ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Lorista® N (Lorista® N)

Composizione:

Principi attivi: losartan, idroclorotiazide;

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 4000, talco, colorante giallo chinolina (E 104), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse gialle, ovali, leggermente biconvesse, rivestite con film, con un solco su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Losartan e diuretici.

Codice ATC C09D A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Losartan e idroclorotiazide

È stato dimostrato che l'effetto ipotensivo dei componenti del medicinale è additivo; pertanto, l'associazione dei due componenti riduce maggiormente la pressione arteriosa rispetto al loro utilizzo separato. Si ritiene che l'effetto sia il risultato dell'azione combinata di entrambi i componenti. Inoltre, a causa dell'effetto diuretico, l'idroclorotiazide aumenta l'attività reninica nel plasma e la secrezione di aldosterone, riduce la concentrazione di potassio e aumenta il livello di angiotensina II nel plasma. L'assunzione di losartan blocca tutti gli effetti fisiologici dell'angiotensina II e, inibendo gli effetti dell'aldosterone, può attenuare le perdite di potassio associate all'uso del diuretico.

Il losartan esercita un moderato e transitorio effetto uricosurico. L'idroclorotiazide aumenta leggermente il livello di acido urico nel sangue; la combinazione di losartan e idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta dal diuretico.

L'effetto antipertensivo del medicinale persiste per 24 ore ed è mantenuto anche con un trattamento prolungato. Negli studi clinici della durata di almeno un anno, l'effetto antipertensivo è stato mantenuto con un trattamento continuo. Nonostante una significativa riduzione della pressione arteriosa, la terapia con il medicinale non ha clinicamente influenzato in modo significativo la frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di trattamento, è stata osservata una riduzione media della pressione arteriosa diastolica in posizione seduta pari a 13,2 mmHg.

La combinazione di losartan e idroclorotiazide è efficace nel ridurre la pressione arteriosa sia negli uomini che nelle donne, nei pazienti di razza non nera e caucasica, nei pazienti di età media (< 65 anni) e negli anziani (≥ 65 anni), ed è efficace in tutte le fasi dell'ipertensione arteriosa.

Losartan

Il losartan è un antagonista sintetico recettoriale dell'angiotensina II (tipo AT1) per somministrazione orale. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l'ormone attivo principale del sistema renina-angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II si lega ai recettori AT1 presenti in numerosi tessuti (ad esempio, muscolo liscio vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e produce diversi effetti biologici importanti, tra cui vasocostrizione e rilascio di aldosterone. L'angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo – l'acido carbossilico (E-3174) – bloccano tutti gli effetti fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi.

Il losartan non si lega né blocca i recettori di altri ormoni o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non influenza l'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina (kinasi II), responsabile della degradazione della bradichinina. Pertanto, non si osservano reazioni indesiderate legate all'aumento della concentrazione di bradichinina. L'assunzione di losartan inibisce l'azione negativa dell'angiotensina II sulla formazione della renina, portando a un aumento dell'attività reninica nel plasma. L'aumento dell'attività reninica porta a un aumento del livello di angiotensina II nel plasma. Nonostante ciò, l'attività antipertensiva e la riduzione del livello di aldosterone nel plasma persistono, indicando un efficace blocco del recettore dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione della terapia con losartan, l'attività reninica nel plasma e la concentrazione di angiotensina II tornano alla normalità entro tre giorni.

Il losartan e il suo principale metabolita attivo si legano maggiormente al recettore AT1 rispetto al recettore AT2. Il metabolita attivo è stimato essere da 10 a 40 volte più potente del losartan in base alla percentuale volumetrica.

