Megalis

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MEGALIS (MEGALIS)

Composición:

Principio activo: tadalafilo;

1 tableta contiene 20 mg de tadalafilo;

Sustancias auxiliares: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina PH 101, lactosa monohidrato, dióxido de silicio coloidal, povidona, laurilsulfato sódico, citrato sódico dihidrato, estearilfumarato sódico;

Recubrimiento: Instacoat universal Yellow (A05G10382);

Composición del recubrimiento: hipromelosa, triacetina, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas biconvexas, recubiertas con película, de forma ovalada, de color amarillo, con la inscripción «L 64» grabada en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes para el tratamiento de las disfunciones eréctiles.

Código ATC G04B E08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El tadalafilo es un inhibidor selectivo y reversible de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica para el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Cuando la estimulación sexual provoca la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por el tadalafilo produce un aumento de los niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso. Esto conduce a la relajación de los músculos lisos y al flujo sanguíneo hacia los tejidos del pene, produciendo así la erección. El tadalafilo no ejerce su efecto terapéutico en el tratamiento de la disfunción eréctil en ausencia de estimulación sexual.

El efecto inhibitorio sobre la concentración de cGMP en el cuerpo cavernoso también se observa en los músculos lisos de la próstata, la vejiga urinaria y sus vasos sanguíneos que irrigan estos órganos. La relajación vascular que se produce aumenta la perfusión sanguínea y puede contribuir a la reducción de los síntomas de la hiperplasia benigna de próstata. Estos efectos vasculares pueden complementarse con la inhibición de la actividad de los nervios aferentes de la vejiga urinaria y la relajación de los músculos lisos de la próstata y la vejiga urinaria.

Efectos farmacodinámicos

Estudios in vitro han demostrado que el tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima presente en los músculos lisos del cuerpo cavernoso, en los músculos lisos vasculares y viscerales, en el músculo esquelético, plaquetas, riñones, pulmones y cerebelo. El efecto del tadalafilo sobre la PDE5 es mucho más potente que sobre otras fosfodiesterasas. La actividad del tadalafilo sobre la PDE5 es 10000 veces mayor que su efecto sobre las enzimas PDE1, PDE2 y PDE4, presentes en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. El tadalafilo es 10000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE3, enzima presente en el corazón y en los vasos sanguíneos. Esta selectividad frente a la PDE5 en comparación con la PDE3 es importante, ya que la PDE3 es una enzima que desempeña un papel en la contracción del músculo cardíaco. Además, el tadalafilo es aproximadamente 700 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE6, enzima presente en la retina y responsable de la fototransducción. El tadalafilo también es 10000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.

Eficacia y seguridad clínicas

En voluntarios sanos, el tadalafilo no mostró diferencias significativas respecto al placebo en los valores de presión arterial sistólica y diastólica en posición supina (reducción media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), en la presión arterial sistólica y diastólica en posición erecta (reducción media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente) ni en cambios significativos de la frecuencia cardíaca.

Tres estudios clínicos con 1504 pacientes evaluaron el inicio del efecto del tadalafilo, demostrando una mejora estadísticamente significativa de la función eréctil, eficacia durante 36 horas y efecto ya a partir de los 16 minutos tras la administración de la dosis en comparación con el placebo.

En un estudio sobre el efecto del tadalafilo en la visión, utilizando la prueba Farnsworth-Munsell 100 Hue para evaluar la percepción del color, se determinó que el tadalafilo no empeora el reconocimiento de los colores (azul/verde). Los datos de los estudios clínicos confirman la baja afinidad del tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. Durante todos los estudios clínicos, raramente (<0,1 %) se notificaron alteraciones en el reconocimiento del color.

Se realizaron tres estudios clínicos en hombres para evaluar el posible efecto del tadalafilo sobre la espermatogénesis a dosis de 10 mg (un estudio de 6 meses de duración) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses), administrado una vez al día. En dos de los tres estudios se observó una reducción clínicamente no significativa en el número y concentración de espermatozoides asociada al uso de tadalafilo. Estos efectos no se relacionaron con cambios en otras características, como la movilidad de los espermatozoides, morfología o niveles séricos de la hormona estimulante del folículo.

