Lorista® N

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku Lorista® N (Lorista® N)

Skład:

substancje czynne: losartan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu potasu oraz 12,5 mg hydrochlorothiazidu;

substancje pomocnicze: skrobię prażelowaną, celulozę mikrokryształową, laktozę monohydrat, stearynian magnezu, hipromelozę, makrogol 4000, talk, barwnik chinolinowy żółty (E 104), dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: żółte, owalne, nieco dwuwypukłe tabletki powlekane z ryflowaniem po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Blokery angiotensyny II i diuretyki. Losartan i diuretyki.

Kod ATX C09D A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Losartan i hydrochlorotiazyd

Wykazano, że działanie hipotensyjne składników leku jest addytywne, dlatego stosowanie składników leku razem obniża ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż ich przyjmowanie oddzielnie. Uważa się, że efekt ten wynika ze wspólnej aktywności obu składników. Ponadto, w wyniku działania moczopędnego hydrochlorotiazyd zwiększa aktywność reniny w osoczu krwi i wydzielanie aldosteronu, obniża stężenie potasu oraz zwiększa poziom angiotensyny II w osoczu krwi. Przyjmowanie losartanu blokuje wszystkie efekty fizjologiczne angiotensyny II i, w wyniku hamowania działania aldosteronu, może osłabiać utratę potasu związaną z zastosowaniem diuretyku.

Losartan wykazuje umiarkowane i przemijające działanie moczopędne wobec kwasu moczowego. Hydrochlorotiazyd nieznacznie zwiększa poziom kwasu moczowego we krwi; kombinacja losartanu i hydrochlorotiazydu osłabia hiperurykemię wywołaną przez diuretyk.

Efekt hipotensyjny leku utrzymuje się przez 24 godziny i jest zachowywany również przy długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych trwających co najmniej rok efekt hipotensyjny utrzymywał się przy ciągłym leczeniu. Pomimo istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego, terapia lekiem nie miała klinicznie istotnego wpływu na częstość skurczów serca. W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania leku odnotowano średnie obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej o 13,2 mmHg.

Kombinacja losartanu i hydrochlorotiazydu jest skuteczna w obniżaniu ciśnienia tętniczego u mężczyzn i kobiet, u pacjentów nieafrykańskiego i europejskiego pochodzenia, u pacjentów w średnim wieku (< 65 lat) i starszych (≥ 65 lat), a także jest skuteczna we wszystkich etapach nadciśnienia tętniczego.

Losartan

Losartan to syntetyczny antagonist receptorów angiotensyny II (typu AT1) przeznaczony do doustnego stosowania. Angiotensyna II, silny czynnik zwężający naczynia, jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna i ważnym czynnikiem patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1, znajdującymi się w wielu tkankach (np. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu), i wykazuje kilka istotnych efektów biologicznych, w tym wazokonstrykcję i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II stymuluje również proliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. W warunkach in vitro i in vivo losartan i jego farmakologicznie aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E 3174) – blokują wszystkie fizjologicznie istotne efekty angiotensyny II niezależnie od ich źródła lub drogi syntezy.

Losartan nie wiąże się i nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych ważnych dla regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego. Ponadto losartan nie wpływa na działanie enzymu konwertującego angiotensynę (kinaza II), odpowiedzialnego za rozszczepienie bradykininy. W związku z tym nie występują niepożądane reakcje związane ze zwiększonym stężeniem bradykininy. Po podaniu losartanu hamuje się negatywne działanie angiotensyny II na tworzenie reniny, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi. Zwiększenie aktywności reniny prowadzi do wzrostu poziomu angiotensyny II w osoczu krwi. Pomimo tego, aktywność hipotensyjna i obniżenie stężenia aldosteronu w osoczu krwi są zachowane, co wskazuje na skuteczne blokowanie receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu terapii losartanem aktywność reniny w osoczu krwi i stężenie angiotensyny II wracają do normy w ciągu trzech dni.

Losartan i jego główny aktywny metabolit mają większą zdolność wiązania się z receptorem AT1 niż z receptorem AT2. Aktywny metabolit jest według szacunków objętościowych od 10 do 40 razy skuteczniejszy niż losartan.

W badaniu specjalnie zaprojektowanym do oceny częstości występowania kaszlu u pacjentów przyjmujących losartan w porównaniu z pacjentami przyjmującymi inhibitory ACE, częstość występowania kaszlu zgłaszana przez pacjentów przyjmujących losartan lub hydrochlorotiazyd była podobna i znacznie niższa niż u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Ogólna analiza danych z 16 podwójnie ślepych badań klinicznych z udziałem 4131 pacjentów wykazała, że częstość występowania kaszlu zgłaszana przez pacjentów przyjmujących losartan była podobna (3,1%) do częstości u pacjentów przyjmujących placebo (2,6%) lub hydrochlorotiazyd (4,1%), podczas gdy wynik ten wynosił 8,8% u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w połączeniu z białkomoczem bez cukrzycy stosowanie losartanu potasu istotnie zmniejsza białkomocz, a także frakcyjną ekspozycję albuminy i IgG. Losartan utrzymuje poziom filtracji kłębuszkowej i zmniejsza frakcję filtracji. Ogólnie losartan powoduje obniżenie stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi (zazwyczaj < 0,4 mg/dl), co utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii.