In uno studio specificamente progettato per valutare l'incidenza della tosse nei pazienti trattati con losartan rispetto a quelli trattati con inibitori dell'ACE, l'incidenza di tosse riportata dai pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide era simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Inoltre, un'analisi complessiva dei dati di 16 studi clinici in doppio cieco con 4131 pazienti ha mostrato che l'incidenza di tosse riportata spontaneamente dai pazienti trattati con losartan era simile (3,1%) a quella dei pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), mentre era pari all'8,8% nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa associata a proteinuria senza diabete mellito, l'uso di losartan potassico riduce significativamente la proteinuria, nonché l'escrezione frazionaria di albumina e IgG. Il losartan mantiene il livello di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Nel complesso, il losartan determina una riduzione della concentrazione di acido urico nel siero (in genere < 0,4 mg/dl), mantenuta durante un trattamento prolungato.

Il losartan non influenza i riflessi autonomi e non ha effetti prolungati sul livello di noradrenalina nel plasma.

Nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, l'uso di losartan alle dosi di 25 mg e 50 mg ha determinato effetti emodinamici e neuroormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell'indice cardiaco e da una riduzione della pressione capillare polmonare, della resistenza vascolare sistemica, della pressione arteriosa media, della frequenza cardiaca e dei livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina. Le manifestazioni di ipotensione arteriosa in questo gruppo di pazienti con insufficienza cardiaca erano dipendenti dalla dose.

Studi nei pazienti con ipertensione arteriosa

Negli studi clinici controllati, l'assunzione di losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione essenziale lieve o moderata ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione arteriosa effettuate 24 ore dopo l'assunzione del medicinale rispetto a quelle effettuate 5-6 ore dopo hanno mostrato che la riduzione della pressione arteriosa persiste per 24 ore; il ritmo circadiano naturale è stato mantenuto. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo di dosaggio era pari al 70-80% dell'effetto osservato 5-6 ore dopo l'assunzione del medicinale.

L'interruzione del losartan nei pazienti con ipertensione arteriosa non ha causato un improvviso aumento della pressione arteriosa (sindrome da sospensione). Nonostante una significativa riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.

L'uso di losartan è ugualmente efficace negli uomini e nelle donne, nei pazienti giovani (< 65 anni) e negli anziani con ipertensione arteriosa.

Studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint – studio sull'effetto del losartan sul punto finale della riduzione della gravità dell'ipertensione arteriosa)

È noto che lo studio interventistico sul losartan per raggiungere un obiettivo di riduzione della pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa (studio LIFE) è stato uno studio randomizzato, triplo cieco, con controllo attivo, che ha coinvolto 9193 pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 55 e 80 anni e con ipertrofia ventricolare sinistra all'ECG. I pazienti sono stati assegnati casualmente al trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se non si raggiungeva l'obiettivo (<140/90 mmHg), veniva aggiunta idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di losartan o atenololo veniva aumentata a 100 mg al giorno. Se necessario, venivano aggiunti altri agenti antipertensivi per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa, esclusi inibitori dell'ACE, antagonisti dell'angiotensina II o beta-bloccanti.

La durata media del periodo di osservazione successivo è stata di 4,8 anni.

Il parametro principale di efficacia era un indice combinato di morbosità e mortalità cardiovascolare, misurato come riduzione della frequenza totale di eventi fatali cardiovascolari, ictus e infarto miocardico. La pressione arteriosa era significativamente più bassa nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio del 13% (p = 0,021, intervallo di confidenza 95% 0,77–0,98) rispetto ai pazienti trattati con atenololo. Pertanto, l'obiettivo principale combinato è stato raggiunto. Questo risultato è principalmente attribuibile alla riduzione del numero di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto al trattamento con atenololo (p = 0,001, intervallo di confidenza 95% 0,63–0,89). Non è stata osservata una differenza significativa tra i gruppi di trattamento riguardo alla frequenza di eventi fatali cardiovascolari e infarto miocardico.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET (studio internazionale in corso sull'uso di telmisartan come monoterapia e terapia combinata con ramipril) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento degli Stati Uniti per gli Affari dei Veterani)) hanno studiato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ACE con un bloccante recettoriale dell'angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari pregresse o con diabete di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo II o nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati possono essere estesi anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti recettoriali dell'angiotensina II. Pertanto, gli inibitori dell'ACE e i bloccanti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'aliskiren in pazienti con diabete di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali) è stato progettato per verificare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti recettoriali dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo II e malattie renali croniche o cardiovascolari, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'alto rischio di reazioni avverse. La mortalità per malattie cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren era più alta rispetto al gruppo placebo, e gli effetti indesiderati e gli effetti indesiderati gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un diuretico di tipo tiazidico. Il meccanismo d'azione antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente chiaro. Le tiazidi agiscono sul meccanismo tubulare renale di riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloro in quantità approssimativamente uguali. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività reninica nel plasma, aumenta la secrezione di aldosterone con conseguente aumento dell'escrezione urinaria di potassio e perdita di bicarbonato e riduzione del livello di potassio nel siero. Probabilmente, grazie al blocco del sistema renina-aldosterone, la co-somministrazione di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II può attenuare la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici.

