Megalis

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MEGALIS (MEGALIS)

Skład:

substancja czynna: tadalafil;

1 tabletka zawiera 20 mg tadalafilu;

substancje pomocnicze: sodowa sól kroskarboksylocelulozy, celuloza mikrokryształowa PH 101, laktoza monohydrat, dwutlenek krzemu koloidalny, povidon, sodowy laurylosiarczan, cytrynian sodu dwuwodny, stearylofumarynian sodu;

powłoka: Instacoat universal Yellow (A05G10382);

skład powłoki: hydroksypropyloceluloza, triacetyna, talk, dwutlenek tytanu (E 171), żółty tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, w kształcie migdała, żółte, z oznaczeniem „L 64” po jednej stronie i gładkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach erekcji.

Kod ATC G04B E08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) — specyficzną fosfodiesterazą typu 5 (PDE5). Gdy podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do lokalnego uwalniania tlenku azotu, hamowanie PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich oraz zwiększenie dopływu krwi do tkanki prącia, co prowadzi do powstania odczuwanej erekcji. Tadalafil nie wykazuje działania w leczeniu dysfunkcji erektylnej w przypadku braku pobudzenia seksualnego.

Efekt hamowania stężenia cGMP w ciałach jamistych obserwuje się również w mięśniach gładkich prostaty, pęcherza moczowego oraz naczyń krwionośnych doprowadzających krew do tych narządów. Powstające wówczas rozluźnienie naczyń krwionośnych prowadzi do zwiększenia przepływu krwi i może przyczynić się do łagodzenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Te efekty naczyniowe mogą być wspomagane przez hamowanie aktywności nerwów aferentnych pęcherza moczowego oraz rozluźnienie mięśni gładkich prostaty i pęcherza moczowego.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że tadalafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. PDE5 to enzym występujący w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, mięśniach trzewnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Wpływ tadalafilu na PDE5 jest znacznie silniejszy niż na inne fosfodiesterazy. Działanie tadalafilu na PDE5 jest 10000 razy silniejsze niż jego wpływ na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, obecne w sercu, mózgu, naczyniach, wątrobie i innych narządach. Tadalafil jest 10000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE3, enzymu obecnego w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 ma istotne znaczenie, ponieważ PDE3 to enzym odgrywający pewną rolę w skurczu mięśnia sercowego. Ponadto tadalafil jest około 700 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE6, enzymu obecnego w siatkówce i odpowiedzialnego za fototransdukcję. Tadalafil jest również 10000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Tadalafil podany zdrowym ochotnikom nie wykazywał istotnych różnic w porównaniu do placebo pod względem ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 1,6/0,8 mmHg), ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w pozycji stojącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 0,2/4,6 mmHg) oraz istotnych zmian częstości akcji serca.

Trzy badania kliniczne przeprowadzono wśród 1504 pacjentów w celu ustalenia okresu początku działania tadalafilu, które wykazały istotne statystycznie poprawienie funkcji erektylnej, skuteczność przez 36 godzin oraz efekt już po 16 minutach od przyjęcia dawki w porównaniu do placebo.

W badaniu wpływu tadalafilu na wzrok, z wykorzystaniem testu oceny postrzegania barw Farnsworth-Munsell 100 Hue, stwierdzono, że tadalafil nie pogarsza rozpoznawania barw (niebieski/zielony). Uzyskane dane z badań klinicznych potwierdzają niską powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu do PDE5. W trakcie wszystkich badań klinicznych rzadko (<0,1%) zgłaszano zmiany w rozpoznawaniu barw.

Przeprowadzono trzy badania kliniczne wśród mężczyzn w celu oceny potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę w dawkach 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) oraz 20 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy) przy częstotliwości przyjmowania 1 raz na dobę. W dwóch z trzech badań zaobserwowano klinicznie nieistotne obniżenie liczby i stężenia plemników związane z przyjmowaniem tadalafilu. Te efekty nie były powiązane ze zmianami innych parametrów, takich jak ruchliwość plemników, morfologia czy poziom hormonu folikulotropowego we krwi.