Losartan nie wpływa na odruchy autonomiczne i nie ma długotrwałego wpływu na poziom noradrenaliny w osoczu krwi.

U pacjentów z niewydolnością lewej komory stosowanie losartanu w dawkach 25 mg i 50 mg powodowało pozytywne efekty hemodynamiczne i neurohormonalne, charakteryzujące się wzrostem indeksu minutowego i obniżeniem ciśnienia w końcowych naczyniach płucnych, zmniejszeniem oporu naczyniowego ogólnego, średniego ciśnienia tętniczego, a także obniżeniem częstości skurczów serca i poziomu aldosteronu i krążącej noradrenaliny. Objawy nadciśnienia tętniczego u tej grupy pacjentów z niewydolnością serca były zależne od dawki.

Badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych stosowanie losartanu raz dziennie pacjentom ze słabym i umiarkowanym nadciśnieniem pierwotnym pozwoliło osiągnąć statystycznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Pomiar ciśnienia tętniczego po 24 godzinach od przyjęcia leku w porównaniu z pomiarem po 5–6 godzinach po przyjęciu wykazał, że obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy był zachowany. Obniżenie ciśnienia tętniczego na końcu okresu dawkowania wynosiło 70–80% efektu obserwowanego po 5–6 godzinach od przyjęcia leku.

Przestanie przyjmować losartan u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie prowadziło do nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (zespół odstawienia). Pomimo istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego, losartan nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na częstość skurczów serca.

Stosowanie losartanu jest równie skuteczne u mężczyzn i kobiet, u młodych pacjentów (< 65 lat) i u pacjentów starszych z nadciśnieniem tętniczym.

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint – badanie wpływu losartanu na punkt końcowy zmniejszenia nasilenia nadciśnienia tętniczego)

Wiadomo, że interwencyjne badanie losartanu w celu osiągnięcia celu obniżenia ciśnienia tętniczego przy nadciśnieniu tętniczym (badanie LIFE) było randomizowanym, potrójnie ślepym badaniem z aktywnym kontrolowaniem z udziałem 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat, którzy mieli hipertrofię lewej komory według wyników EKG. Pacjentów losowano do grup leczenia losartanem w dawce 50 mg raz dziennie lub atenololem w dawce 50 mg raz dziennie. Jeśli nie udało się osiągnąć celu (<140/90 mmHg), do leczenia dodawano najpierw hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a w razie potrzeby dawkę losartanu lub atenololu zwiększano do 100 mg dziennie. W razie potrzeby dodawano inne leki hipotensyjne w celu osiągnięcia celu ciśnienia tętniczego, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub beta-blokerów.

Średnia długość okresu dalszego obserwowania wynosiła 4,8 roku.

Głównym parametrem skuteczności był połączony wskaźnik chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności z powodu zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, mierzony poprzez zmniejszenie ogólnej częstości śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. Ciśnienie tętnicze było istotnie niższe w porównaniu z danymi uzyskanymi w dwóch grupach. W wyniku leczenia losartanem ryzyko zmniejszyło się o 13% (p = 0,021, 95% przedział ufności 0,77–0,98) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi atenolol. W ten sposób osiągnięto główny połączony wynik końcowy. Ten wynik przede wszystkim wynikał ze zmniejszenia liczby udarów mózgu. W wyniku leczenia losartanem ryzyko udaru mózgu zmniejszyło się o 25% w porównaniu z leczeniem atenololem (p = 0,001, 95% przedział ufności 0,63–0,89). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i zawału mięśnia sercowego między grupami leczenia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane kontrolowane badania (ONTARGET (Obecne międzynarodowe badanie stosowania telmisartanu jako monoterapii i terapii skojarzonej z ramiprilem) i VA NEPHRON-D (Badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów USA)) badały stosowanie kombinacji inhibitora ACE z blokerem receptorów angiotensyny II.

ONTARGET – badanie przeprowadzone wśród pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządów docelowych. VA NEPHRON-D – badanie przeprowadzone wśród pacjentów z cukrzycą typu II lub nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wyniki dotyczące nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub nadciśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki mogą również dotyczyć innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II. Dlatego inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Badanie aliskiren u pacjentów z cukrzycą typu II z wykorzystaniem punktów końcowych związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi) – badanie zaprojektowane w celu sprawdzenia korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek lub układu sercowo-naczyniowego, lub oboma patologiami. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu wysokiego ryzyka reakcji niepożądanych. Śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i udarów mózgu w grupie aliskirenu była wyższa niż w grupie placebo, a wymienione efekty niepożądane i poważne efekty niepożądane (hiperkaliemia, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd to diuretyk z grupy tiazydowej. Mechanizm działania hipotensyjnego diuretyku z grupy tiazydowej nie jest w pełni poznany. Tiazydy wpływają na nerkowy tubularny mechanizm ponownego wchłaniania elektrolitów, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chloru w przybliżnie równych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza, zwiększa aktywność reniny w osoczu, zwiększa wydzielanie aldosteronu, co prowadzi do wzrostu wydalania potasu z moczem i utraty wodorowęglanu oraz obniżenia poziomu potasu w osoczu. Prawdopodobnie dzięki blokowaniu układu renina-aldosteron, współlekowanie antagonistów receptorów angiotensyny II sprzyja odwracalnej utracie potasu związanej z diuretykiem z grupy tiazydowej.