Dopo somministrazione orale, l'aumento della diuresi inizia entro due ore, raggiunge il picco dopo 4 ore e dura da 6 a 12 ore. L'effetto antipertensivo persiste per non più di 24 ore.

Neoplasia cutanea non melanomica

Sulla base dei dati disponibili da studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa dose-dipendente tra l'uso di HCTZ e lo sviluppo di neoplasia cutanea non melanomica (NMSC). In una popolazione di partecipanti a uno studio, sono stati osservati 71.533 casi di carcinoma basocellulare (BCC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (SCC), rispetto a 1.430.833 e 172.462 casi nel gruppo di controllo, rispettivamente. L'uso di HCTZ ad alte dosi (> 50.000 mg cumulativi) è stato associato a un OR aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per BCC e 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per SCC. È stata osservata una chiara dipendenza dose-risposta sia per BCC che per SCC. Un altro studio ha dimostrato un possibile legame tra cancro del labbro (carcinoma a cellule squamose, SCC) e l'uso di HCTZ: 633 casi di cancro del labbro corrispondevano a 63.067 casi nel gruppo di controllo (è stata utilizzata una strategia di campionamento con aggiustamento del rischio). La dipendenza

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa quando la monoterapia con losartan o la monoterapia con idroclorotiazide si rivela insufficiente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al losartan, ai derivati sulfonammidici (come l'idroclorotiazide) o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Anuria.
Insufficienza epatica grave, colestasi, malattie ostruttive delle vie biliari.
Ipopotassiemia terapeuticamente resistente o ipercalcemia.
Iponatriemia persistente.
Iperuricemia sintomatica / gotta.
Associazione con aliskiren in caso di diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze nell’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Losartan

Sono stati riportati casi di riduzione dei livelli del metabolita attivo da parte di rifampicina e fluconazolo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate.

Come con l'uso di altri farmaci che bloccano i recettori dell'angiotensina II o i loro effetti, l'assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim) può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio. L'uso concomitante non è raccomandato.

Come con l'uso di altri medicinali che influenzano l'escrezione del sodio, è possibile un ridotto escrezione del litio. Pertanto, se si somministrano sali di litio insieme agli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, è necessario monitorare attentamente i livelli sierici di litio.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori selettivi della COX-2) e i farmaci antiinfiammatori non steroidei non selettivi possono ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. L'assunzione concomitante di antagonisti dei recett elli dell'angiotensina II o di diuretici e di farmaci antiinfiammatori non steroidei può portare a un peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con compromissione renale. Tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. È necessario assicurare un'idratazione adeguata e monitorare attentamente la funzione renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

In alcuni pazienti con compromissione renale, l'assunzione concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e di farmaci inibitori della cicloossigenasi-2 può portare a un ulteriore peggioramento della funzione renale. Questi effetti sono generalmente reversibili.

L'ipotensione arteriosa come effetto principale o collaterale è tipica di antidepressivi triciclici, neurolettici, baclofene e amifostina. L'uso concomitante di questi farmaci può aumentare il rischio di ipotensione arteriosa.