Tadalafil w dawkach od 2 mg do 100 mg oceniano w 16 badaniach klinicznych wśród 3250 pacjentów, w tym pacjentów z dysfunkcją erektylną różnego stopnia nasilenia (łagodna, umiarkowana, ciężka), różnej etiologii, różnego wieku (od 21 do 86 lat) oraz różnych grup etnicznych. U większości pacjentów dysfunkcja erektylna występowała przez co najmniej rok. W głównych badaniach efektywności współczynnik poprawy wyniósł 81% w grupie tadalafilu w porównaniu do 35% w grupie placebo. Ponadto u pacjentów z dysfunkcją erektylną różnego stopnia nasilenia zaobserwowano poprawę podczas przyjmowania tadalafilu (współczynnik udanych prób wyniósł odpowiednio 86%, 83% i 72% u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką dysfunkcją erektylną w porównaniu do 45%, 42% i 19% w grupie placebo). W głównych badaniach efektywności współczynnik udanych prób wyniósł 75% w grupie tadalafilu w porównaniu do 32% w grupie placebo. W badaniu trwającym 12 tygodni wśród 186 pacjentów (142 pacjentów przyjmowało tadalafil, 44 pacjentów – placebo) z wtórną dysfunkcją erektylną związaną z uszkodzeniem rdzenia kręgowego tadalafil wykazał istotną poprawę funkcji erektylnej, a średni współczynnik udanych prób przy przyjmowaniu tadalafilu w dawkach 10 mg lub 20 mg (dobór dawki, stosowanie według potrzeby) wyniósł 48% w grupie tadalafilu w porównaniu do 17% w grupie placebo.

Dzieci

Przeprowadzono jedno badanie wśród dzieci z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano potwierdzonych dowodów skuteczności. Badanie to było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, trójgrupowym badaniem z udziałem 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali terapię kortykosteroidami. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepy, w którym pacjenci byli losowani do grup przyjmujących codziennie tadalafil w dawkach 0,3 mg/kg, 0,6 mg/kg lub placebo. Tadalafil nie wykazał skuteczności w głównym punkcie końcowym dotyczącym spowolnienia spadku prędkości chodu, mierzonego zmianą dystansu w teście 6-minutowego chodu (TSH). Zmiana średniej wartości dystansu w TSH, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, po 48 tygodniach wyniosła 51,0 m w grupie placebo w porównaniu do 64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p=0,307) oraz 59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p=0,538). Potwierdzonej skuteczności nie stwierdzono również w ponownych analizach wyników tego badania. Ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu odpowiadały ogólnie znanemu profilowi bezpieczeństwa tadalafilu oraz oczekiwanym niepożądanych zjawiskom u pediatrycznej populacji z DMD leczonej kortykosteroidami.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Tadalafil jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Średnie maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od przyjęcia. Absolutna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie była ustalana. Szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu nie zależą od spożycia posiłku, dlatego lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Czas podania dawki (rano lub wieczorem) nie miał klinicznie istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania.

Rozkład. Średni objętość rozkładu wynosi około 63 l, co wskazuje na rozkład tadalafilu w tkankach. W stężeniach terapeutycznych 94% tadalafilu we krwi jest związane z białkami osocza. Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

Mniej niż 0,0005% podanej dawki wykryto w nasieniu zdrowych ochotników.

Metabolizm. Tadalafil metabolizowany jest głównie przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP). Głównym cyrkulującym metabolitem jest metylkatecholglukuronid. Ten metabolit ma aktywność wobec PDE5 13000 razy mniejszą niż tadalafil. Można zatem oczekiwać, że metabolit nie będzie wykazywał aktywności klinicznej w stężeniach obserwowanych w organizmie.

Eliminacja. Średni klirens doustny tadalafilu wynosi 2,5 l/godz, a średni okres półtrwania — 17,5 godziny u zdrowych ochotników. Tadalafil wydzielany jest głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z kałem (około 61% dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (prawie 36% dawki).

Linowość/nielinowość farmakokinetyki. Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych ochotników jest liniowo zależna od czasu i dawki. W zakresie dawek od 2,5 mg do 20 mg ekspozycja (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki. Stałe stężenie we krwi osiągane jest po 5 dniach codziennego przyjmowania 1 raz na dobę.

Farmakokinetyka leku jest taka sama u pacjentów z dysfunkcją erektylną i bez niej.

Osobne grupy populacyjne

Osoby starsze. Zdrowi ochotnicy w wieku starszym (powyżej 65 roku życia) mieli niższe wartości klirensu tadalafilu po podaniu doustnym, co prowadziło do wzrostu AUC o 25% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w wieku 19–45 lat. Ten efekt związany z wiekiem nie jest klinicznie istotny i nie wymaga dostosowania dawki.

