Metaphora® - SR

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO METAFORA®-SR (METAFORA-SR)

Composizione:

sostanza attiva: metformina;

ogni compressa contiene 1000 mg di cloridrato di metformina;

eccipienti: carmellosa sodica, ipromelosa, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma ovale con superficie biconvessa, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Farmaci antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi.

Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Metformina cloridrato è un biguanide con effetto antiperglicemico: riduce il livello di glucosio sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici. La metformina riduce l'iperinsulinemia a digiuno e, in combinazione con l'insulina, riduce il fabbisogno di insulina.

La metformina esercita il suo effetto antiperglicemico attraverso diversi meccanismi:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato;
• facilita il captazione e l'utilizzo periferico del glucosio, in parte potenziando l'azione dell'insulina;
  • modifica il metabolismo del glucosio a livello intestinale: aumenta l'assorbimento dal circolo sanguigno e riduce l'assorbimento dal cibo. Ulteriori meccanismi intestinali includono l'aumento del rilascio del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e la riduzione del riassorbimento degli acidi biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale;
  • può migliorare il profilo lipidico nei pazienti con iperlipidemia.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o è leggermente diminuito.

La metformina è un attivatore della proteina chinasi AMP-attivata (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Efficacia clinica

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

È noto che il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato randomizzato multicentrico, che ha valutato l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'assunzione di metformina per prevenire o ritardare lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione erano età ≥25 anni, indice di massa corporea (IMC) ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio, più un livello di glucosio a digiuno compreso tra 95 e 125 mg/dl (oppure ≤125 mg/dl per gli indiani americani). Ai pazienti è stato raccomandato uno stile di vita attivo, oppure è stata prescritta metformina a 2×850 mg più modifiche standard dello stile di vita o placebo più modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali per i partecipanti al DPP (n=3.234 per 2,8 anni) erano i seguenti: età 50,6±10,7 anni, livello di glucosio nel plasma a digiuno 106,5±8,3 mg/dl, livello di glucosio nel plasma 2 ore dopo l'assunzione orale di glucosio 164,6±17,0 mg/dl e IMC 34,0±6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'assunzione di metformina sono stati entrambi in grado di ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete mellito rispetto al placebo, rispettivamente del 58% (IC 95% 48-66%) e del 31% (IC 95% 17-43%).

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è stato maggiore nei pazienti anziani.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina avevano età ≥45 anni, IMC ≥35 kg/m², livello basale di glucosio a 2 ore compreso tra 9,6–11,0 mmol/l, HbA1c basale ≥6,0% oppure avevano avuto diabete gestazionale.

Per prevenire un caso di diabete mellito nei 3 anni successivi, nel gruppo DPP erano necessari 6,9 pazienti nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 nel gruppo metformina. Il punto in cui la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito raggiunge il 50% è stato ritardato di circa tre anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Lo studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87% dei pazienti iniziali del DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Tra i partecipanti al DPPOS (n=2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito al 15° anno è stata del 62% nel gruppo placebo, del 56% nel gruppo metformina e del 55% nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi totali sono stati di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 pazienti-anno nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo, rispettivamente. Rispetto al gruppo placebo, il rischio di diabete è stato ridotto del 18% nel gruppo metformina (rischio relativo RR 0,82; IC 95% 0,72-0,93; p=0,001) e del 27% nel gruppo stile di vita attivo (RR 0,73; IC 95% 0,65-0,83; p<0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint microcircolatorio complessivo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti in cui non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza delle complicanze microvascolari è stata del 28% inferiore rispetto a quelli in cui il diabete si è sviluppato (rischio relativo RR 0,72; IC 95% 0,63-0,83; p<0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio (IGT) e/o alterata glicemia a digiuno (IFG) e/o HbA1c elevato.

I fattori di rischio pubblicati per il diabete di tipo 2 includono: origine mongoloide o negraide, età ≥40 anni, dislipidemia, ipertensione, obesità o sovrappeso, età avanzata, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), diabete gestazionale in anamnesi e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 in sovrappeso, trattati con metformina cloridrato a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo il fallimento della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti in sovrappeso trattati con metformina cloridrato dopo il fallimento della dieta ha mostrato:

• riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza associata al diabete nel gruppo metformina cloridrato (29,8 casi/1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi/1000 pazienti-anno), p=0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfoniluree e monoterapia con insulina (40,1 casi/1000 pazienti-anno), p=0,0034;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina cloridrato – 7,5 casi/1000 pazienti-anno, dieta – 12,7 casi/1000 pazienti-anno, p=0,017;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo metformina cloridrato 13,5 casi/1000 pazienti-anno rispetto a 20,6 casi/1000 pazienti-anno nel gruppo dieta (p=0,011), e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfoniluree e monoterapia con insulina: 18,9 casi/1000 pazienti-anno (p=0,021);
• riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina cloridrato 11 casi/1000 pazienti-anno, dieta 18 casi/1000 pazienti-anno (p=0,01).

