Мегалис

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕГАЛИС (MEGALIS)

Состав:

действующее вещество: тадалафил;

1 таблетка содержит 20 мг тадалафила;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая PH 101, лактоза моногидрат, диоксид кремния коллоидный, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия цитрат дигидрат, натрия стеарилфумарат;

покрытие: Instacoat universal Yellow (A05G10382);

состав покрытия: гипромеллоза, триацетин, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, миндалевидной формы, желтого цвета, с гравировкой «L 64» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения нарушений эрекции.

Код АТХ G04BE08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тадалафил является селективным обратимым ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5). Когда сексуальная стимуляция вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ 5 тадалафилом приводит к повышению уровней цГМФ в кавернозных телах. Это вызывает расслабление гладкой мускулатуры и приток крови к тканям полового члена, в результате чего формируется эрекция. Тадалафил при лечении эректильной дисфункции не оказывает действия в отсутствие сексуальной стимуляции.

Ингибирующий эффект на концентрацию цГМФ в кавернозных телах также наблюдается в гладкой мускулатуре простаты, мочевого пузыря и сосудов, снабжающих кровью вышеуказанные органы. Сосудистое расслабление, возникающее при этом, приводит к увеличению перфузии крови и может способствовать уменьшению симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти сосудистые эффекты могут дополняться ингибированием активности афферентных нервов мочевого пузыря и расслаблением гладкой мускулатуры простаты и мочевого пузыря.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ 5. ФДЭ 5 — это фермент, обнаруженный в гладкой мускулатуре кавернозных тел, сосудистой и висцеральной гладкой мускулатуре, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, лёгких и мозжечке. Влияние тадалафила на ФДЭ 5 значительно сильнее, чем на другие фосфодиэстеразы. Действие тадалафила на ФДЭ 5 превышает его влияние на ферменты ФДЭ 1, ФДЭ 2 и ФДЭ 4, присутствующие в сердце, мозге, сосудах, печени и других органах, в 10000 раз. Тадалафил в 10000 раз мощнее воздействует на ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 3, который является ферментом, присутствующим в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 3 важна, поскольку ФДЭ 3 — это фермент, играющий определённую роль в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз мощнее воздействует на ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 6, который является ферментом, присутствующим в сетчатке и ответственным за фототрансдукцию. Тадалафил также в 10000 раз мощнее воздействует на ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 7, ФДЭ 8, ФДЭ 9 и ФДЭ 10.

Клиническая эффективность и безопасность

При введении тадалафила здоровым добровольцам не было выявлено существенных различий по показателям систолического и диастолического артериального давления в положении лёжа (среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно), систолического и диастолического артериального давления в положении стоя (среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт. ст. соответственно) и существенных изменений частоты сердечных сокращений.

Три клинических исследования были проведены с участием 1504 пациентов с целью определения времени начала действия тадалафила, которые продемонстрировали статистически значимое улучшение эректильной функции, эффективность в течение 36 часов и эффект уже через 16 минут после приёма дозы препарата по сравнению с плацебо.

В ходе исследования влияния тадалафила на зрение с использованием теста оценки цветового восприятия Farnsworth-Munsell 100 Hue было установлено, что тадалафил не ухудшает распознавание цветов (синий/зелёный). Полученные данные клинического исследования подтверждают низкое сродство тадалафила к ФДЭ 6 по сравнению с ФДЭ 5. В ходе всех клинических исследований редко (<0,1 %) сообщалось об изменениях в распознавании цветов.

Было проведено три клинических исследования с участием мужчин для оценки потенциального влияния на сперматогенез тадалафила в дозе 10 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев) и в дозе 20 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев и одно — 9 месяцев) при частоте приёма 1 раз в сутки. В ходе двух из трёх исследований наблюдалось клинически незначительное снижение количества и концентрации спермы, ассоциированное с приёмом тадалафила. Эти эффекты не были связаны с изменениями других характеристик, таких как подвижность сперматозоидов, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона в крови.