Niewydolność nerek. W badaniach klinicznej farmakologii z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (5–20 mg) AUC tadalafilu prawie podwoiła się u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowaną (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) niewydolnością nerek, a także u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek poddawanych dializie. U pacjentów poddawanych hemodializie AUC była o 41% wyższa niż u zdrowych ochotników.

Wpływ hemodializy na wydalanie tadalafilu można zaniedbać.

Niewydolność wątroby. AUC tadalafilu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A i B wg skali Childa-Pugha) jest porównywalna z AUC u zdrowych ochotników przy dawce 10 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawce 1 raz na dobę u pacjentów z niewydolnością wątroby. Lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko przepisania tadalafilu w dawkowaniu 1 raz na dobę.

Pacjenci z cukrzycą. AUC tadalafilu u chorych na cukrzycę była o około 19% niższa niż u zdrowych ochotników. Różnica ta w ekspozycji nie wymaga dostosowania dawki.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Lek jest skuteczny w obecności stymulacji seksualnej.

Megalis nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na tadalafil lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że tadalafil może nasilać działanie hipotensyjne nitratów. Uważa się, że jest to skutkiem łączonego wpływu działania nitratów i tadalafilu na szlak tlenku azotu/cGMP. W związku z tym tadalafil jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących nitrany w jakiejkolwiek postaci leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Megalis nie powinien być stosowany u mężczyzn z chorobami serca, u których aktywność seksualna jest niepożądana. Lekarze powinni brać pod uwagę potencjalne ryzyko sercowe aktywności seksualnej u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Poniżej wymienione grupy pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie były objęte badaniami klinicznymi, w związku z czym stosowanie tadalafilu u nich jest przeciwwskazane:

− pacjenci po zawałach serca w ciągu ostatnich 90 dni;

− pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub dławicą piersiową występującą podczas stosunku seksualnego;

− pacjenci z niewydolnością serca odpowiadającą klasie 2 lub wyższej według klasyfikacji New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy;

− pacjenci z niekontrolowaną arytmią, hipotensją tętniczą (< 90/50 mmHg) lub niekontrolowaną nadciśnieniem;

− pacjenci po udarze mózgu, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Megalis jest przeciwwskazany u pacjentów z utratą wzroku jednego oka spowodowaną niezwiązaną z tętnicami przednią ischemiczną neuropatią nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od tego, czy była ona związana z wcześniejszym działaniem inhibitorów PDE5, czy nie.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, z agonistami guanylanocyklazy, takimi jak riociguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może potencjalnie prowadzić do hipotensji objawowej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono dla dawek 10 mg i 20 mg, dane przedstawiono poniżej. Klinicznie istotna interakcja przy stosowaniu wyższych dawek nie może być wykluczona, jeśli zaobserwowano ją przy stosowaniu tadalafilu w niższych dawkach.

Wpływ innych leków na tadalafil

Inhibitory cytochromu CYP450.

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektynny inhibitor CYP3A4 – ketoconazol (200 mg dziennie) – zwiększa AUC tadalafilu (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15% w porównaniu z wartościami AUC i Cmax samego tadalafilu. Ketoconazol (400 mg na dobę) zwiększa AUC tadalafilu (20 mg) czterokrotnie, a Cmax – o 22%. Ritonawir, inhibitor proteazy (200 mg 2 razy dziennie), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa AUC tadalafilu (20 mg) dwukrotnie, nie zmieniając Cmax. Choć konkretne interakcje nie zostały zbadane, inne inhibitory proteazy, takie jak saquinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie, ponieważ przewiduje się, że w połączeniu zwiększają stężenie tadalafilu w osoczu. W konsekwencji może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych.

Transportery

Wpływ transporterów, takich jak białko glikoproteinowe P, na rozkład tadalafilu jest nieznany. W związku z tym istnieje możliwość interakcji lekowej pośredniczonej przez hamowanie transporterów.

Induktory cytochromu CYP450

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC przyjmowanego samego tadalafilu (10 mg). Można założyć, że takie zmniejszenie stężenia prowadzi do obniżenia skuteczności tadalafilu; stopień zmniejszenia skuteczności jest nieznany. Jednoczesne stosowanie innych induktorów CYP3A4, takich jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina, może również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi.