El tadalafilo en dosis de 2 mg a 100 mg fue evaluado en 16 estudios clínicos con 3250 pacientes, incluyendo pacientes con disfunción eréctil de diferentes grados de severidad (leve, moderada, grave), de diversas etiologías, diferentes edades (de 21 a 86 años) y grupos étnicos. En la mayoría de los pacientes, la disfunción eréctil había estado presente durante al menos un año. En los estudios primarios de eficacia, el índice de mejora fue del 81 % en el grupo de tadalafilo frente al 35 % en el grupo placebo. Además, se observó una mejora en pacientes con disfunción eréctil de diferentes grados de severidad durante el tratamiento con tadalafilo (el índice de intentos exitosos fue del 86 %, 83 % y 72 % en pacientes con disfunción eréctil leve, moderada y grave, respectivamente, frente al 45 %, 42 % y 19 % en el grupo placebo). En los estudios primarios de eficacia, el índice de intentos exitosos fue del 75 % en el grupo de tadalafilo frente al 32 % en el grupo placebo. En un estudio de 12 semanas con 186 pacientes (142 recibieron tadalafilo, 44 placebo) con disfunción eréctil secundaria a lesión medular, el tadalafilo mostró una mejora significativa de la función eréctil, con un índice medio de intentos exitosos del 48 % en el grupo de tadalafilo (dosis de 10 mg o 20 mg, ajuste de dosis, uso según necesidad) frente al 17 % en el grupo placebo.

Pacientes pediátricos

Se realizó un estudio en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD), en el que no se demostraron pruebas confirmadas de eficacia. Este estudio de eficacia del tadalafilo fue aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con tres grupos paralelos, que incluyó a 331 niños de 7 a 14 años con DMD que recibían terapia con corticosteroides. El estudio incluyó un período doble ciego de 48 semanas, durante el cual los pacientes fueron asignados a recibir tadalafilo 0,3 mg/kg, 0,6 mg/kg o placebo diariamente. El tadalafilo no demostró eficacia en el punto final primario respecto al retraso en la disminución de la velocidad de marcha, medida por el cambio en la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos (TMT). El cambio medio en la distancia del TMT, calculado por el método de mínimos cuadrados, a las 48 semanas fue de 51,0 m en el grupo placebo frente a 64,7 m en el grupo de tadalafilo 0,3 mg/kg (p=0,307) y 59,1 m en el grupo de tadalafilo 0,6 mg/kg (p=0,538). Tampoco se confirmó eficacia en análisis posteriores de los resultados de este estudio. Los resultados generales de seguridad obtenidos en este estudio fueron en general consistentes con el perfil conocido de seguridad del tadalafilo y con los efectos adversos esperados en la población pediátrica con DMD tratada con corticosteroides.

Farmacocinética.

Absorción. El tadalafilo se absorbe bien tras la administración oral. La concentración máxima media en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta del tadalafilo tras la administración oral no se ha establecido. La velocidad y el grado de absorción del tadalafilo no dependen de la ingesta de alimentos, por lo que el medicamento puede administrarse independientemente de las comidas. El momento de la dosis (mañana o noche) no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la velocidad y el grado de absorción.

Distribución. El volumen medio de distribución es de aproximadamente 63 L, lo que indica que el tadalafilo se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % del tadalafilo en plasma se une a proteínas. La unión a proteínas no se ve afectada por la alteración de la función renal.

Menos del 0,0005 % de la dosis administrada se detectó en el semen de voluntarios sanos.

Metabolismo. El tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP). El principal metabolito circulante es el metilcatocolglucurónido. Este metabolito tiene una actividad sobre la PDE5 13000 veces menor que el tadalafilo. Por lo tanto, se espera que el metabolito no tenga actividad clínica en las concentraciones observadas.

Eliminación. El aclaramiento medio del tadalafilo por vía oral es de 2,5 L/h, y la semivida media media es de 17,5 horas en voluntarios sanos. El tadalafilo se elimina principalmente como metabolitos inactivos, principalmente por heces (aproximadamente el 61 % de la dosis) y en menor medida por orina (casi el 36 % de la dosis).