Тадалафил в дозах от 2 мг до 100 мг оценивался в ходе 16 клинических исследований с участием 3250 пациентов, включавших пациентов с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (умеренной, средней и выраженной), различной этиологии, пациентов разного возраста (от 21 до 86 лет) и различных этнических групп. У большинства пациентов эректильная дисфункция наблюдалась не менее одного года. В ходе первичных исследований эффективности коэффициент улучшения состояния составил 81 % в группе тадалафила по сравнению с 35 % в группе плацебо. Кроме того, у пациентов с эректильной дисфункцией различной степени тяжести зафиксировано улучшение состояния при приёме тадалафила (коэффициент успешных попыток составил 86 %, 83 % и 72 % у пациентов с умеренной, средней и выраженной эректильной дисфункцией соответственно по сравнению с 45 %, 42 % и 19 % в группе плацебо). В ходе первичных исследований эффективности коэффициент успешных попыток составил 75 % в группе тадалафила по сравнению с 32 % в группе плацебо. В ходе исследования продолжительностью 12 недель с участием 186 пациентов (142 пациента получали тадалафил, 44 пациента — плацебо) со вторичной эректильной дисфункцией вследствие повреждения спинного мозга тадалафил показал значительное улучшение эректильной функции, а в среднем коэффициент успешных попыток при приёме тадалафила в дозе 10 мг или 20 мг (подбор дозы, применение по необходимости) составил 48 % в группе тадалафила по сравнению с 17 % в группе плацебо.

Дети

Было проведено одно исследование с участием детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), в котором не было продемонстрировано подтверждённых доказательств эффективности. Это исследование эффективности тадалафила было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, с тремя параллельными группами и участием 331 мальчика в возрасте от 7 до 14 лет с МДД, одновременно получавших терапию кортикостероидами. Исследование включало 48-недельный двойной слепой период, в течение которого пациенты были распределены в группы приёма тадалафила 0,3 мг/кг, 0,6 мг/кг или плацебо ежедневно. Тадалафил не продемонстрировал эффективности в первичной конечной точке по замедлению снижения скорости ходьбы, измеренной по изменению дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Изменение среднего значения дистанции в ТШХ, рассчитанное по методу наименьших квадратов, на 48-й неделе составило 51,0 м в группе плацебо по сравнению с 64,7 м в группе тадалафила 0,3 мг/кг (р=0,307) и 59,1 м в группе тадалафила 0,6 мг/кг (р=0,538). Подтверждённую эффективность также не было выявлено и при повторных анализах результатов данного исследования. Общие результаты по безопасности, полученные в этом исследовании, в целом соответствовали известному профилю безопасности тадалафила и нежелательным явлениям, ожидаемым у педиатрической популяции с МДД при лечении кортикостероидами.

Фармакокинетика.

Всасывание. Тадалафил хорошо всасывается после приёма внутрь. Средняя максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается в среднем через 2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность тадалафила после перорального приёма не установлена. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приёма пищи, поэтому препарат можно применять независимо от приёма пищи. Время введения дозы (утром или вечером) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение. Средний объём распределения составляет приблизительно 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94 % тадалафила в плазме крови связано с белками. Нарушение функции почек не влияет на связывание с белками.

Менее 0,0005 % введённой дозы было обнаружено в сперме здоровых добровольцев.

Метаболизм. Тадалафил метаболизируется преимущественно изоформой 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит обладает активностью в отношении ФДЭ 5 в 13000 раз меньшей, чем тадалафил. Таким образом, ожидается, что метаболит не будет проявлять клинической активности в концентрациях, наблюдаемых в организме.

Выведение. Средний клиренс перорального тадалафила составляет 2,5 л/час, а средний период полувыведения — 17,5 часа у здоровых добровольцев. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (приблизительно 61 % дозы) и в меньшей степени — с мочой (почти 36 % дозы).

Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейно пропорциональна времени и дозе. В диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг экспозиция (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Постоянная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней при ежедневном приёме 1 раз в сутки.

Фармакокинетика препарата одинакова у пациентов с эректильной дисфункцией и без неё.

Отдельные группы населения

Пожилые лица. Здоровые добровольцы пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) имели более низкие значения клиренса тадалафила при приёме внутрь, что приводило к повышению на 25 % AUC по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте 19–45 лет. Этот возрастной эффект не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.

