calle Kopilivska, 38.