Linealidad/no linealidad farmacocinética. La farmacocinética del tadalafilo en voluntarios sanos es linealmente proporcional al tiempo y a la dosis. En el rango de dosis de 2,5 mg a 20 mg, la exposición (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis. Se alcanza una concentración plasmática constante en 5 días con la administración diaria de una dosis única.

La farmacocinética del medicamento es similar en pacientes con y sin disfunción eréctil.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes de edad avanzada. Los voluntarios sanos de edad avanzada (mayores de 65 años) tuvieron valores más bajos de aclaramiento del tadalafilo tras la administración oral, lo que provocó un aumento del 25 % en el AUC en comparación con voluntarios sanos de 19 a 45 años. Este efecto relacionado con la edad no es clínicamente significativo y no requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia renal. En estudios de farmacología clínica con dosis única de tadalafilo (5–20 mg), el AUC del tadalafilo se duplicó aproximadamente en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min), así como en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis. En pacientes sometidos a hemodiálisis, el AUC fue un 41 % mayor que en voluntarios sanos.

El efecto de la hemodiálisis sobre la eliminación del tadalafilo es despreciable.

Insuficiencia hepática. El AUC del tadalafilo en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) es comparable al AUC en voluntarios sanos tras la administración de una dosis de 10 mg. Los datos sobre la seguridad del uso de tadalafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh) son limitados. No hay datos sobre el uso de tadalafilo una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática. El médico debe evaluar cuidadosamente el balance individual de beneficios/riesgos al prescribir tadalafilo en dosis diaria.

Pacientes con diabetes mellitus. El AUC del tadalafilo en pacientes diabéticos fue aproximadamente un 19 % menor que en voluntarios sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere ajuste de dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz en presencia de estimulación sexual.

Megalis no está indicado para su uso en mujeres.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tadalafilo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Durante los estudios clínicos, el tadalafilo mostró la propiedad de potenciar el efecto hipotensor de los nitratos. Se considera que esto es consecuencia del efecto combinado de los nitratos y el tadalafilo sobre la vía del óxido nítrico/AMPc. Por tanto, el tadalafilo está contraindicado en pacientes que toman nitratos orgánicos en cualquier forma farmacéutica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Megalis no debe administrarse a hombres con enfermedades cardiovasculares en las que la actividad sexual no sea recomendable. Los médicos deben considerar el riesgo cardiovascular potencial de la actividad sexual en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Los siguientes grupos de pacientes con enfermedades cardiovasculares no fueron incluidos en los estudios clínicos; por tanto, el uso de tadalafilo está contraindicado en ellos:

− pacientes que hayan sufrido un infarto de miocardio en los últimos 90 días;

− pacientes con angina inestable o angina que se presente durante el acto sexual;

− pacientes con insuficiencia cardíaca clasificada en clase 2 o superior según la clasificación de la New York Heart Association en los últimos 6 meses;

− pacientes con arritmia no controlada, hipotensión arterial (< 90/50 mm Hg) o hipertensión no controlada;

− pacientes que hayan sufrido un accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses.

Megalis está contraindicado en pacientes que hayan sufrido pérdida de visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIAN), independientemente de si estuvo relacionada previamente con el uso de inhibidores de la PDE5 o no.

La administración concomitante de inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, con estimuladores de la guanilato ciclasa, como el riociguat, está contraindicada, ya que podría provocar hipotensión sintomática.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Los estudios de interacción se realizaron con dosis de 10 mg y 20 mg; los datos se presentan a continuación. No puede descartarse una interacción clínicamente significativa con dosis superiores si se observó con dosis más bajas de tadalafilo.

Efecto de otros medicamentos sobre el tadalafilo

Inhibidores del citocromo CYP450.