Po doustnym przyjęciu zwiększenie diurezy zaczyna się w ciągu dwóch godzin, osiąga szczyt po 4 godzinach i trwa 6–12 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się nie dłużej niż 24 godziny.

Nieczerniakowy rak skóry

Ze względu na dostępne dane badań epidemiologicznych obserwuje się skumulowaną zależność dawkowo-odpowiedź między stosowaniem HCTZ a rozwojem NMSC. W populacji uczestników jednego badania odnotowano 71 533 przypadki BCC i 8 629 przypadków SCC, a w grupie kontrolnej – odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadki. Stosowanie HCTZ w wysokich dawkach (> 50 000 mg skumulowane) było związane ze skorygowanym HR 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) w przypadku BCC i 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) w przypadku SCC. Obserwowano wyraźną zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (rak płaskokomórkowy (SCC)) a stosowaniem HCTZ: 633 przypadki raka wargi odpowiadały 63 067 przypadkom w grupie kontrolnej (zastosowano strategię doboru z uwzględnieniem ryzyka). Zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią wykazano za pomocą skorygowanego stosunku szans (OR), który wynosił 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), wzrastając do OR 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej skumulowanej dawce (~100000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Losartan

Po doustnym podaniu losartan jest dobrze wchłaniany i ulega pierwszoprzejściowemu metabolizmowi z tworzeniem jednego aktywnego metabolitu kwasu karboksylowego i innych farmakologicznie nieaktywnych metabolitów. Bioprzyswajalność systemowa losartanu wynosi około 33%. Maksymalne stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu osiąga się odpowiednio około godziny i po 3–4 godzinach po podaniu. Spożycie pokarmu nie powoduje klinicznie istotnych odchyleń profilu farmakokinetycznego.

Rozkład

Losartan

Ponad 99% losartanu i jego aktywnego metabolitu wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminami. Objętość rozkładu losartanu wynosi 34 l. W badaniach na zwierzętach losartan w niewielkim stopniu lub wcale nie przenikał przez barierę krew-mózg.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową, nie przenika przez barierę krew-mózg; przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Losartan

Około 14% dawki losartanu podanej doustnie lub dożylnie metabolizuje się do jego aktywnego metabolitu. Po doustnym lub dożylnym podaniu radioaktywnie znakowanego (14C) losartanu potasu radioaktywność osocza krwi była głównie spowodowana losartanem i jego aktywnym metabolitem. U 1% badanych osób losartan jedynie nieznacznie przekształca się w aktywny metabolit.

Oprócz aktywnego metabolitu tworzą się nieaktywne metabolity, w tym dwa główne metabolity powstające w wyniku hydroksylacji łańcucha butylowego oraz wtórny metabolit N-2 tetrazol glukuronid.

Wydalanie

Losartan

Oczyszczanie losartanu i jego aktywnego metabolitu z osocza krwi wynosi odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Oczyszczanie losartanu i jego aktywnego metabolitu z nerek wynosi odpowiednio około 74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym z moczem wydaje się 4% podanej dawki losartanu w niezmienionej formie i 6% w formie aktywnego metabolitu.

Właściwości farmakokinetyczne losartanu i jego aktywnego metabolitu zmieniają się liniowo przy stosowaniu doustnych dawek losartanu potasu do 200 mg.

Po doustnym przyjęciu stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi maleją poliexponencjalnie; okres półtrwania wynosi odpowiednio około 2 godziny i 6–9 godzin. Po jednorazowym podaniu 100 mg dziennie ani losartan, ani jego aktywny metabolit nie gromadzą się istotnie w osoczu krwi.

Wydalanie żółciowe i nerkowe odgrywają rolę w eliminacji losartanu i jego aktywnych metabolitów. Po przyjęciu doustnej dawki radioaktywnie znakowanego (14C) losartanu około 35% radioaktywności wykrywa się w moczu, a 58% w kale.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany, ale szybko wydzielany przez nerki. Według obserwacji trwających co najmniej 24 godziny, okres półtrwania hydrochlorotiazydu w osoczu krwi wynosił 5,6–14,8 godziny. Co najmniej 61% dawki doustnej wydaje się w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin.

Charakterystyki u pacjentów

Losartan i hydrochlorotiazyd

Stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi oraz wchłanianie hydrochlorotiazydu u pacjentów starszych z nadciśnieniem tętniczym nie różnią się istotnie od tych u młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Losartan

Po doustnym podaniu pacjentom z alkoholowym marskością wątroby w stopniu łagodnym i umiarkowanym stężenia losartanu i jego aktywnych metabolitów w osoczu krwi były odpowiednio 5 i 1,7 razy wyższe niż u młodych ochotników.