Почечная недостаточность. В ходе исследований клинической фармакологии с применением однократной дозы тадалафила (5–20 мг) AUC тадалафила почти удвоилась у пациентов со слабой (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной болезни на диализе. У пациентов, находившихся на гемодиализе, AUC была на 41 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Влиянием гемодиализа на выведение тадалафила можно пренебречь.

Печеночная недостаточность. AUC тадалафила у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлда–Пью) сопоставима с AUC у здоровых добровольцев при применении дозы 10 мг. Данные по безопасности применения тадалафила пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены. Отсутствуют данные по применению тадалафила в дозе 1 раз в сутки пациентам с печеночной недостаточностью. Врач должен внимательно оценить индивидуальные преимущества/риски назначения тадалафила в дозировке 1 раз в сутки.

Пациенты с сахарным диабетом. AUC тадалафила у больных диабетом была приблизительно на 19 % ниже, чем у здоровых добровольцев. Это различие в экспозиции не требует коррекции дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин. Препарат эффективен при наличии сексуальной стимуляции.

Мегалис не показан для применения женщинам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому другому компоненту препарата.

В ходе клинических исследований тадалафил проявил свойство усиливать гипотензивное действие нитратов. Считается, что это является следствием комбинированного влияния эффектов нитратов и тадалафила на путь оксида азота/цГМФ. Таким образом, тадалафил противопоказан пациентам, которые применяют органические нитраты в любой лекарственной форме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мегалис не следует применять мужчинам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность нежелательна. Врачи должны учитывать потенциальный сердечный риск сексуальной активности для пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний.

Нижеуказанные группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования, поэтому применение тадалафила для них противопоказано:

− пациенты с инфарктом миокарда в течение последних 90 дней;

− пациенты с нестабильной стенокардией или стенокардией, возникающей во время полового акта;

− пациенты с сердечной недостаточностью, соответствующей классу 2 или выше по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, в течение последних 6 месяцев;

− пациенты с неконтролируемой аритмией, артериальной гипотензией (< 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой гипертензией;

− пациенты после инсульта, произошедшего в течение последних 6 месяцев.

Мегалис противопоказан пациентам с потерей зрения одного глаза в результате неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН) независимо от того, было ли это связано с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5 или нет.

Совместное применение ингибиторов ФДЭ-5, включая тадалафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку потенциально это может привести к симптоматической гипотензии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились для дозировок 10 мг и 20 мг, данные приведены ниже. Клинически значимое взаимодействие при применении более высоких доз не может быть исключено, если оно наблюдалось при применении тадалафила в более низких дозах.

Влияние других лекарственных средств на тадалафил

Ингибиторы цитохрома CYP450.

Тадалафил метаболизируется преимущественно CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 — кетоконазол (200 мг ежедневно) — увеличивает AUC тадалафила (10 мг) в 2 раза и Сmax на 15 % по сравнению со значениями AUC и Сmax одного тадалафила. Кетоконазол (400 мг в сутки) увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 4 раза, а Сmax — на 22 %. Ритонавир, ингибитор протеазы (200 мг 2 раза в сутки), ингибирующий CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 2 раза, не изменяя Сmax. Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы протеазы, такие как саквинавир, и другие ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, следует назначать с осторожностью, поскольку ожидается, что при совместном применении они будут повышать концентрацию тадалафила в плазме крови. В результате может увеличиваться частота возникновения побочных реакций.

Транспортеры

Влияние транспортеров, например p-гликопротеинов, на распределение тадалафила неизвестно. Таким образом, существует вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием транспортеров.

Индукторы цитохрома CYP450

Индуктор CYP3A4 рифампицин снижает AUC тадалафила на 88 % по сравнению со значением AUC при приеме только тадалафила (10 мг). Можно предположить, что такое снижение концентрации приведет к снижению эффективности тадалафила; степень снижения эффективности неизвестна. Совместное применение других индукторов CYP3A4, таких как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, также может снижать концентрацию тадалафила в плазме крови.

Влияние тадалафила на другие лекарственные средства

Нитраты. В ходе клинических исследований тадалафил (5 мг, 10 мг, 20 мг) проявлял свойство усиливать гипотензивные эффекты нитратов. Таким образом, применение препарата Мегалис пациентам, получающим лечение органическими нитратами в любой форме, противопоказано. Если для пациента, которому назначен Мегалис, применение нитратов является медицинской необходимостью при угрожающем жизни состоянии, то перед применением препаратов нитратов должно пройти не менее чем 48 часов после последнего приема препарата Мегалис. В таком случае применение нитратов должно происходить под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом гемодинамических показателей.