El tadalafilo se metaboliza principalmente por CYP3A4. El inhibidor selectivo de CYP3A4, ketoconazol (200 mg diarios), aumenta el AUC del tadalafilo (10 mg) en 2 veces y la Cmáx en un 15 % respecto a los valores de AUC y Cmáx del tadalafilo solo. El ketoconazol (400 mg al día) aumenta el AUC del tadalafilo (20 mg) en 4 veces y la Cmáx en un 22 %. El ritonavir, un inhibidor de proteasas (200 mg dos veces al día) que inhibe CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, aumenta el AUC del tadalafilo (20 mg) en 2 veces, sin modificar la Cmáx. Aunque no se han estudiado interacciones específicas, otros inhibidores de proteasas, como saquinavir, y otros inhibidores de CYP3A4, como eritromicina, claritromicina, itraconazol y zumo de pomelo, deben administrarse con precaución, ya que se espera que aumenten la concentración plasmática de tadalafilo cuando se usan conjuntamente. Como consecuencia, podría aumentar la frecuencia de reacciones adversas.

Transportadores

No se conoce el efecto de transportadores, como la glucoproteína p, sobre la distribución del tadalafilo. Por tanto, existe la posibilidad de una interacción medicamentosa mediada por la inhibición de transportadores.

Inductores del citocromo CYP450

El inductor CYP3A4, rifampicina, reduce el AUC del tadalafilo en un 88 % en comparación con el valor del AUC tras la administración sola de tadalafilo (10 mg). Se puede suponer que esta reducción de la concentración conduce a una disminución de la eficacia del tadalafilo; el grado de reducción de la eficacia es desconocido. La administración concomitante de otros inductores de CYP3A4, como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, también podría reducir la concentración plasmática de tadalafilo.

Efecto del tadalafilo sobre otros medicamentos

Nitratos. Durante los estudios clínicos, el tadalafilo (5 mg, 10 mg, 20 mg) mostró la propiedad de potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Por tanto, el uso del medicamento Megalis en pacientes que reciben tratamiento con nitratos orgánicos en cualquier forma está contraindicado. Si para un paciente al que se ha prescrito Megalis es médicamente necesario el uso de nitratos en una situación potencialmente mortal, deben transcurrir al menos 48 horas tras la última dosis de Megalis antes de la administración de nitratos. En tal caso, la administración de nitratos debe realizarse bajo estricta supervisión médica con el correspondiente monitoreo de los parámetros hemodinámicos.

Medicamentos antihipertensivos (incluidos los bloqueadores de canales de calcio)

Durante la administración conjunta de tadalafilo (en dosis de 5 mg una vez al día o en dosis única de 20 mg) con el bloqueador α-adrenérgico doxazosina (4–8 mg al día), se observó un potente aumento del efecto hipotensor de este último. Este efecto dura hasta 12 horas y puede manifestarse con síntomas como mareo. Esta combinación de medicamentos no se recomienda.

En estudios de interacción con un número limitado de voluntarios sanos, no se informó de los efectos mencionados anteriormente con la administración conjunta del medicamento con alfuzosina o tamsulosina. Debe tenerse precaución al prescribir tadalafilo a pacientes que reciben tratamiento con cualquier bloqueador α-adrenérgico, especialmente en personas de edad avanzada. El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima y aumentar gradualmente.