Wpływ tadalafilu na inne leki

Nitraty. W trakcie badań klinicznych tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) nasilał działanie hipotensyjne nitratów. W związku z tym stosowanie leku Megalis u pacjentów otrzymujących leczenie nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane. Jeśli dla pacjenta, któremu przepisano Megalis, zastosowanie nitratów staje się koniecznością medyczną w przypadku stanu zagrożenia życia, od ostatniego przyjęcia leku Megalis musi minąć co najmniej 48 godzin przed podaniem nitratów. W takim przypadku stosowanie nitratów powinno odbywać się pod ścisłą opieką medyczną z odpowiednim monitorowaniem parametrów hemodynamicznych.

Leki przeciwhypotensyjne (w tym blokery kanałów wapniowych)

Podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu (w dawce 5 mg raz dziennie lub jako dawki jednorazowej 20 mg) z blokerem α-adrenoreceptorów – doksyazozyną (4–8 mg dziennie) – obserwowano istotne nasilenie działania hipotensyjnego tego ostatniego. Ten efekt trwa do 12 godzin i może objawiać się pojedynczymi objawami, w tym zawrotami głowy. Takie połączenie leków nie jest zalecane.

W trakcie badań interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zgłaszano powyższych efektów przy jednoczesnym stosowaniu leku z alfuzozyną lub tamsulozyną. Tadalafil należy przepisywać ostrożnie pacjentom otrzymującym leczenie dowolnymi blokerami α-adrenoreceptorów, szczególnie osobom starszym. Leczenie należy rozpoczynać od dawki minimalnej i stopniowo zwiększać dawkę.

W trakcie badań farmakodynamiki klinicznej badano potencjał tadalafilu do nasilania działania hipotensyjnego leków przeciwhypotensyjnych. Badano główne klasy leków: blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (enalapryl), blokery β-adrenoreceptorów (metoprolol), diuretyki tiazydowe (bendroflumetiazyna) oraz blokery receptorów angiotensyny II (różne typy i dawki, oddzielnie i w połączeniu z diuretykami tiazydowymi, blokerami kanałów wapniowych, blokerami β-adrenoreceptorów i/lub blokerami α-adrenoreceptorów). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań interakcji z blokerami receptorów angiotensyny II i amlodypiną, gdzie badano działanie dawki 20 mg) nie wykazywał istotnej interakcji z powyższymi klasami leków. W innym badaniu farmakologii klinicznej badano jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) z kilkoma lekami hipotensyjnymi (do czterech). U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwhypotensyjnych zmiany ciśnienia tętniczego zależały od poziomu kontroli ciśnienia tętniczego. W związku z tym u pacjentów z dobrze kontrolowaną nadciśnieniem obniżenie ciśnienia tętniczego było niewielkie i odpowiadało obserwowanemu u zdrowych ochotników. U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem obniżenie ciśnienia tętniczego było większe, choć u większości chorych takie obniżenie ciśnienia tętniczego nie wiązało się z objawami hipotensji. U pacjentów otrzymujących współbieżną terapię lekami przeciwhypotensyjnymi stosowanie tadalafilu w dawce 20 mg może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem przypadku współbieżnego stosowania z blokerami α-adrenoreceptorów) jest ogólnie niewielkie i klinicznie nieistotne. Analiza danych z badań klinicznych III fazy nie wykazała różnic w działaniach niepożądanych występujących u pacjentów otrzymujących leczenie tadalafilu z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwhypotensyjnych i leczenia samym tadalafilu. Mimo to należy udzielać odpowiednich zaleceń dotyczących możliwego obniżenia ciśnienia tętniczego pacjentom leczonym lekami hipotensyjnymi i Megalisem.

Riociguat

W trakcie badań przedklinicznych stwierdzono addytywne działanie hipotensyjne przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z riociguatem. W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że riociguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. Nie stwierdzono dowodów korzystnego efektu klinicznego tej kombinacji w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riociguatu z inhibitorami PDE5, w tym z tadalafilu, jest przeciwwskazane.

Inhibitory 5-α-reduktazy

W trakcie badania klinicznego, w którym porównywano jednoczesne stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg i finasterydu w dawce 5 mg z przyjmowaniem placebo i finasterydu w dawce 5 mg w celu wyeliminowania objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego, nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono badań interakcji leków w celu oceny efektów tadalafilu i inhibitorów 5-α-reduktazy, tadalafil należy przepisywać ostrożnie pacjentom otrzymującym leczenie inhibitorami 5-α-reduktazy.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W trakcie badań farmakologii klinicznej przyjmowanie tadalafilu (w dawce 10 mg) z teofliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wykazało żadnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (3,5 uderzenia/min). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego efektu przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i teofliny, mimo że jest on niewielki i nie ma znaczenia klinicznego.