Антигипертензивные препараты (включая блокаторы кальциевых каналов)

При совместном назначении тадалафила (в дозировке 5 мг 1 раз в сутки или в виде однократной дозы 20 мг) с блокатором α-адренорецепторов доксазозином (4–8 мг в сутки) наблюдалось значительное усиление гипотензивного эффекта последнего. Этот эффект сохраняется до 12 часов и может проявляться отдельными симптомами, в том числе в виде головокружения. Такая комбинация препаратов не рекомендуется к применению.

В ходе исследований взаимодействия с участием ограниченного количества здоровых добровольцев не сообщалось о вышеуказанных эффектах при совместном применении препарата с алфузозином или тамсулозином. Следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение любыми блокаторами α-адренорецепторов, особенно пожилым лицам. Лечение следует начинать с минимальной дозировки и постепенно увеличивать дозу.

В ходе исследований клинической фармакодинамики изучался потенциал тадалафила усиливать гипотензивные эффекты антигипертензивных препаратов. Исследовались основные классы препаратов: блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (энаприл), блокаторы β-адренорецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендролфлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (разные типы и дозы, отдельно и в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов и/или блокаторами α-адренорецепторов). Тадалафил (в дозе 10 мг, за исключением исследований взаимодействия с блокаторами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, где изучался эффект дозы 20 мг) не проявлял значимого взаимодействия с вышеуказанными классами лекарственных средств. В ходе другого исследования клинической фармакологии изучалось совместное применение тадалафила (в дозе 20 мг) с несколькими гипотензивными препаратами (до четырех). У пациентов, принимавших несколько антигипертензивных лекарственных средств, изменения артериального давления зависели от уровня контроля артериального давления. Таким образом, у пациентов с хорошо контролируемой гипертензией снижение артериального давления было незначительным и соответствовало таковому у здоровых добровольцев. У пациентов с неконтролируемой гипертензией снижение артериального давления было большим, хотя у большинства больных такое снижение артериального давления не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, получающих сопутствующую терапию антигипертензивными лекарственными средствами, применение тадалафила в дозе 20 мг может приводить к снижению артериального давления, которое (кроме случая совместного применения с блокаторами α-адренорецепторов) в целом является незначительным и клинически несущественным. Анализ данных третьей фазы клинического исследования не выявил различий в побочных реакциях, возникающих у пациентов, получавших лечение тадалафилом с сопутствующим применением антигипертензивных лекарственных средств, и лечения только тадалафилом. Несмотря на это, необходимо предоставлять соответствующие рекомендации относительно возможного снижения артериального давления пациентам, получающим лечение гипотензивными лекарственными средствами и Мегалисом.

Риоцигуат

В ходе доклинических исследований был выявлен аддитивный гипотензивный эффект при совместном приеме ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. В ходе клинических исследований было выявлено, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта этой комбинации в исследуемой популяции. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая тадалафил, противопоказано.

Ингибиторы 5-α-редуктазы

В ходе клинического исследования, в котором сравнивалось совместное применение тадалафила в дозе 5 мг и финастерида в дозе 5 мг с приемом плацебо и финастерида в дозе 5 мг для устранения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, не было выявлено никаких новых побочных реакций. Однако, поскольку исследование взаимодействия лекарственных средств с целью оценки эффектов тадалафила и ингибиторов 5-α-редуктазы не проводилось, следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение ингибиторами 5-α-редуктазы.

CYP1А2 субстраты (например, теофиллин)

В ходе исследования клинической фармакологии при приеме тадалафила (в дозе 10 мг) с теофиллином (неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы) не наблюдалось никакой фармакокинетической взаимодействия. Единственным фармакодинамическим эффектом было незначительное повышение сердечного ритма (3,5 удара/мин). Необходимо учитывать возможность возникновения этого эффекта при совместном применении тадалафила и теофиллина, несмотря на то, что он является незначительным и не имеет клинической значимости.