Durante estudios de farmacodinámica clínica se evaluó el potencial del tadalafilo para potenciar los efectos hipotensores de los medicamentos antihipertensivos. Se estudiaron las principales clases de medicamentos: bloqueadores de canales de calcio (amlodipino), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril), bloqueadores β-adrenérgicos (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendroflumetiazida) y bloqueadores de receptores de angiotensina II (diferentes tipos y dosis, solos o en combinación con diuréticos tiazídicos, bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores β-adrenérgicos y/o bloqueadores α-adrenérgicos). El tadalafilo (a una dosis de 10 mg, excepto en los estudios de interacción con bloqueadores de receptores de angiotensina II y amlodipino, donde se evaluó el efecto de la dosis de 20 mg) no mostró interacción significativa con las clases de medicamentos mencionadas anteriormente. En otro estudio de farmacología clínica se evaluó la administración concomitante de tadalafilo (20 mg) con varios medicamentos hipotensores (hasta cuatro). En pacientes que tomaban múltiples medicamentos antihipertensivos, los cambios en la presión arterial dependieron del nivel de control de la misma. Así, en pacientes con hipertensión bien controlada, la reducción de la presión arterial fue leve y comparable a la observada en voluntarios sanos. En pacientes con hipertensión no controlada, la reducción fue mayor, aunque en la mayoría de los pacientes no se acompañó de síntomas hipotensores. En pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos antihipertensivos, la administración de tadalafilo a una dosis de 20 mg puede provocar una reducción de la presión arterial que, en general, es leve y clínicamente no significativa (excepto en el caso de la administración concomitante con bloqueadores α-adrenérgicos). El análisis de los datos de la fase III de los estudios clínicos no mostró diferencias en las reacciones adversas entre pacientes que recibieron tratamiento con tadalafilo con o sin medicamentos antihipertensivos concomitantes. A pesar de ello, se deben proporcionar recomendaciones adecuadas sobre la posible reducción de la presión arterial a los pacientes tratados con medicamentos hipotensores y Megalis.

Riociguat

En estudios preclínicos se observó un efecto hipotensor aditivo con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. En estudios clínicos se demostró que el riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. No hay evidencia de un efecto clínico beneficioso de esta combinación en la población estudiada. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, está contraindicada.

Inhibidores de la 5-α-reductasa

En un estudio clínico que comparó la administración conjunta de tadalafilo (5 mg) y finasterida (5 mg) con placebo y finasterida (5 mg) para aliviar los síntomas de la hiperplasia benigna de próstata, no se observaron nuevas reacciones adversas. Sin embargo, como no se ha realizado un estudio específico de interacción entre medicamentos para evaluar los efectos del tadalafilo y los inhibidores de la 5-α-reductasa, debe tenerse precaución al prescribir tadalafilo a pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la 5-α-reductasa.

Sustratos de CYP1A2 (por ejemplo, teofilina)

En un estudio de farmacología clínica, la administración conjunta de tadalafilo (10 mg) con teofilina (inhibidor no selectivo de fosfodiesterasa) no mostró interacción farmacocinética. El único efecto farmacodinámico fue un ligero aumento de la frecuencia cardíaca (3,5 latidos/min). Debe considerarse la posibilidad de este efecto con la administración conjunta de tadalafilo y teofilina, aunque sea leve y no tenga relevancia clínica.

Etinilestradiol y terbutalina

El tadalafilo aumenta la biodisponibilidad de formas orales de medicamentos que contienen etinilestradiol. Se puede esperar un aumento similar de la biodisponibilidad con la terbutalina (por vía oral), aunque las consecuencias clínicas de esta combinación son desconocidas.

Alcohol

El alcohol (concentración máxima media del 0,08 %) no afectó la administración conjunta de tadalafilo (10 mg o 20 mg). Tampoco se observaron cambios en la concentración de tadalafilo durante las tres horas siguientes tras la administración simultánea de alcohol con tadalafilo. El alcohol se administró de forma que se alcanzara la absorción máxima (en ayunas tras una noche de ayuno y sin alimentos durante 2 horas tras la administración de alcohol). La administración de tadalafilo (20 mg) no provocó una reducción estadísticamente significativa de los valores medios de presión arterial tras el consumo de alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente 180 ml de alcohol al 40 % (aguardiente) en un hombre de 80 kg), aunque en algunos pacientes se observaron mareos posturales e hipotensión ortostática. La administración de tadalafilo con dosis más bajas de alcohol (0,6 g/kg) no provocó hipotensión, y los mareos se observaron con la misma frecuencia que con el alcohol solo. El efecto del alcohol sobre las funciones cognitivas no se potenció con la administración conjunta de tadalafilo (10 mg).

Medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450

No se espera que el tadalafilo cause una inhibición o inducción clínicamente significativa del aclaramiento de medicamentos que se metabolizan mediante isoformas de CYP450. En estudios clínicos se ha demostrado que el tadalafilo no inhibe ni induce las isoformas de CYP450, incluyendo CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 y CYP2C19.