Per la metformina cloridrato utilizzata come terapia di seconda linea in combinazione con sulfoniluree, il vantaggio in termini di risultati clinici non è stato dimostrato.

Nel diabete di tipo 1, la combinazione di metformina cloridrato e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di 1 compressa da 1000 mg ai pazienti a digiuno e dopo i pasti, la concentrazione plasmatica massima è di 1214 ng/ml e viene raggiunta mediamente dopo 5 ore (da 4 a 10 ore).

A stato stazionario, come con i compressi a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata. L'AUC dopo singola dose orale di 2000 mg di metformina cloridrato in compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo l'assunzione di 1000 mg di metformina cloridrato in compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli soggetti con compresse di metformina cloridrato a rilascio prolungento sono paragonabili a quelle osservate con compresse a rilascio immediato. Dopo somministrazione di 1000 mg di compresse a rilascio prolungato dopo i pasti, è stata osservata un'aumento dell'AUC del 77% (Cmax aumentato del 26% e Tmax prolungato di 1 ora).

L'assorbimento della metformina cloridrato da compresse a rilascio prolungato non è influenzato dalla composizione del pasto. Non si osserva cumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di metformina cloridrato in compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione.

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra negli eritrociti. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63–276 l.

Metabolismo.

La metformina viene escreta in forma invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione.

Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il periodo di emivita è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzione renale, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina e quindi il periodo di emivita aumenta, portando a un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza renale.

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo di pazienti rispetto ai pazienti con funzione renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con TPG* e/o con GIG* e/o con livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • alto rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere la sezione «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressivamente peggioranti del metabolismo glucidico nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo compreso tra 3 e 6 mesi.

Il trattamento con Metaphora®-SR deve basarsi sulla valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo glicemico e fattori di rischio cardiovascolare elevati.

Contemporaneamente all'inizio del trattamento con metformina, devono essere mantenute le modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

*TPG: Tolleranza alterata al glucosio; GIG: Glicemia alterata a digiuno.

• Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare nei pazienti con sovrappeso, quando la sola terapia dietetica e l'attività fisica non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Il medicinale può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri agenti antidiabetici orali oppure in associazione con insulina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformina o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazioni della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono portare allo sviluppo di ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, recente infarto del miocardio, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate.

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame stesso, e solo dopo una rivalutazione e la conferma di un valore normale della funzionalità renale (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Combinazioni da utilizzare con cautela.

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica. È pertanto necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in combinazione con metformina.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per via sistemica e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio nel sangue, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose del medicinale.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che di OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'escrezione renale della metformina, determinando un aumento della sua concentrazione plasmatica;
• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'escrezione renale della metformina.

È pertanto raccomandata particolare cautela nell'uso concomitante di questi medicinali con metformina, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina potrebbe aumentare. Se necessario, si deve valutare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche d'uso.

Acidosi lattica.

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido deterioramento della funzione renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzione renale si verifica un accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppo di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento con metformina e di ricorrere a cure mediche.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell'iniziare terapie con farmaci che possono causare un rapido deterioramento della funzione renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono un eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o i caregiver devono essere informati del rischio di sviluppo di acidosi lattica. I sintomi tipici di acidosi lattica includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo suggerente acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente la metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio comprendono: riduzione del pH ematico (<7,35), aumento della concentrazione sierica di lattato (>5 mmol/l), aumento dello spazio anionico e rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette

Nei pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), l'uso di metformina non è raccomandato a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che possono aggravare l'andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale.

La clearance della creatinina (GFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente dopo il suo inizio (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con GFR <30 ml/min ed è necessario interrompere temporaneamente il trattamento in caso di malattie che alterano la funzione renale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Funzione cardiaca.

I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con monitoraggio regolare della funzione cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani.

A causa della limitata disponibilità di dati sull'efficacia terapeutica nel ridurre il rischio di sviluppo di diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l'insorgenza, l'uso di metformina non è raccomandato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Mezzi di contrasto contenenti iodio.

L'amministrazione endovascolare di agenti di contrasto contenenti iodio può causare nefropatia da mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. Nei pazienti, l'uso di metformina deve essere interrotto prima o durante l'esame e ripreso non prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione con risultato normale della funzione renale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici.

È necessario interrompere l'uso di metformina durante interventi chirurgici eseguiti con anestesia generale, spinale o epidurale, e riprenderlo non prima di 48 ore dopo l'intervento o il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo una valutazione con risultato normale della funzione renale.

Altre precauzioni.