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że u zdrowych ochotników płci męskiej pochodzenia japońskiego i niemieszkalnego pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) losartanu nie różniło się. Jednak AUC metabolitu kwasu karboksylowego (E-3174) różniło się w dwóch grupach, przy czym ekspozycja u ochotników pochodzenia japońskiego przekraczała ekspozycję u ochotników niemieszkalnych o 1,5 razy. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Ani losartan, ani jego aktywny metabolit nie mogą być usuwane za pomocą hemodializy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego, gdy monoterapia losartanem lub monoterapia hydrochlorotiazydem jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na losartan, pochodne sulfonamidu (np. hydrochlorotiazyd) lub którykolwiek ze składników pomocniczych.
• Ciąża lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Anuria.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, cholestaza, obturacyjne choroby dróg żółciowych.
• Terapeutycznie oporna hipokaliemia lub hiperkalcemia.
• Ustępująca hiponatremia.
• Objawowa hiperurikemia/podagra.
• Jednoczesne stosowanie z aliskirenem u chorych na cukrzycę lub z zaburzeniem funkcji nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Losartan

Zgłaszano, że ryfampicyna i flukenazol obniżają stężenie aktywnego metabolitu. Kliniczne znaczenie tych interakcji nie zostało ocenione.

Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących receptory angiotensyny II lub ich działania, jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, triamterenu, amiloridu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą podnieść stężenie potasu w osoczu (np. leków zawierających trimetoprym), może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Tak jak przy stosowaniu innych leków wpływających na wydalenie sodu, możliwe jest zmniejszenie wydalania litu. Dlatego należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu, jeśli sole litu są stosowane razem z antagonistami receptorów angiotensyny II.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, selektywne inhibitory COX-2) oraz nieselektywne leki niesteroidowe przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie przeciwciśnieniowe antagonistów receptorów angiotensyny II. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II lub diuretyków i leków niesteroidowych przeciwzapalnych może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, oraz do wzrostu stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Taką kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz dokładny monitoring funkcji nerek na początku wspomaganej terapii i okresowo po jej rozpoczęciu.

U niektórych pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i leków hamujących COX-2 może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

Hipotensja tętnicza jako działanie podstawowe lub niepożądane występuje przy stosowaniu trójcyklicznych leków przeciwdziałających depresji, neuroleptyków, baklofenu, amifostyny. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko hipotensji tętniczej.

Badania wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek, w tym ostra niewydolność nerek, w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron (patrz rozdziały „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Grafrut zawiera składniki hamujące enzymy CYP450 i może obniżać stężenie aktywnego metabolitu losartanu, co może zmniejszyć efekt terapeutyczny. Podczas przyjmowania leku należy unikać spożycia soku z grafrutu.

Hydrochlorotiazyd

Poniżej wymienione leki mogą oddziaływać na diuretyki tiazydowe przy jednoczesnym stosowaniu.

Alkohol, barbiturany, środki narkotyczne lub leki przeciwdziałające depresji

Może nasilić się hipotensja ortostatyczna.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina)

Stosowanie tiazydów może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna zmiana dawki leków przeciwcukrzycowych. Metforminę należy stosować ostrożnie, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia kwasicy mlecznej spowodowanej możliwą czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Inne leki obniżające ciśnienie

Działanie addytywne.

Żywice jonowymienne (cholestyramina, kolestypol)

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic jonowymiennych. Jednorazowe dawki cholestyraminy lub kolestypolu wiążą hydrochlorotiazyd i zmniejszają jego wchłanianie z przewodu pokarmowego odpowiednio o 85% i 43%.

Kortykosteroidy, ACTH

Zwiększa się utrata elektrolitów, szczególnie wzrasta ryzyko hipokaliemii.

Aminy presorowe (np. adrenalina)

Możliwe jest zmniejszenie reakcji na aminy presorowe. Stopień tego zmniejszenia jest niewielki, dlatego nie wyklucza się stosowania tych środków.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Możliwe nasilenie odpowiedzi na leki rozkurczające mięśnie.

Leki zawierające lit

Diuretyki zmniejszają klirens litu w nerkach i zwiększają ryzyko zatrucia litem; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon, allopurinol)

Może być konieczna zmiana dawki leków wydalających kwas moczowy, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego we krwi. Może być konieczna zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydów może zwiększać prawdopodobieństwo reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperydyna)

Zwiększa się biodostępność diuretyków tiazydowych z powodu zmniejszenia ruchomości przewodu pokarmowego i opóźnienia opróżniania żołądka.

Cytostatyki (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie cytostatyków przez nerki i mogą nasilać działanie mielosupresyjne.

Salicylany

Przy stosowaniu dużych dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać toksyczne działanie salicylanów na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa

W pojedynczych przypadkach przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy obserwowano anemię hemolityczną.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną zwiększa ryzyko wystąpienia hiperurkemii i powikłań typu podagra.

Glikozydy nasercowe

Spowodowana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja rozwojowi arytmii wywołanych glikozydami nasercowymi.