Sustratos de CYP2C9 (por ejemplo, R-varfarina)

El tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el AUC de la S-varfarina o la R-varfarina (sustratos de CYP2C9), ni sobre el tiempo de protrombina inducido por la varfarina.

Ácido acetilsalicílico

El tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de sangrado provocado por el ácido acetilsalicílico.

Medicamentos antidiabéticos

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción entre el tadalafilo y medicamentos antidiabéticos.

Características de uso.

Antes de la administración del medicamento, el médico debe recopilar la historia clínica del paciente y realizar un examen físico, determinar las posibles causas subyacentes de la disfunción eréctil y de la hiperplasia benigna de próstata, y prescribir el tratamiento adecuado.

Antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, los médicos deben considerar el estado del sistema cardiovascular del paciente, ya que existe cierto grado de riesgo cardiovascular asociado con la actividad sexual. Tadalafilo produce un efecto vasodilatador que puede provocar una disminución leve y transitoria de la presión arterial (véase la sección «Propiedades farmacológicas») y potenciar el efecto hipotensor de los nitratos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento con tadalafilo para los síntomas de hiperplasia benigna de próstata, debe realizarse un examen del paciente para descartar la posibilidad de cáncer de próstata y evaluar cuidadosamente el estado del sistema cardiovascular (véase la sección «Contraindicaciones»).

La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir la identificación de la causa subyacente potencial y su tratamiento adecuado tras un examen médico apropiado. No se conoce si el medicamento Megalis es eficaz en pacientes que han sido sometidos a cirugía pélvica o a prostatectomía radical sin preservación de los nervios.

Sistema cardiovascular

Durante el período poscomercialización y/o en estudios clínicos, se han notificado eventos graves en el sistema cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca, angina inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, dolor en el pecho, palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los pacientes que presentaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovascular en su historial. Sin embargo, actualmente no es posible determinar con precisión si estos eventos están relacionados con los factores de riesgo, con el uso de tadalafilo, con la actividad sexual del paciente o con una combinación de estos u otros factores.

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos antihipertensivos, tadalafilo puede potenciar la disminución de la presión arterial. Si se inicia la terapia diaria con Megalis, se debe considerar la necesidad clínica de ajustar la dosis del tratamiento antihipertensivo.

Debe administrarse Megalis con precaución a pacientes que toman bloqueadores α1, ya que en algunos pacientes la administración concomitante de estos medicamentos puede provocar hipotensión sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se recomienda la combinación de tadalafilo con doxazosina.

Órganos de la vista

Se han notificado casos de deterioro de la visión y casos de NAION durante el uso de tadalafilo y otros inhibidores de la PDE5. El análisis de datos de estudios observacionales mostró un aumento del riesgo de desarrollar NAION agudo en hombres con disfunción eréctil tras el uso de tadalafilo u otros inhibidores de la PDE5. Dado que el aumento de este riesgo es posible en todos los pacientes que usan tadalafilo, el médico debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de suspender inmediatamente el uso de tadalafilo y buscar atención médica ante una pérdida repentina de la visión (véase la sección «Contraindicaciones»).

Empeoramiento o pérdida repentina de la audición

Se han notificado casos de pérdida repentina de la audición tras el uso de tadalafilo. Independientemente de la presencia de otros factores de riesgo (edad, diabetes, hipertensión o antecedentes de pérdida auditiva), los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de suspender el uso de tadalafilo y buscar atención médica ante una pérdida repentina o empeoramiento de la audición.

Insuficiencia renal y hepática

El uso diario del medicamento Megalis no se recomienda en pacientes con alteraciones renales graves debido al aumento del AUC de tadalafilo, la experiencia clínica limitada y la escasa capacidad de influir en su aclaramiento mediante diálisis.

Los datos clínicos sobre la administración de tadalafilo para uso diario en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados.

El uso diario del medicamento, tanto para el tratamiento de la disfunción eréctil como para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, no ha sido evaluado en pacientes con insuficiencia hepática. Antes de prescribir Megalis, el médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos individuales del tratamiento.