Этинилэстрадиол и тербуталин

Тадалафил повышал биодоступность пероральных лекарственных форм с этинилэстрадиолом. Такое увеличение биодоступности можно ожидать при совместном применении с тербуталином (перорально), хотя клинические последствия этой комбинации неизвестны.

Алкоголь

Алкоголь (средняя максимальная концентрация составляет 0,08 %) не влиял на совместное применение тадалафила (в дозе 10 мг или 20 мг). Также не наблюдалось изменений концентрации тадалафила в течение следующих трех часов после одновременного приема алкоголя с тадалафилом. Алкоголь применяли таким образом, чтобы достичь максимального уровня абсорбции алкоголя (прием натощак после ночного голодания и без употребления пищи в течение 2 часов после применения алкоголя). Прием тадалафила (в дозе 20 мг) не приводил к статистически значимому снижению средних значений артериального давления на фоне употребления алкоголя (0,7 г/кг или приблизительно 180 мл 40 % алкоголя (водки) мужчиной с массой тела 80 кг), однако у некоторых пациентов наблюдалось постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. Прием тадалафила на фоне более низких доз алкоголя (0,6 г/кг) не вызывал гипотензии, а головокружение наблюдалось с той же частотой, что и при приеме только алкоголя. Влияние алкоголя на познавательные функции не усиливалось при сопутствующем применении тадалафила (в дозе 10 мг).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием цитохрома Р450

Не ожидается, что тадалафил будет вызывать клинически значимое ингибирование или индукцию клиренса лекарственных средств, метаболизирующихся изоформами CYP450. В ходе клинических исследований было доказано, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450, включая CYP3А4, CYP1А2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19.

CYP2С9 субстраты (например, R-варфарин)

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не оказывал клинически значимого эффекта на AUC S-варфарина или R-варфарина (субстраты CYP2С9), а также не оказывал влияния на протромбиновое время, индуцированное варфарином.

Ацетилсалициловая кислота

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой.

Противодиабетические лекарственные средства

Специфические исследования взаимодействия тадалафила с противодиабетическими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Перед применением препарата врач должен собрать медицинский анамнез и провести обследование физического состояния пациента, выявить потенциальные причины эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а также назначить соответствующий курс лечения.

Перед началом любого лечения эректильной дисфункции врачи должны учитывать состояние сердечно-сосудистой системы своих пациентов, поскольку существует определённая степень сердечного риска, связанного с половой активностью. Тадалафил оказывает сосудорасширяющее действие, которое может приводить к незначительному и транзиторному снижению артериального давления (см. раздел «Фармакологические свойства») и потенцированию гипотензивного эффекта нитратов (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом терапии тадалафилом симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы необходимо обследовать пациента с целью исключения возможной карциномы предстательной железы и тщательно оценить состояние сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Противопоказания»).

Оценка эректильной дисфункции должна включать выявление потенциальной причины и её соответствующее лечение после надлежащего медицинского обследования. Неизвестно, является ли лекарственное средство Мегалис эффективным у пациентов, перенесших операции на тазовых костях или радикальную простатэктомию без сохранения нервов.

Сердечно-сосудистая система

В постмаркетинговый период и/или в ходе клинических исследований сообщалось о серьёзных побочных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, нестабильную стенокардию, желудочковую аритмию, нарушения мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, боль в груди, учащённое сердцебиение и тахикардию. У большинства пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, имелись факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе. В то же время в настоящее время невозможно точно установить, связаны ли вышеуказанные явления с факторами риска, применением тадалафила, половой активностью пациентов или с комбинацией этих и других факторов.

У пациентов, получающих сопутствующее лечение антигипертензивными лекарственными средствами, тадалафил может усиливать снижение артериального давления. Если начата ежедневная терапия препаратом Мегалис, следует рассмотреть клиническую необходимость подбора дозы антигипертензивной терапии.

Необходимо с осторожностью назначать Мегалис пациентам, которые принимают α1-блокаторы, поскольку у некоторых пациентов одновременный приём этих препаратов может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется комбинированное применение тадалафила и доксазозина.