Leki, na które wpływa zaburzenie stężenia potasu w osoczu krwi

Należy okresowo monitorować stężenie potasu w osoczu krwi i kontrolować EKG przy stosowaniu leku kombinowanego losartan/hydrochlorotiazyd z lekami, których działanie zależy od stężenia potasu we krwi (np. glikozydy nasercowe i leki przeciwarhythmiczne), a także z lekami wywołującymi tachykardię komorową (torsades de pointes), w tym z niektórymi lekami przeciwarhythmicznymi, ponieważ hipokaliemia sprzyja powstawaniu tachykardii komorowej:

• leki przeciwarhythmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarhythmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomeprazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapyryda, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winakamyna dożylne).

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w osoczu krwi w wyniku zmniejszonego wydalania. Jeśli konieczne jest stosowanie leków zwiększających stężenie wapnia, należy regularnie monitorować poziom wapnia w osoczu krwi i odpowiednio dostosować dawkę tych leków.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki funkcjonalnych testów gruczołów przytarczyc.

Karbamazepina

Ryzyko objawowej hiponatremii. Wymagana jest kliniczna obserwacja pacjenta i kontrola badań laboratoryjnych.

Środki kontrastowe zawierające jod

W przypadku odwodnienia spowodowanego przez diuretyki istnieje zwiększony ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy podawaniu wysokich dawek środków zawierających jod. Przed ich podaniem należy przywrócić równowagę wodną u pacjentów.

Amfoterycyna B (dożylne), kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy, środki przeczyszczające i gliceryzyna (zawarta w korzeniu anyżowca).

Hydrochlorotiazyd może nasilać zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie hipokaliemię.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Losartan

Obrzęk naczynioruchowy

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których w wywiadzie występował obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka).

Hipotensja tętnicza i niedobór objętości krążącej

U pacjentów z niedoborem objętości krążącej i/lub sodu w organizmie, spowodowanym intensywnym stosowaniem diuretyków, ograniczeniem spożycia soli, biegunką lub wymiotami, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza, szczególnie po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki. W takich przypadkach należy skorygować te stany przed rozpoczęciem leczenia lub zmniejszyć dawkę początkową.

Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

U pacjentów z niewydolnością nerek, zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u osób bez cukrzycy, często występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają korekty. W badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią, częstość występowania hiperkaliemii była wyższa w grupie otrzymującej losartan w porównaniu z grupą placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować stężenie potasu we krwi oraz wartości klirensu kreatyniny. Szczególnie ostrożnej obserwacji wymagają pacjenci z niewydolnością serca i klirensem kreatyniny od 30 do 50 ml/min. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami zawierającymi potas, zamiennikami soli z potasem ani innymi lekami, które mogą podnieść poziom potasu w surowicy krwi (np. leki zawierające trimetoprim).

Zaburzenia funkcji wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych wskazujących na istotne zwiększenie stężenia losartanu we krwi u pacjentów z marskością wątroby, pacjentom z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby należy zmniejszyć dawkę leku. Brak doświadczenia terapeutycznego w stosowaniu losartanu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

W wyniku hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) opisywano zmiany funkcji nerek, w tym niewydolność nerek (w szczególności u pacjentów, u których funkcja nerek zależy od układu RAAS, np. przy ciężkiej niewydolności serca lub istniejących zaburzeniach funkcji nerek).

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków wpływających na układ RAAS, opisywano również wzrost mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jednej nerki; te zmiany funkcji nerek mogą być odwracalne po odstawieniu leczenia. Losartan należy stosować z ostrożnością u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jednej nerki. Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna, dlatego nie zaleca się stosowania tabletek losartanu u tych pacjentów.

Choroba niedokrwienna serca i choroby naczyń mózgowych

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwhypertensyjnych, szybkie obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i chorobami naczyń mózgowych może spowodować zawał serca lub udar mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca, z zaburzeniem funkcji nerek lub bez, stosowanie losartanu, podobnie jak innych leków działających na układ renina-angiotensyna, wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej oraz (często – ostrej) niewydolności nerek.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Obrzęk jelitowy

Opisywano przypadki obrzęku jelitowego u pacjentów przyjmujących antagonistów receptorów angiotensyny II, w tym losartan (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano objawy takie jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu antagonistów receptorów angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zdiagnozowano obrzęk jelitowy, należy odstawić lek i rozpocząć odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpienia objawów.

Cechy etniczne

Podobnie jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), losartan i inne antagoniści angiotensyny są mniej skuteczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów czarnoskórych w porównaniu z osobami innych ras, najprawdopodobniej z powodu wyższego odsetka pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym i niskim poziomem reniny.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia antagonistami receptorów angiotensyny II nie jest konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy zalecić leczenie przeciwhypertensyjne alternatywne, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie losartanem należy natychmiast odstawić i, jeśli to możliwe, rozpocząć leczenie alternatywne.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Jednoczesne stosowanie aliskirenu i antagonistów receptorów angiotensyny II lub inhibitorów ACE zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. W związku z podwójną blokadą układu RAAS nie zaleca się jednoczesnego stosowania aliskirenu i antagonistów receptorów angiotensyny II lub inhibitorów ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W przypadku konieczności podwójnej blokady RAAS należy dokładnie monitorować funkcję nerek, poziom elektrolitów we krwi i ciśnienie tętnicze. Nie należy jednoczesnie stosować antagonistów receptorów angiotensyny II i inhibitorów ACE u pacjentów z cukrzycą.