Studi hanno dimostrato che, a causa della doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, aumenta il rischio di reazioni avverse come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale, inclusa insufficienza renale acuta, rispetto all'uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze nell’uso»).

Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi CYP450 e possono ridurre la concentrazione del metabolita attivo del losartan, riducendone così l'effetto terapeutico. Durante l'assunzione del medicinale si deve evitare il consumo di succo di pompelmo.

Idroclorotiazide

I seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici quando somministrati contemporaneamente.

Alcol, barbiturici, oppiacei o antidepressivi

Possibile aumento dell'ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

L'uso di tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe rendersi necessario modificare il dosaggio dei farmaci antidiabetici. La metformina deve essere usata con cautela poiché esiste il rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale associata all'uso di idroclorotiazide.

Altri farmaci ipotensivi

Effetto additivo.

Resine a scambio anionico (colestiramina, colestipolo)

L'assorbimento dell'idroclorotiazide è alterato in presenza di queste resine. Singole dosi di colestiramina o colestipolo legano l'idroclorotiazide riducendone l'assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell'85% e del 43%.

Corticosteroidi, ACTH

Aumento della perdita di elettroliti, in particolare maggiore rischio di ipokaliemia.

Amine pressorie (ad esempio adrenalina)

Possibile riduzione della risposta alle amine pressorie. Il grado di riduzione è modesto, quindi l'uso di questi farmaci non è escluso.

Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

Possibile potenziamento dell'effetto dei relassanti muscolari.

Farmaci a base di litio

I diuretici riducono il clearance renale del litio e aumentano il rischio di intossicazione da litio; l'uso concomitante non è raccomandato.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose dei farmaci uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare la concentrazione plasmatica dell'acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone. L'uso concomitante di tiazidici può aumentare la probabilità di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

L'aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici è legato alla riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Agenti citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale degli agenti citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressivo.

Salicilati

Con l'uso di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

In rari casi, l'associazione di idroclorotiazide e metildopa ha causato anemia emolitica.

Ciclosporina

L'uso concomitante con ciclosporina aumenta il rischio di iperuricemia e complicanze come la gotta.

Glicosidi cardiaci

L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotta dai tiazidici favoriscono lo sviluppo di aritmie indotte dai glicosidi cardiaci.

Farmaci la cui azione dipende dai livelli sierici di potassio

È necessario monitorare periodicamente la concentrazione di potassio nel siero e controllare l'ECG quando si usa il farmaco combinato losartan/idroclorotiazide con medicinali la cui azione dipende dai livelli plasmatici di potassio (come i glicosidi cardiaci e gli antiaritmici) e con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare (torsades de pointes), inclusi alcuni antiaritmici, poiché l'ipokaliemia favorisce lo sviluppo di tachicardia ventricolare:

farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
alcuni farmaci antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamezina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaamina endovenosa).

Sali di calcio

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio nel siero a causa di una ridotta escrezione. Se necessario somministrare farmaci che aumentano i livelli di calcio, si deve monitorare regolarmente il calcio nel siero e adattare la dose di conseguenza.

Effetto sugli esami di laboratorio

A causa dell'effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono alterare i risultati dei test funzionali della paratiroide.

Carbamazepina

Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario un monitoraggio clinico e di laboratorio.

Sostanze di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta dai diuretici, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con l'impiego di alte dosi di sostanze contenenti iodio. Prima della loro somministrazione, si deve ristabilire l'equilibrio idrico nei pazienti.

Anfotericina B (endovenosa), corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), lassativi e glicirrizina (contenuta nella liquirizia)

L'idroclorotiazide può aggravare lo squilibrio elettrolitico, in particolare l'ipokaliemia.

Caratteristiche d'uso.

Losartan

Edema angioneurotico

È necessario monitorare attentamente i pazienti con anamnesi di edema angioneurotico (edema del volto, delle labbra, della gola e/o della lingua).