Etynoestradiol i terbutamina

Tadalafil zwiększał biodostępność doustnych form leków zawierających etynoestradiol. Takie zwiększenie biodostępności można przewidywać przy jednoczesnym stosowaniu z terbutaminą (doustnie), choć kliniczne skutki tej kombinacji są nieznane.

Alkohol

Alkohol (średnie maksymalne stężenie wynosi 0,08%) nie wpływał na jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 mg lub 20 mg). Nie zaobserwowano również zmian stężenia tadalafilu w ciągu następnych trzech godzin po jednoczesnym przyjęciu alkoholu z tadalafilu. Alkohol podawano w sposób umożliwiający osiągnięcie maksymalnego poziomu absorpcji alkoholu (na czczo po nocnym postzie i bez spożycia pokarmu przez 2 godziny po podaniu alkoholu). Przyjmowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) nie prowadziło do statystycznie istotnego obniżenia średnich wartości ciśnienia tętniczego na tle spożycia alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu (wódki) przez mężczyznę o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy ortostatyczne i hipotensję ortostatyczną. Przyjmowanie tadalafilu na tle niższych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie powodowało hipotensji, a zawroty głowy występowały z taką samą częstością, jak przy samym alkoholu. Wpływ alkoholu na funkcje poznawcze nie był nasilany przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu (w dawce 10 mg).

Leki metabolizowane przy udziale cytochromu P450

Nie oczekuje się, że tadalafil będzie powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu leków metabolizowanych przez izoformy CYP450. W trakcie badań klinicznych udowodniono, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje izoform CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 oraz CYP2C19.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na AUC S-warfaryny lub R-warfaryny (substraty CYP2C9) oraz nie wpływał na czas protrombinowy indukowany warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.

Leki przeciwcukrzycowe

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwcukrzycowymi.

Szczególne ostrzeżenia.

Przed zastosowaniem leku lekarz powinien przeprowadzić wywiad medyczny i badanie fizykalne pacjenta, określić potencjalne przyczyny dysfunkcji erektylnej i łagodnego przerostu prostaty oraz dobrać odpowiednie leczenie.

Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia dysfunkcji erektylnej lekarze powinni wziąć pod uwagę stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów, ponieważ istnieje pewne ryzyko sercowe związane z aktywnością seksualną. Tadalafil wykazuje działanie naczyniorozkurczające, które może prowadzić do nieznacznego i przemijającego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) oraz potencjalizować działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem terapii tadalafilu w celu leczenia objawów łagodnego przerostu prostaty należy przeprowadzić badanie w celu wykluczenia możliwego raka prostaty oraz dokładnej oceny stanu układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ocena dysfunkcji erektylnej powinna obejmować ustalenie potencjalnej przyczyny i odpowiednie leczenie po odpowiednim badaniu medycznym. Nie wiadomo, czy lek Megalis jest skuteczny u pacjentów, którzy przeszli operację miednicy lub radykalną prostatektomię bez zachowania nerwów.

Układ sercowo-naczyniowy

W okresie po wprowadzeniu na rynek oraz w trakcie badań klinicznych zgłaszano poważne zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, nagłą śmierć sercową, niestabilną dławicę piersiową, arytmie komorowe, zaburzenia krążenia mózgowego, przemijające ataki niedokrwienne, ból w klatce piersiowej, przyspieszone bicie serca oraz tachykardię. Większość pacjentów, u których wystąpiły te działania niepożądane, miała w wywiadzie czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jednocześnie obecnie nie można jednoznacznie stwierdzić, czy powyższe zjawiska są związane z czynnikami ryzyka, zastosowaniem tadalafilu, aktywnością seksualną pacjentów czy z kombinacją tych i innych czynników.

U pacjentów otrzymujących leczenie wspomagające lekami przeciwhypertensyjnymi tadalafil może nasilić obniżenie ciśnienia tętniczego. Jeśli rozpoczęto codzienną terapię lekiem Megalis, należy rozważyć kliniczną potrzebę doboru dawki leczenia przeciwhypertensyjnego.