Органы зрения

Сообщалось о случаях ухудшения зрения и случаях НАПИОН при применении тадалафила и других ингибиторов ФДЭ5. Анализ данных обсервационных исследований показал повышенный риск развития острой НАПИОН у мужчин с эректильной дисфункцией после применения тадалафила или других ингибиторов ФДЭ5. Поскольку повышение такого риска возможно у всех пациентов, принимающих тадалафил, врач должен предупредить пациентов о необходимости немедленного прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения (см. раздел «Противопоказания»).

Ухудшение или внезапная потеря слуха

Сообщалось о случаях внезапной потери слуха после применения тадалафила. Независимо от наличия других факторов риска (возраст, наличие диабета, гипертензии и случаев потери слуха в анамнезе), пациентов необходимо предупредить о необходимости прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапного ухудшения или потери слуха.

Почечная и печеночная недостаточность

Ежедневное применение препарата Мегалис не рекомендуется пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек в связи с повышенной AUC тадалафила, ограниченным клиническим опытом и слабой способностью влиять на его клиренс с помощью диализа.

Клинические данные о назначении тадалафила для ежедневного применения пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены.

Применение препарата ежедневно как для лечения эректильной дисфункции, так и для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы не оценивалось у пациентов с печеночной недостаточностью. Перед назначением Мегалиса врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски терапии.

Препатизм и анатомическая деформация полового члена

Если у пациента возникает эрекция, продолжающаяся 4 часа или более, ему необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. Если не будет проведено немедленное лечение при препатизме, это может привести к повреждению тканей полового члена и длительному нарушению потенции.

Необходимо с осторожностью назначать Мегалис пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам, имеющим состояния, которые могут вызывать препатизм (такие как серповидноклеточная анемия, миеломная болезнь или лейкемия).

Сопутствующее применение с ингибиторами CYP3A4

Необходимо с осторожностью назначать Мегалис пациентам, которые принимают ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), поскольку при совместном применении с тадалафилом наблюдается увеличение AUC тадалафила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение с другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность применения тадалафила в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому необходимо информировать пациентов о том, что не следует принимать Мегалис в подобных комбинациях.

Лактоза

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Мегалис не показан для применения женщинам.

Фертильность. Эффекты, указывающие на возможное ухудшение фертильности, наблюдались у собак. В ходе двух клинических исследований было установлено, что такой эффект не ожидается у людей, хотя у отдельных мужчин наблюдалось снижение концентрации спермы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние Мегалиса на способность управлять транспортными средствами и механизмами незначительно. Хотя частота сообщений о головокружении в клинических исследованиях с применением плацебо и в клинических исследованиях с применением тадалафила была схожей, пациенты должны знать, как препарат влияет на них, прежде чем управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Эффективность тадалафила сохраняется до 36 часов после приема дозы.

Взрослые мужчины

Рекомендуемая доза составляет 10 мг* перед предполагаемой сексуальной активностью, независимо от приема пищи. Пациентам, у которых тадалафил в дозе 10 мг* не оказывает адекватного эффекта, можно применять дозу 20 мг.

Препарат принимают не менее чем за 30 минут до ожидаемой сексуальной активности. Эффективность тадалафила сохраняется до 36 часов после приема дозы.

Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки.

Тадалафил в дозе 10 мг* и 20 мг предназначен для применения перед предполагаемой сексуальной активностью и не рекомендован для ежедневного применения.

Если предполагается частое применение Мегалиса (по крайней мере 2 раза в неделю), режим ежедневного применения более низких доз тадалафила может быть более целесообразным, исходя из выбора пациента и решения врача. Для таких пациентов рекомендуемая доза составляет 5 мг* в сутки примерно в одно и то же время. Дозу можно снижать до 2,5 мг* в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости. Целесообразность длительного ежедневного применения следует периодически пересматривать.

Особые категории пациентов

Пожилые мужчины. Коррекция дозы не требуется.

Мужчины с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг* при применении таблеток соответствующего дозирования.

Мужчины с нарушением функции печени

Рекомендуемая доза тадалафила составляет 10 мг* перед предполагаемой сексуальной активностью, независимо от приема пищи. Клинические данные о безопасности применения Мегалиса у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены; при назначении препарата врач должен тщательно оценить индивидуальные соотношения пользы и риска. Отсутствуют данные о применении тадалафила в дозе выше 10 мг* у пациентов с печеночной недостаточностью.