Ipotensione arteriosa e deficit del volume circolante

Nei pazienti con deficit del volume circolante e/o del sodio corporeo dovuto all'uso intensivo di diuretici, restrizione dell'assunzione di sale, diarrea o vomito, può insorgere un'ipotensione arteriosa sintomatica, specialmente dopo la prima dose o un aumento della dose. Tali condizioni richiedono correzione prima dell'assunzione del farmaco o una riduzione della dose iniziale.

Squilibrio idroelettrolitico

Nei pazienti con insufficienza renale, sia diabetici che non diabetici, si verificano spesso alterazioni dell'equilibrio elettrolitico che richiedono correzione. Negli studi clinici condotti su pazienti con diabete di tipo II e nefropatia, l'incidenza di iperkaliemia è risultata maggiore nel gruppo trattato con losartan rispetto al gruppo placebo. Pertanto è necessario monitorare regolarmente la concentrazione di potassio nel plasma e la clearance della creatinina. Richiedono particolare attenzione i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min. Non è raccomandato l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim).

Disfunzione epatica

Sulla base di dati farmacocinetici che indicano un aumento significativo della concentrazione plasmatica di losartan nei pazienti con cirrosi epatica, si raccomanda una riduzione della dose nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. Non esiste esperienza terapeutica nell'uso di losartan in pazienti con grave insufficienza epatica; pertanto il farmaco è controindicato in questi pazienti.

Disfunzione renale

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state segnalate alterazioni della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale (in particolare nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, ad esempio in caso di grave insufficienza cardiaca o preesistenti alterazioni della funzionalità renale).

Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati aumenti dell'urea ematica e della creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico; tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo l'interruzione della terapia. Il losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico. Trapianto renale

Non esiste esperienza nell'uso del farmaco in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi il cui meccanismo d'azione consiste nell'inibire il sistema renina-angiotensinico. Pertanto non è raccomandato l'uso di compresse di losartan in questi pazienti.

Malattia ischemica cardiaca e malattia cerebrovascolare

Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, una rapida riduzione della pressione arteriosa in pazienti con malattia ischemica cardiaca o malattia cerebrovascolare può causare infarto miocardico o ictus.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza alterazione della funzionalità renale, l'uso di losartan, come con qualsiasi altro farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensinico, comporta un rischio di insorgenza di grave ipotensione arteriosa e (molto spesso acuta) insufficienza renale.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Edema angioneurotico intestinale

È stato riportato edema angioneurotico intestinale in pazienti trattati con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inclusi il losartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti sono stati osservati sintomi come dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si risolvono dopo l'interruzione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se un paziente presenta edema angioneurotico intestinale, il farmaco deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Caratteristiche etniche

Come per gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, il losartan e altri antagonisti dell'angiotensina sono meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici, probabilmente a causa della maggiore frequenza di bassi livelli di renina nella popolazione di pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.

Gravidanza

L'assunzione di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non è considerata strettamente necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

L'uso concomitante di aliskiren e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta. A causa del duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), l'uso concomitante di aliskiren con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di necessità urgente di un duplice blocco del SRAA, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale, i livelli ematici di elettroliti e la pressione arteriosa. Non si devono somministrare contemporaneamente antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e inibitori dell'ACE a pazienti con diabete mellito.

Idroclorotiazide

Ipotensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico

Come con altri farmaci antipertensivi, in alcuni pazienti l'assunzione del farmaco può causare ipotensione sintomatica. È necessario monitorare attentamente i segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico (ad esempio riduzione del volume liquido, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o ipokaliemia), che possono insorgere in seguito a diarrea o vomito concomitanti. In tali pazienti, i livelli ematici di elettroliti devono essere controllati periodicamente a intervalli regolari. In condizioni di caldo, nei pazienti predisposti all'edema, può verificarsi iponatriemia da diluizione.