Lek Megalis należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących blokery α1, ponieważ u niektórych pacjentów jednoczesne przyjmowanie tych leków może prowadzić do hipotensji symptomatycznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazozyny.

Oczy

Zgłoszono przypadki pogorszenia wzroku oraz przypadki naglej utraty wzroku (NAUW) podczas stosowania tadalafilu i innych inhibitorów PDE5. Analiza danych z badań obserwacyjnych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej NAUW u mężczyzn z dysfunkcją erektylną po zastosowaniu tadalafilu lub innych inhibitorów PDE5. Ponieważ zwiększone ryzyko może występować u wszystkich pacjentów stosujących tadalafil, lekarz powinien uprzedzić pacjentów o konieczności natychmiastowego zaprzestania stosowania tadalafilu i skontaktowania się z lekarzem w przypadku nagłej utraty wzroku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu

Zgłoszono przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu. Niezależnie od tego, czy występowały inne czynniki ryzyka (wiek, obecność cukrzycy, nadciśnienia tętniczego czy przypadki utraty słuchu w wywiadzie), pacjentów należy uprzedzić o konieczności zaprzestania stosowania tadalafilu i skontaktowania się z lekarzem w przypadku nagłego pogorszenia się lub utraty słuchu.

Niewydolność nerek i wątroby

Codzienne stosowanie leku Megalis nie jest zalecane pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek ze względu na zwiększone AUC tadalafilu, ograniczone doświadczenie kliniczne oraz słabe zdolności wpływu dializy na jego klirens.

Dane kliniczne dotyczące stosowania tadalafilu w dawkowaniu codziennym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) są ograniczone.

Nie oceniano codziennego stosowania leku zarówno w leczeniu dysfunkcji erektylnej, jak i łagodnego przerostu prostaty u pacjentów z niewydolnością wątroby. Przed przepisaniem leku Megalis lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko terapii.

Pripizm i anatomiczne deformacje prącia

Jeśli u pacjenta wystąpi ostry stan erekcji trwający 4 godziny lub dłużej, musi on natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli nie zostanie natychmiast leczony, pripizm może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji.

Lek Megalis należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomiczną deformacją prącia (np. skrzywienie, fibroza jamiste, choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami, które mogą powodować pripizm (np. anemia sierpowata, szpiczak mnogi, białaczka).

Stosowanie współbieżne z inhibitorami CYP3A4

Lek Megalis należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4 (rytonawir, saquinawir, ketoconazol, itrakonazol, erytromycyna), ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu z tadalafilu obserwuje się zwiększenie AUC tadalafilu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie współbieżne z innymi lekami w leczeniu dysfunkcji erektylnej

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tadalafilu w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami w leczeniu dysfunkcji erektylnej nie zostały zbadane, dlatego należy informować pacjentów, że nie powinni przyjmować leku Megalis w takich kombinacjach.

Laktoza

Lek zawiera laktozę jednowodną, dlatego pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Megalis nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Plodność. Efekty sugerujące pogorszenie płodności obserwowano u psów. W dwóch badaniach klinicznych stwierdzono, że taki efekt nie jest oczekiwany u ludzi, choć u niektórych mężczyzn zaobserwowano obniżenie stężenia plemników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ leku Megalis na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest niewielki. Chociaż częstość występowania zawrotów głowy w badaniach klinicznych z placebo i z tadalafilu była podobna, pacjenci powinni wiedzieć, jak lek wpływa na ich organizm, zanim będą prowadzili pojazdy lub pracowali z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Do użytku wewnętrznego.

Skuteczność tadalafilu utrzymuje się do 36 godzin po podaniu dawki.

Odmień mężczyźni

Zalecana dawka wynosi 10 mg* przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia pokarmu. U pacjentów, u których tadalafil w dawce 10 mg* nie wywołuje wystarczającego efektu, można stosować dawkę 20 mg.

Lek należy przyjmować nie później niż 30 minut przed oczekiwaną aktywnością seksualną. Skuteczność tadalafilu utrzymuje się do 36 godzin po podaniu dawki.

Maksymalna zalecana częstotliwość przyjmowania to 1 raz na dobę.

Tadalafil w dawkach 10 mg* i 20 mg* przeznaczony jest do stosowania przed przewidywaną aktywnością seksualną i nie jest zalecany do codziennego stosowania.