I pazienti devono seguire una dieta con apporto equilibrato di carboidrati durante l'arco della giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare un regolare monitoraggio dei parametri ematici della glicemia.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), è necessario monitorare il livello di vitamina B12 nel siero. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 potrebbe essere necessario un monitoraggio del livello di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che è tollerato e non è controindicato, mentre deve essere fornita una terapia correttiva adeguata per la carenza di vitamina B12 in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia, tuttavia è necessaria cautela quando si utilizza metformina in associazione con insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). Può essere presente la comparsa di frammenti della membrana delle compresse nelle feci. Questo è un fenomeno normale e non ha significato clinico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, per ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell'iper glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere pari a quelle presenti nella madre.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) provenienti da studi di coorte basati su registri, nonché risultati pubblicati di meta-analisi e studi clinici, indicano l'assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dovuta all'esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo all'effetto a lungo termine della metformina sul peso corporeo dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l'uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all'insulina.

Allattamento. La metformina è escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale sono insufficienti, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/giorno, circa 3 volte superiori alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Metaphora® - SR non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non causa ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di metformina in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppo di ipoglicemia.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale ( clearance della creatinina ≥ 90 ml/min).

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

La metformina deve essere prescritta solo se modifiche dello stile di vita protratte per 3-6 mesi non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

• Il trattamento deve essere iniziato con una compressa a rilascio prolungato di cloridrato di metformina da 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale.
• Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TTOG (test di tolleranza orale al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata del medicinale Metaphora®-SR 1000 mg è di 2 compresse (2000 mg) assunte durante il pasto serale.
• Si raccomanda di controllare regolarmente (ogni 3-6 mesi) lo stato glicemico (valori del TTOG (test di tolleranza orale al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c), nonché i fattori di rischio, al fine di decidere se continuare, modificare o interrompere il trattamento.
• È inoltre necessario riesaminare il trattamento qualora il paziente successivamente migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica, oppure qualora i cambiamenti dello stato di salute permettano di modificare lo stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali.

Il medicinale Metaphora®-SR 1000 mg deve essere assunto una volta al giorno durante il pasto serale. La dose massima raccomandata è di 2 compresse al giorno.

Metaphora®-SR 1000 mg deve essere utilizzato come terapia di mantenimento per i pazienti già trattati con cloridrato di metformina in dosi da 1000 mg o 2000 mg. Nel passaggio alla terapia con Metaphora®-SR, la dose giornaliera deve essere equivalente alla dose giornaliera corrente di cloridrato di metformina.

Non è raccomandato il passaggio alla terapia con Metaphora®-SR nei pazienti trattati con cloridrato di metformina in dosi superiori a 2000 mg al giorno.

Nei pazienti in trattamento con Metaphora®-SR non si deve superare la dose di 2000 mg al giorno.

Per i pazienti che iniziano il trattamento, la dose iniziale di cloridrato di metformina è generalmente di 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale. Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Se il livello glicemico desiderato non può essere raggiunto con la dose massima di cloridrato di metformina di 2000 mg assunta una volta al giorno, tale dose può essere frazionata in due somministrazioni giornaliere (una volta al mattino e una volta alla sera, durante i pasti).

Qualora il livello glicemico desiderato rimanga irraggiungibile, può essere utilizzato Metaphora®, compresse rivestite con film, alla dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Nel passaggio al medicinale Metaphora®-SR, compresse a rilascio prolungato, è necessario interrompere l’assunzione di altri medicinali antidiabetici per uso orale.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. Generalmente, la dose iniziale di metformina è di 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale; la dose di insulina deve essere quindi regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Metaphora®-SR, compresse a rilascio prolungato da 1000 mg, può essere utilizzato dopo la titolazione della dose del medicinale.

Nei pazienti anziani.

È possibile un alterato funzionamento renale; pertanto, la dose di metformina deve essere scelta sulla base della valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Il vantaggio della riduzione del rischio di sviluppare il diabete mellito di tipo 2 o del ritardo del suo insorgere non è stato dimostrato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»); pertanto, la metformina non è raccomandata in questi pazienti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Insufficienza renale.

La clearance della creatinina deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno una volta all'anno dopo l'inizio della terapia. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore peggioramento dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, il controllo della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Nei bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici relativi a questo gruppo di età.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione di una dose di 85 g del medicinale. Tuttavia, in questo caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono causare l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e il paziente deve essere ricoverato urgentemente in ospedale. La misura più efficace per l'eliminazione del lattato e della metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Sulla base dei dati provenienti da studi clinici controllati e post-marketing, gli effetti indesiderati nei pazienti trattati con cloridrato di metformina a rilascio prolungato erano simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con cloridrato di metformina (a rilascio immediato).

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie:

molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo.

Comune: riduzione del livello/carenza di vitamina B12 (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Molto raro: acidosi lattica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Disturbi del sistema nervoso.

Comune: alterazione del gusto.

Disturbi gastrointestinali.

Molto comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati gastrointestinali si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Sistema epatobiliare.

Molto raro: segnalazioni isolate di alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che scompaiono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, inclusi eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

10 compresse in un blister; 6 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.A. «FABBRICA VITAMINE KYIV».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.