Effetti metabolici ed endocrini

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Durante la terapia con tiazidici può manifestarsi un diabete mellito latente.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. L'assunzione di tiazidici deve essere interrotta prima di effettuare test di funzionalità delle paratiroidi.

Un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici.

La terapia con tiazidici può causare iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché il losartan riduce l'escrezione urinaria di acido urico, la combinazione di losartan con idroclorotiazide riduce l'iperuricemia indotta dal diuretico.

Disfunzione epatica

I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con disfunzione epatica o malattia epatica progressiva, poiché possono indurre colangite intraepatica e anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono causare coma epatico. Il farmaco è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Carcinoma non melanoma della pelle

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei tumori, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ). Il meccanismo probabile dello sviluppo del CNMP è l'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ.

I pazienti in trattamento con HCTZ devono essere informati del rischio di CNMP, incoraggiati a effettuare regolari controlli della cute per rilevare lesioni sospette e a segnalare immediatamente qualsiasi lesione cutanea sospetta. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, i pazienti devono essere istruiti sulle misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e proteggere adeguatamente la pelle in caso di esposizione. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata tempestivamente, compresa biopsia con esame istologico. L'uso di HCTZ potrebbe richiedere una rivalutazione nei pazienti con anamnesi di CNMP (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

Farmaci sulfonamidici o derivati dei sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Il trattamento primario prevede l'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico urgente. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono anamnesi di allergia ai sulfonamidi o alla penicillina.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'uso del medicinale Lorista® N deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti con anamnesi di ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Altre condizioni

Nei pazienti in trattamento con tiazidici, reazioni allergiche possono verificarsi indipendentemente dalla presenza di allergie anamnestiche o asma bronchiale. Sono stati riportati recidive o peggioramento del lupus eritematoso sistemico in pazienti trattati con tiazidici.

Informazioni particolari su alcuni eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale approvato per l'uso in gravidanza.

Le conclusioni epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dovuta all'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusive, tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Attualmente non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio associato all'uso di antagonisti dell'angiotensina II; un rischio simile è possibile per questa classe di farmaci. Se la prosecuzione della terapia con un antagonista dell'angiotensina II non è considerata strettamente necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonista dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'uso di antagonisti dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios con ipoplasia polmonare, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'uso di antagonisti dell'angiotensina II avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la morfologia cranica.

I neonati le cui madri hanno assunto antagonisti dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia (vedi sezione «Controindicazioni», «Caratteristiche d'uso»).

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono limitati.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. A causa del meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione placentare e causare nel feto e nel neonato ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'edema gestazionale, né per l'ipertensione gestazionale o la preeclampsia, a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione uteroplacentaria, senza effetti favorevoli sull'andamento della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in donne in gravidanza, tranne nei casi in cui non sia possibile usare un trattamento alternativo.

Allattamento

Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARAII)

Non è raccomandato l'uso del farmaco a causa della mancanza di dati sufficienti sull'uso durante l'allattamento. Il paziente deve essere passato a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante l'allattamento, specialmente se si tratta di neonati o bambini prematuri.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide passa nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici in dosi elevate, causando un'intensa diuresi, possono inibire la lattazione. Il medicinale Lorista® N non è raccomandato durante l'allattamento. Se usato durante l'allattamento, le dosi devono essere mantenute il più basse possibile.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Tuttavia, durante la guida o l'uso di macchinari, in seguito all'uso di farmaci antipertensivi, possono verificarsi capogiri o affaticamento, specialmente all'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Lorista® N può essere utilizzato in associazione con altri agenti antipertensivi.

Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d'acqua.

L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

La combinazione di losartan e idroclorotiazide non deve essere utilizzata come terapia iniziale. Ove possibile, è preferibile titolare le dosi dei singoli componenti del medicinale (losartan e idroclorotiazide).

Nel caso in cui la monoterapia con i singoli componenti del medicinale non risulti sufficientemente efficace, si può passare direttamente al medicinale combinato.