Jeśli przewiduje się częste stosowanie Megalisu (co najmniej 2 razy w tygodniu), tryb codziennego stosowania niższych dawek tadalafilu może być bardziej odpowiedni, w zależności od wyboru pacjenta i decyzji lekarza. U takich pacjentów zalecana dawka wynosi 5 mg* dziennie o mniej więcej tej samej porze dnia. Dawkę można zmniejszyć do 2,5 mg* dziennie, w zależności od indywidualnej tolerancji. Celowość długotrwałego codziennego stosowania należy okresowo oceniać.

Osobliwe grupy pacjentów

Starsi mężczyźni. Korekty dawki nie trzeba wprowadzać.

Mężczyźni z niewydolnością nerek. Korekty dawki nie trzeba wprowadzać u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg* przy stosowaniu tabletek o odpowiednim dawkowaniu.

Mężczyźni z niewydolnością wątroby

Zalecaną dawką tadalafilu jest 10 mg* przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia pokarmu. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania Megalisu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) są ograniczone; w przypadku przepisywania leku lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści i ryzyko. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawkach powyżej 10 mg* u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Mężczyźni z cukrzycą

Korekty dawki nie trzeba wprowadzać.

*Stosować leki zawierające tadalafil w odpowiednich dawkach.

Dzieci

Megalis nie jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku do 18 lat.

Przedawkowanie

Objawy. Po jednorazowym podaniu tadalafilu w dawce do 500 mg zdrowym ochotnikom oraz po wielokrotnym stosowaniu tadalafilu u pacjentów w dawce do 100 mg na dobę, działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu niższych dawek leku.

Leczenie. W przypadku przedawkowania, jeśli to konieczne, należy stosować standardową terapię objawową. Hemodializa nieznacznie wpływa na eliminację tadalafilu.

Efekty niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia zaburzeń erekcji lub łagodnego nadżylania gruczołu krokowego to ból głowy, dyspepsja, ból pleców, mialgia, których częstość wzrastała wraz ze wzrostem dawki tadalafilu. Reakcje niepożądane były krótkotrwałe i ogólnie łagodne lub umiarkowane. Większość przypadków bólu głowy przy dawkowaniu dziennym tadalafilu obserwowano w pierwszych 10–30 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Poniższa tabela zawiera dane dotyczące reakcji niepożądanych ze spontanicznych zgłoszeń oraz z poddanych kontrolnym placebo badań klinicznych (łącznie 8022 pacjentów przyjmujących tadalafil oraz 4422 pacjentów przyjmujących placebo) dotyczących stosowania tadalafilu na żądanie oraz dawkowania dziennego w leczeniu zaburzeń erekcji i dawkowania dziennego w leczeniu łagodnego nadżylania gruczołu krokowego.

Reakcje niepożądane wymienione poniżej podano zgodnie z następującą klasyfikacją częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), niezbyt często (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

1 Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie działania niepożądane, miała czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu»).

2 Działania niepożądane zgłoszone w badaniach po marketingowych, których nie zaobserwowano w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych.

3 Częściej zgłaszane w przypadku stosowania tadalafilu w połączeniu ze środkami przeciwhypertensyjnymi.

Działania niepożądane pojedyncze. Zgłaszano nieco wyższą częstość nieprawidłowości w EKG, głównie zatoki bradykardii, u pacjentów przyjmujących tadalafil raz dziennie w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Większość tych nieprawidłowości w EKG nie była związana z wystąpieniem działań niepożądanych.

Grupy pacjentów szczególne. Dane dotyczące stosowania tadalafilu u pacjentów w wieku od 65 lat w trakcie badań klinicznych zarówno w leczeniu dysfunkcji erektilnej, jak i łagodnego nadżerostu gruczołu krokowego są ograniczone. W trakcie badań klinicznych, podczas stosowania tadalafilu na żądanie (w dawce 20 mg) w leczeniu dysfunkcji erektilnej, częściej występowała biegunka u pacjentów w wieku od 65 lat. W trakcie badań klinicznych, podczas stosowania tadalafilu w dawce 5 mg raz dziennie w leczeniu łagodnego nadżerostu gruczołu krokowego, zawroty głowy i biegunka występowały częściej u pacjentów w wieku od 75 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po zatwierdzeniu leku przez organy uprawnione jest ważnym procederem. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku «korzyść/ryzyko» stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowe systemy zgłaszania.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 lub 2, lub 4 tabletki w blisterze; po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.