Hydrochlorothiazid

Hipotensja tętnicza i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwhypertensyjnych, u niektórych pacjentów przyjmujących lek może wystąpić objawowa hipotensja. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów (np. zmniejszenie objętości płynu, hiponatremia, alkaloza hipochlorymiczna, hipomagnezemia lub hipokaliemia), które mogą wystąpić w wyniku współistniejącej biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy okresowo kontrolować poziom elektrolitów w surowicy krwi w regularnych odstępach czasu. W upalną pogodę u pacjentów skłonnych do obrzęków może wystąpić hiponatremia rozcieńczeniowa.

Efekty metaboliczne i endokrynne

Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawek leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Podczas terapii tiazdami może ujawnić się utajona cukrzyca.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalenie wapnia z moczem oraz powodować nieznaczny i krótkotrwały wzrost stężenia wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może być objawem utajonego nadczynności przytarczyc. Stosowanie tiazdów należy przerwać przed przeprowadzeniem badań funkcji przytarczyc.

Wzrost poziomu cholesterolu i trójglicerydów może również być związany z terapią diuretykami tiazydowymi.

Terapia tiazdami może prowadzić do hiperurikemii i/lub dny moczowej u niektórych pacjentów. Ponieważ losartan zmniejsza wydalanie kwasu moczowego z moczem, losartan w połączeniu z hydrochlorothiazidem zmniejsza hiperurikemię spowodowaną diuretykiem.

Zaburzenia funkcji wątroby

Tiazydy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ mogą one spowodować pojawienie się wewnątrzwątrobowego cholestazy, a nieznaczne zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Nieczerniakowy rak skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych Duńskiego Narodowego Rejestru Nowotworów stwierdzono zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowego raka skóry (NRSK) [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka płaskokomórkowego (SCC)] wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorothiazidu (HCTZ). Możliwym mechanizmem rozwoju NRSK jest działanie fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku rozwoju NRSK, zalecić regularne sprawdzanie stanu skóry pod kątem nowotworów i natychmiastowe zgłaszanie pojawienia się wszelkich podejrzanych zmian skórnych. Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju raka skóry, należy poinformować pacjentów o możliwych środkach zapobiegawczych, takich jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych oraz zapewnienie odpowiedniej ochrony skóry w przypadku takiego oddziaływania. Podejrzane zmiany skórne należy jak najszybciej zbadać, w tym wykonać biopsję z badaniem histologicznym materiału. Stosowanie HCTZ może również wymagać przeglądu u pacjentów z wywiadem NRSK (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Wypot ciałka pajęczowego, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Leki sulfonamidowe lub pochodne sulfonamidów mogą wywołać reakcję idiosynkrazyjną prowadzącą do wypotu ciałka pajęczowego z defektem pola widzenia, przemijającego krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oczu i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni po rozpoczęciu stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Pierwotne leczenie obejmuje jak najszybsze odstawienie leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne szybkie leczenie medyczne lub chirurgiczne. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem należy wywiad alergii na sulfonamidy lub penicylinę.

Ostra toksyczność oddechowa

Opisywano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego syndromu cierpienia oddechowego (ARDS), po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy natychmiast odstawić lek Lorista® N i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie należy przepisywać pacjentom, u których wcześniej wystąpił ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Inne stany

U pacjentów przyjmujących tiazydy reakcje alergiczne mogą wystąpić niezależnie od wywiadu chorób alergicznych lub astmy oskrzelowej. Opisywano nawroty lub pogorszenie przebiegu toczeń rumieniowatego układowego u pacjentów przyjmujących tiazydy.

Specjalna informacja o niektórych substancjach pomocniczych

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli w czasie leczenia potwierdzono ciążę, należy natychmiast odstawić lek i zastąpić go innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Wnioski epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności spowodowanej działaniem inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Do tej pory nie ma żadnych kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z przyjmowaniem antagonistów angiotensyny II, ale podobne ryzyko jest możliwe dla tej klasy leków. Jeśli kontynuacja leczenia antagonistem angiotensyny II nie jest konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy zalecić leczenie przeciwhypertensyjne alternatywne, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie antagonistem angiotensyny II należy natychmiast odstawić i, jeśli to możliwe, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie antagonistów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży może powodować fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios z hipoplazją płuc, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli stosowanie antagonistów angiotensyny II miało miejsce w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i czaszki.

Noworodki matek, które przyjmowały inhibitory angiotensyny II, należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia hipotensji tętniczej, oligurii i hiperkaliemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Hydrochlorothiazid

Ograniczony jest doświadczenie w stosowaniu hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze. Badania na zwierzętach są ograniczone.

Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może szkodzić ukrwieniu łożyskowo-płodowemu i spowodować u płodu i noworodka żółtaczkę, zaburzenia równowagi elektrolitów i trombocytopenię.