Мужчины с сахарным диабетом

Коррекция дозы не требуется.

*Применять лекарственные средства тадалафила в соответствующем дозировании.

Дети.

Мегалис не предназначен для применения детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Симптомы. При однократном применении у здоровых добровольцев тадалафила в дозе до 500 мг и при многократном применении тадалафила пациентами в дозе до 100 мг в сутки нежелательные эффекты были схожи с теми, что наблюдались при применении меньших доз препарата.

Лечение. В случае передозировки, при необходимости, следует применять стандартную симптоматическую терапию. Гемодиализ оказывал незначительное влияние на элиминацию тадалафила.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными эффектами при лечении эректильной дисфункции или доброкачественной гиперплазии предстательной железы были головная боль, диспепсия, боль в спине, миалгия, частота возникновения которых увеличивалась с повышением дозы тадалафила. Побочные реакции были кратковременными и в целом от легкой до умеренной степени тяжести. Большинство случаев головной боли при ежедневном приеме тадалафила наблюдались в течение первых 10–30 дней после начала лечения.

Ниже приведена таблица, содержащая данные о побочных реакциях из спонтанных сообщений и плацебо-контролируемых клинических исследований (в которых участвовали в общей сложности 8022 пациента, получавших тадалафил, и 4422 пациента, получавших плацебо), связанных с применением тадалафила по требованию и ежедневным применением при лечении эректильной дисфункции, а также ежедневным применением при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Побочные реакции, перечисленные ниже, указаны в соответствии со следующей классификацией частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Со стороны иммунной системы
		Реакции гиперчувствительности	Ангионевротический отек2
Со стороны нервной системы
	Головная боль	Головокружение	Нарушения мозгового кровообращения1 (включая геморрагические проявления), потеря сознания, транзиторная ишемическая атака1, мигрень2, судороги2, транзиторная амнезия
Со стороны органов зрения
		Нечеткость зрения, ощущение боли в глазах	Дефекты поля зрения, отек век, конъюнктивальная гиперемия, НАПИОН2, окклюзия вен сетчатки2
Со стороны органов слуха и равновесия
		Шум в ушах	Внезапная потеря слуха
Со стороны сердечно-сосудистой системы1
		Тахикардия, учащенное сердцебиение	Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия2, желудочковая аритмия2
Со стороны сосудистой системы
	Приливы	Артериальная гипотензия3, артериальная гипертензия
Со стороны респираторной системы
	Заложенность носа	Одышка, носовое кровотечение
Со стороны пищеварительной системы
	Диспепсия	Боль в животе, рвота, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс
Со стороны кожи и подкожных тканей
		Высыпания	Крапивница, синдром Стивенса–Джонсона2, экссудативный дерматит2, гипергидроз (повышенное потоотделение)
Со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной ткани
	Боль в спине, миалгия, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы
		Гематурия
Со стороны репродуктивной системы
		Удлинённая эрекция	Приапизм, кровотечение из полового члена, гемоспермия
Общие нарушения и состояние в месте введения
		Боль в груди1, периферические отеки, повышенная утомляемость	Отек лица2, внезапная сердечная смерть1,2

1 Большинство пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

2 Побочные реакции из постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

3 Чаще сообщалось при применении тадалафила вместе с антигипертензивными средствами.

Отдельные побочные реакции. Сообщалось о несколько более высокой частоте аномалий на ЭКГ, в первую очередь о синусовой брадикардии, у пациентов, получавших тадалафил 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Большинство этих аномалий на ЭКГ не были связаны с проявлением побочных реакций.

Особые группы пациентов. Данные о применении тадалафила пациентам в возрасте от 65 лет в ходе клинических исследований как для лечения эректильной дисфункции, так и для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы ограничены. В ходе клинических исследований при применении тадалафила по требованию (в дозе 20 мг) для лечения эректильной дисфункции диарея возникала чаще у пациентов в возрасте от 65 лет. В ходе клинических исследований при применении тадалафила в дозе 5 мг 1 раз в сутки для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы явления головокружения и диареи чаще наблюдались у пациентов в возрасте от 75 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства уполномоченными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех предполагаемых побочных реакциях через национальные системы сообщения.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 или 2, или 4 таблетки в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсила Бадди, Район Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.