Priapismo y deformidad anatómica del pene

Si un paciente experimenta una erección que dura 4 horas o más, debe buscar atención médica inmediatamente. Si no se trata de forma inmediata el priapismo, esto puede provocar daño tisular del pene y pérdida permanente de la función eréctil.

Debe administrarse Megalis con precaución a pacientes con deformidad anatómica del pene (por ejemplo, curvatura en ángulo, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o a pacientes con condiciones que puedan predisponer al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Uso concomitante con inhibidores de CYP3A4

Debe administrarse Megalis con precaución a pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, eritromicina), ya que su uso concomitante con tadalafilo produce un aumento del AUC de tadalafilo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con otros medicamentos para la disfunción eréctil

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de tadalafilo en combinación con otros inhibidores de PDE5 u otros medicamentos para la disfunción eréctil; por lo tanto, se debe informar a los pacientes que no deben tomar Megalis en combinación con estos medicamentos.

Lactosa

El medicamento contiene monohidrato de lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Megalis no está indicado para su uso en mujeres.

Fertilidad. Se han observado efectos que podrían indicar deterioro de la fertilidad en perros. En dos estudios clínicos se determinó que este efecto no se espera en humanos, aunque en algunos hombres se observó una disminución de la concentración de espermatozoides (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El efecto de Megalis sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar mecanismos es leve. Aunque la frecuencia de informes de mareo durante los estudios clínicos con placebo y con tadalafilo fue similar, los pacientes deben saber cómo les afecta el medicamento antes de conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

La eficacia del tadalafilo se mantiene hasta 36 horas después de la toma de la dosis.

Adultos hombres

La dosis recomendada es de 10 mg* antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos. En pacientes en los que el tadalafilo en dosis de 10 mg* no produzca un efecto adecuado, puede administrarse una dosis de 20 mg.

El medicamento debe tomarse al menos 30 minutos antes de la actividad sexual esperada. La eficacia del tadalafilo se mantiene hasta 36 horas después de la toma de la dosis.

La frecuencia máxima recomendada de administración es de 1 vez al día.

El tadalafilo en dosis de 10 mg* y 20 mg está indicado para su uso antes de la actividad sexual prevista y no se recomienda para su administración diaria.

Si se prevé un uso frecuente de Megalis (al menos 2 veces por semana), un régimen de administración diaria con dosis más bajas de tadalafilo podría ser más adecuado, según elección del paciente y decisión del médico. Para estos pacientes, la dosis recomendada es de 5 mg* al día, aproximadamente a la misma hora. La dosis puede reducirse hasta 2,5 mg* al día según la tolerancia individual. La conveniencia de un uso diario prolongado debe evaluarse periódicamente.

Poblaciones de pacientes especiales

Hombres de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis.

Hombres con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis máxima recomendada es de 10 mg* al administrar tabletas con la dosificación correspondiente.

Hombres con insuficiencia hepática

La dosis recomendada de tadalafilo es de 10 mg* antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos. Los datos clínicos sobre la seguridad del uso de Megalis en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados; si se prescribe el medicamento, el médico debe evaluar cuidadosamente el balance individual entre beneficios y riesgos. No existen datos sobre el uso de tadalafilo en dosis superiores a 10 mg* en pacientes con insuficiencia hepática.

Hombres con diabetes mellitus

No se requiere ajuste de dosis.

*Utilizar medicamentos de tadalafilo con la dosificación correspondiente.

Niños.

Megalis no está indicado para su uso en niños menores de 18 años.

Sobredosis.

Síntomas. En voluntarios sanos, tras la administración única de tadalafilo hasta 500 mg, o tras la administración múltiple de tadalafilo hasta 100 mg por día en pacientes, los efectos adversos fueron similares a los observados con dosis menores del medicamento.