Hydrochlorothiazid nie należy stosować do leczenia obrzęków ciążowych, a także nadciśnienia ciążowego lub pre-eklampsji z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza krwi i wystąpienia hipoperfuzji maciczno-łożyskowej bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorothiazid nie należy stosować do leczenia nadciśnienia tętniczego u ciężarnych, z wyjątkiem przypadków, gdy nie można zastosować leczenia alternatywnego.

Karmienie piersią

Antagoniści receptorów angiotensyny II (ARAII)

Nie zaleca się stosowania leku ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania w okresie karmienia piersią. Pacjentkę należy przepisać na leczenie przeciwhypertensyjne alternatywne, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie u noworodków lub przedwcześnie urodzonych dzieci.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid przenika w niewielkich ilościach do mleka matki. Tiazydy w wysokich dawkach, powodując intensywny efekt moczopędny, mogą hamować laktację. Lek Lorista® N nie zaleca się stosować w okresie karmienia piersią. W przypadku stosowania leku Lorista® N w okresie karmienia piersią dawki powinny być jak najniższe.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi urządzeniami.

Jednak podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami przy stosowaniu leków przeciwhypertensyjnych możliwe są zawroty głowy lub zmęczenie, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Sposób stosowania i dawki.

Preparat Lorista® N można stosować łącznie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Tabletki należy połykać, popijając szklanką wody.

Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania posiłków.

Nie należy stosować kombinacji losartanu i hydrochlorothiazidu jako terapii wstępnego leczenia. Jeśli to możliwe, zaleca się dobrać dawki poszczególnych składników leku (losartanu i hydrochlorothiazidu).

W przypadku niewystarczającej skuteczności monoterapii składnikami leku, można stosować bezpośrednio lek w formie skojarzonej.

Hipertensja tętnicza

Zwykłą początkową i utrzymującą dawką dla większości pacjentów jest 1 tabletka preparatu Lorista® N (50 mg/12,5 mg) 1 raz dziennie. U pacjentów, u których stosowanie 1 tabletki preparatu Lorista® N nie daje wystarczającego efektu, dawkę można zwiększyć do 2 tabletek 1 raz dziennie (rano).

Maksymalny efekt hipotensyjny osiąga się w ciągu 3–4 tygodni leczenia. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2 tabletki preparatu Lorista® N 1 raz dziennie.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki początkowej.

Nie zaleca się stosowania losartanu i hydrochlorothiazidu w tabletkach u pacjentów poddawanych hemodializie. Losartan/hydrochlorothiazid w tabletkach jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Stosowanie u pacjentów z obniżeniem objętości wewnątrznaczyniowej płynu krążącego

Należy skorygować niedobór objętości płynu i/lub sodu przed rozpoczęciem stosowania losartanu/hydrochlorothiazidu w tabletkach.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Losartan/hydrochlorothiazid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym korekta dawki zazwyczaj nie jest wymagana.

Dzieci.

Brak doświadczeń w stosowaniu leku w leczeniu dzieci, dlatego nie należy stosować losartanu/hydrochlorothiazidu tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie ma konkretnych danych dotyczących leczenia przedawkowania leku. Leczenie przedawkowania jest objawowe i wspomagające. Należy przerwać leczenie i dokładnie monitorować stan pacjenta. Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy wywołać wymioty i podjąć działania mające na celu wyeliminowanie odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych, śpiączki wątrobowej oraz hipotensji tętniczej.

Losartan

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania są hipotensja tętnicza i tachykardia; bradykardia może być wynikiem stymulacji przywspółczulnej (wagusa). W przypadku objawowej hipotensji tętniczej wskazana jest terapia wspomagająca.

Losartan i jego aktywny metabolit nie są usuwane przez hemodializę.

Hydrochlorothiazid

Najczęstsze objawy przedawkowania są wynikiem niedoboru elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) i odwodnienia spowodowanego nadmiernym wydalaniem moczu. W przypadku jednoczesnego przyjmowania glikozydów nasercowych, hipokaliemia może nasilać zaburzenia rytmu serca.

Hydrochlorothiazid jest usuwany przez hemodializę, jednak stopień jego eliminacji nie został ustalony.

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia, sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 – <1/10; rzadko: ≥1/1000 – <1/100; nieznacznie: ≥1/10000 – <1/1000; bardzo rzadko: <1/10000; nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W badaniach klinicznych z udziałem losartanu potasu i hydrochlorotiazydu nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, które byłyby nietypowe dla tej kombinacji substancji. Działania niepożądane ograniczały się do tych, które wcześniej obserwowano dla losartanu potasu i/lub hydrochlorotiazydu.

W badaniach przeprowadzonych w przypadku nadciśnienia tętniczego zawroty głowy były jedynym działaniem niepożądany, które było związane z substancją czynną i występowało u ponad 1% pacjentów (istotnie częściej niż w grupie placebo).

Oprócz tych reakcji, występują następujące działania niepożądane:

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby.

Badania laboratoryjne

Rzadko: hiperkaliemia, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT).