Ipertensione arteriosa

La dose iniziale e di mantenimento abituale per la maggior parte dei pazienti è di 1 compressa di Lorista® N (50 mg/12,5 mg) una volta al giorno. Nei pazienti nei quali l'assunzione di 1 compressa di Lorista® N non produce un effetto adeguato, la dose può essere aumentata a 2 compresse una volta al giorno (al mattino).

L'effetto ipotensivo massimo viene raggiunto entro 3-4 settimane di trattamento. La dose massima raccomandata è di 2 compresse di Lorista® N una volta al giorno.

Uso nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti sottoposti a emodialisi

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale.

L'associazione losartan/idroclorotiazide in compresse non è raccomandata nei pazienti sottoposti a emodialisi. L'associazione losartan/idroclorotiazide in compresse è controindicata nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Uso nei pazienti con ridotto volume intravascolare

Prima di iniziare il trattamento con losartan/idroclorotiazide in compresse, si deve correggere il deficit di volume e/o di sodio.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

L'associazione losartan/idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani, in genere, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Popolazione pediatrica

L'esperienza d'uso del medicinale nei bambini è assente; pertanto, losartan/idroclorotiazide non deve essere utilizzato in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Non esistono dati specifici riguardo al trattamento del sovradosaggio con questo medicinale. La terapia del sovradosaggio è sintomatica e di supporto. È necessario interrompere il trattamento con il medicinale e monitorare attentamente le condizioni del paziente. Se il medicinale è stato assunto recentemente, è necessario indurre il vomito e adottare misure volte a correggere disidratazione, squilibri elettrolitici, coma epatico e ipotensione arteriosa.

Losartan

I dati disponibili sul sovradosaggio nell'uomo sono limitati. I sintomi più probabili del sovradosaggio sono ipotensione arteriosa e tachicardia; la bradicardia può essere conseguenza di una stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di ipotensione arteriosa sintomatica è indicata una terapia di supporto.

Il losartan e il suo metabolita attivo non vengono eliminati mediante emodialisi.

Idroclorotiazide

I sintomi più comuni del sovradosaggio sono conseguenti a carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione dovute a un'eccessiva diuresi. Se assunta contemporaneamente a glicosidi cardiaci, l'ipokaliemia può favorire l'insorgenza di aritmie.

L'idroclorotiazide viene eliminata mediante emodialisi, ma il grado di eliminazione non è stato stabilito.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante il trattamento sono classificati in gruppi in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti: ≥1/10; frequenti: ≥1/100 - <1/10; non frequenti: ≥1/1000 - <1/100; rari: ≥1/10000 - <1/1000; molto rari: <1/10000; non noti (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili).

Negli studi condotti con potassio losartan e idroclorotiazide non sono stati osservati effetti indesiderati insoliti per questa combinazione di sostanze. Gli effetti indesiderati si sono limitati a quelli precedentemente osservati con potassio losartan e/o idroclorotiazide.

Negli studi clinici effettuati in pazienti con ipertensione arteriosa, il capogiro è stato l’unico effetto indesiderato correlato al principio attivo e osservato in oltre l’1% dei pazienti (significativamente più frequente rispetto al gruppo placebo).

Oltre a questi effetti, si possono verificare le seguenti reazioni avverse:

Apparato epatobiliare

Raro: epatite.

Esami di laboratorio

Raro: iperkaliemia, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT).

Ulteriori effetti indesiderati osservati con l’uso di uno dei singoli componenti del medicinale e che potrebbero rappresentare potenziali effetti indesiderati del medicinale in associazione potassio losartan/idroclorotiazide sono i seguenti:

Losartan

Ematopoietico e sistema linfatico

Non frequente: anemia, porpora di Schönlein-Henoch, ecchimosi, emolisi.

Non noto: trombocitopenia.

Sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattiche, angioedema, compreso edema della laringe e della glottide che può causare ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, labbra, faringe e/o lingua; angioedema anamnestico in seguito all’uso di farmaci, inclusi inibitori dell’ACE; orticaria).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non frequente: anoressia, gotta.