Tratamiento. En caso de sobredosis, debe aplicarse tratamiento sintomático estándar según sea necesario. La hemodiálisis tuvo un efecto insignificante sobre la eliminación del tadalafilo.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia durante el tratamiento de la disfunción eréctil o de la hiperplasia prostática benigna fueron cefalea, dispepsia, dolor de espalda y mialgia, cuya frecuencia aumentaba con la elevación de la dosis de tadalafilo. Las reacciones adversas fueron de corta duración y generalmente de intensidad leve a moderada. La mayoría de los casos de cefalea con el uso diario de tadalafilo se presentaron durante los primeros 10–30 días posteriores al inicio del tratamiento.

La siguiente tabla contiene datos sobre reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y estudios clínicos controlados con placebo (que incluyeron un total de 8022 pacientes que recibieron tadalafilo y 4422 pacientes que recibieron placebo), con uso de tadalafilo según necesidad y uso diario para el tratamiento de la disfunción eréctil, así como uso diario para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican según la siguiente frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000) e infrecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Muy frecuente	Frecuente	No frecuente	Raro
Del sistema inmunitario
		Reacciones de hipersensibilidad	Angioedema2
Del sistema nervioso
	Dolor de cabeza	Vertigo	Alteración de la circulación cerebral1 (incluyendo fenómenos hemorrágicos), pérdida de conciencia, accidente isquémico transitorio1, migraña2, convulsiones2, amnesia transitoria
De los órganos de la visión
		Visión borrosa, sensación de dolor en los ojos	Defectos del campo visual, hinchazón de los párpados, hiperemia conjuntival, NAION2, oclusión de la vena de la retina2
De los órganos del oído y del equilibrio
		Zumbidos en los oídos	Pérdida súbita de la audición
Del sistema cardiaco1
		Taquicardia, palpitaciones	Infarto de miocardio, angina inestable2, arritmia ventricular2
Del sistema vascular
	Aroreos	Hipotensión arterial3, hipertensión arterial
Del sistema respiratorio
	Obstrucción nasal	Disnea, epistaxis
Del sistema gastrointestinal
	Dispepsia	Dolor abdominal, vómitos, náuseas, reflujo gastroesofágico
De la piel y tejidos subcutáneos
		Erupciones cutáneas	Urticaria, síndrome de Stevens-Johnson2, dermatitis exfoliativa2, hiperhidrosis (sudoración excesiva)
Del aparato musculoesquelético, tejido conjuntivo y óseo-muscular
	Dolor de espalda, mialgia, dolor en las extremidades
De los riñones y del sistema urinario
		Hematuria
Del sistema reproductor
		Erección prolongada	Priapismo, hemorragia del pene, hematospermia
Trastornos generales y en el lugar de administración
		Dolor en el pecho1, edemas periféricos, fatiga aumentada	Hinchazón del rostro2, muerte súbita cardíaca1,2

1 La mayoría de los pacientes en los que se observaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovasculares en su historial (ver sección «Precauciones de uso»).

2 Reacciones adversas notificadas en estudios poscomercialización que no se observaron durante los estudios clínicos controlados con placebo.

3 Se notificó con mayor frecuencia cuando el tadalafilo se utilizó junto con medicamentos antihipertensivos.

Reacciones adversas individuales. Se notificó una frecuencia ligeramente mayor de anomalías en el ECG, principalmente bradicardia sinusal, en pacientes que recibieron tadalafilo una vez al día en comparación con aquellos que recibieron placebo. La mayoría de estas anomalías en el ECG no estuvieron asociadas con manifestaciones clínicas de reacciones adversas.

Grupos de pacientes especiales. Los datos sobre el uso de tadalafilo en pacientes de 65 años o más en estudios clínicos, tanto para el tratamiento de la disfunción eréctil como para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, son limitados. En estudios clínicos con tadalafilo según necesidad (dosis de 20 mg) para el tratamiento de la disfunción eréctil, la diarrea se presentó con mayor frecuencia en pacientes de 65 años o más. En estudios clínicos con tadalafilo en dosis de 5 mg una vez al día para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, las sensaciones de mareo y diarrea se observaron con mayor frecuencia en pacientes de 75 años o más.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través de los sistemas nacionales de notificación.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

1, 2 ó 4 comprimidos por blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.