Dodatkowe działania niepożądane, które obserwowano przy stosowaniu jednego z oddzielnych składników leku i które mogą stanowić potencjalne działania niepożądane przy stosowaniu kombinacji losartanu potasu/hydrochlorotiazydu, to:

Losartan

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego

Rzadko: anemia, purpura Schönleina-Henocha, krwawienie podskórne, hemoliza.

Nieznane: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Rzadko: reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i fałdów głолосowych prowadzący do obturacji dróg oddechowych i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka; obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie przy stosowaniu leków, w tym inhibitorów ACE; pokrzywka).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Rzadko: anoreksja, podagra.

Zaburzenia psychiczne

Często: bezsenność.

Rzadko: lęk, stan niepokoju, dezorientacja, depresja, koszmary nocne, zaburzenia snu, senność, zaburzenia pamięci.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy, zawroty głowy.

Rzadko: pobudzenie, parestezje, neuropatia obwodowa, drżenie, migrena, omdlenie.

Nieznane: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Rzadko: zamazanie widzenia, uczucie pieczenia/swędzenia w oczach, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i przedsionkowego aparatu

Rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony serca

Rzadko: hipotensja tętnicza, hipotensja ortostatyczna, ból mostkowy, dławica piersiowa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, zaburzenia mózgowego krążenia, zawał mięśnia sercowego, uczucie przyspieszonego serca, arytmie (migotanie przedsionków, bradykardia zatokowa, tachykardia, tachykardia komorowa, migotanie komór).

Zaburzenia ze strony naczyń

Rzadko: zapalenie naczyń.

Nieznane: działania ortostatyczne zależne od dawki.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Często: kaszel, infekcje górnych dróg oddechowych, zatkany nos, zapalenie zatok, zmiany w zatokach nosowych.

Rzadko: dyskomfort gardła, zapalenie gardła, zapalenie krtani, duszność, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, zapalenie nosa, uczucie zatkania dróg oddechowych.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, dyspepsja.

Rzadko: zaparcia, ból zęba, suchość w ustach, wzdęcia, zapalenie żołądka, wymioty, niedrożność jelit.

Bardzo rzadko: angioedema jelit.

Nieznane: zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Nieznane: zmiany w badaniach funkcji wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Rzadko: łysienie, zapalenie skóry, suchość skóry, zaczerwienienie, nadwrażliwość na światło, swędzenie, wysypka, pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: skurcze mięśni, ból pleców, ból nóg, mialgia.

Rzadko: ból rąk, obrzęk stawów, ból kolan, bóle kostno-mięśniowe, ból barków, uczucie sztywności stawów, artralgia, zapalenie stawów, ból bioder, fibromialgia, osłabienie mięśni.

Nieznane: rabdomioliza.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych

Często: zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek.

Rzadko: nokturia, częste oddawanie moczu, infekcje dróg moczowych.

Zaburzenia ze strony narządów płciowych i gruczołów mlekowych

Rzadko: obniżenie libidum, zaburzenia erekcji/impotencja.

Zaburzenia ogólne

Często: osłabienie, zwiększona zmęczalność, ból w klatce piersiowej.

Rzadko: obrzęk twarzy, podwyższenie temperatury.

Nieznane: objawy grypopodobne, niedobitność.

Badania laboratoryjne

Często: hiperkaliemia, nieznaczne obniżenie hematokrytu i hemoglobiny.

Rzadko: nieznaczne obniżenie poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy.

Bardzo rzadko: podwyższenie enzymów wątrobowych i bilirubiny.

Hydrochlorotiazyd

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy)

Nieznane: niemelanomowy rak skóry (rak komórkowy podstawny i rak komórkowy płaski)¹.

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego

Rzadko: agranulocytoza, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, leukopenia, purpura, trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Rzadko: reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Rzadko: anoreksja, hiperglikemia, hiperurkemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: bezsenność, zmiany nastroju.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Rzadko: tymczasowe zamazanie widzenia, ksenopsja.

Nieznane: wylew w ciele rzęskowym, ostre krótkowzroczność, ostra glaukoma z zamknięciem kąta przesączania.

Zaburzenia ze strony naczyń

Rzadko: zapalenie naczyń martwiczych (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skórnych).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Rzadko: niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc.

Bardzo rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Rzadko: zapalenie gruczołów ślinowych, skurcze, podrażnienie żołądka, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: żółtaczka (cholestaza wewnątrzwątrobowa), zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Rzadko: nadwrażliwość na światło, pokrzywka, toksyczny epidermalny nekroliz.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona; reakcje skórne przypominające skórny typ tocznia układowego; reaktywacja skórnego typu tocznia układowego.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: skurcze mięśni.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych

Rzadko: glikozuria, zapalenie nerek śródmiąższowych, zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek.

Zaburzenia ogólne

Rzadko: podwyższenie temperatury ciała, zawroty głowy.

¹ Niemelanomowy rak skóry: na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych obserwuje się zależność dawkowo-kumulatywną między stosowaniem hydrochlorotiazydu a rozwojem NMRK (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze; 3 lub 6 lub 9 blisterów w pudełku kartonowym.

14 tabletek w blisterze; 1 lub 2 lub 4 lub 6 lub 7 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.