Disturbi psichici

Frequente: insonnia.

Non frequente: ansia, stato ansioso, confusione mentale, depressione, incubi notturni, disturbi del sonno, sonnolenza, disturbi della memoria.

Sistema nervoso

Frequente: cefalea, capogiro.

Non frequente: nervosismo, parestesie, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope.

Non noto: alterazione del gusto.

Organi della vista

Non frequente: offuscamento della vista, sensazione di bruciore/prurito agli occhi, congiuntivite, disturbi visivi.

Organi dell’udito e dell’apparato vestibolare

Non frequente: vertigini, acufene.

Apparato cardiaco

Non frequente: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sternodinia, angina pectoris, blocco atrioventricolare di II grado, alterazioni cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazione atriale, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare).

Apparato vascolare

Non frequente: vasculite.

Non noto: effetti ortostatici dipendenti dalla dose.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequente: tosse, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, sinusite, alterazioni dei seni paranasali.

Non frequente: fastidio faringeo, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, ostruzione delle vie aeree.

Apparato gastrointestinale

Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia.

Non frequente: stitichezza, dolore dentale, secchezza orale, meteorismo, gastrite, vomito, ostruzione intestinale.

Raro: angioedema intestinale.

Non noto: pancreatite.

Apparato epatobiliare

Non noto: alterazioni degli indici di funzionalità epatica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Non frequente: alopecia, dermatite, secchezza cutanea, eritema, arrossamento, fotosensibilità, prurito, eruzioni cutanee, orticaria, sudorazione aumentata.

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo

Frequente: crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia.

Non frequente: dolore alle mani, gonfiore articolare, dolore al ginocchio, dolori ossei e muscolari, dolore alle spalle, sensazione di rigidità articolare, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare.

Non noto: rabdomiolisi.

Apparato renale e delle vie urinarie

Frequente: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale.

Non frequente: nicturia, minzione frequente, infezioni delle vie urinarie.

Organi riproduttivi e ghiandole mammarie

Non frequente: riduzione della libido, disfunzione erettile/impotenza.

Disturbi generali

Frequente: astenia, affaticamento, dolore al torace.

Non frequente: edema del viso, aumento della temperatura.

Non noto: sintomi simil-influenzali, malessere.

Esami di laboratorio

Frequente: iperkaliemia, lieve riduzione dei livelli di ematocrito ed emoglobina.

Non frequente: lieve riduzione dei livelli di urea e creatinina nel siero.

Molto raro: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.

Idroclorotiazide

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi)

Non noto: cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)¹.

Ematopoietico e sistema linfatico

Non frequente: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia.

Sistema immunitario

Raro: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non frequente: anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichici

Non frequente: insonnia, alterazioni dell’umore.

Sistema nervoso

Frequente: cefalea.

Organi della vista

Non frequente: offuscamento temporaneo della vista, xantopsia.

Non noto: versamento coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Apparato vascolare

Non frequente: angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea).

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Non frequente: distress respiratorio, compreso pneumonite ed edema polmonare.

Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Apparato gastrointestinale

Non frequente: infiammazione delle ghiandole salivari, spasmi, irritazione gastrica, nausea, vomito, diarrea, stitichezza.

Apparato epatobiliare

Non frequente: ittero (colangite intraepatica), pancreatite.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Non frequente: fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson; reazioni cutanee simili al lupus eritematoso sistemico cutaneo; riattivazione del lupus eritematoso cutaneo.

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo

Non frequente: crampi muscolari.

Apparato renale e delle vie urinarie

Non frequente: glucosuria, nefrite interstiziale, alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale.

Disturbi generali

Non frequente: aumento della temperatura corporea, capogiro.

¹ Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stata osservata una relazione dose-dipendente cumulativa tra l’uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNP (vedere «Particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3, 6 oppure 9 blister in una confezione di cartone.

14 compresse in un blister; 1, 2, 4, 6 oppure 7 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.