Lopinawir/rytonawir Macleods
UkrainaSpis treści
INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LOPINAWIR/RYTONAWIR MACLEODS (LOPINAVIR/RITONAVIR MACLEODS)
Skład:
Tabletki 200 mg/50 mg:
substancje czynne: lopinawir, rytonawir;
jedna tabletka zawiera 200 mg lopinawiru i 50 mg rytonawiru;
substancje pomocnicze: kopowidon, sorbitan laurat, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, fosforan wapnia dwuhydrosolny bezwodny, stearylofumaran sodu; powłoka Opadry II Yellow 85F520041: alkohol polowinylowy częściowo uwodniony, dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy, talk, tlenek żelaza żółty (E 172).
Tabletki 100 mg/25 mg:
substancje czynne: lopinawir, rytonawir;
jedna tabletka zawiera 100 mg lopinawiru i 25 mg rytonawiru;
substancje pomocnicze: kopowidon, sorbitan laurat, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, fosforan wapnia dwuhydrosolny bezwodny, stearylofumaran sodu; powłoka Opadry II Yellow 85F42187: alkohol polowinylowy częściowo uwodniony, dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy, talk, tlenek żelaza żółty (E 172).
Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.
Główne właściwości fizykochemiczne:
Tabletki 200 mg/50 mg
Tabletki dwuwypukłe, powlekane, kształtu kapsułkowatego, żółte, z wygrawerowanym oznaczeniem „M 32” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Tabletki 100 mg/25 mg
Tabletki dwuwypukłe, powlekane, kształtu kapsułkowatego, jasnożółte, z wygrawerowanym oznaczeniem „M 31” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Grupa farmakoterapeutyczna
Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Kod ATC J05A R10.
Właściwości farmakologiczne
Farmakodynamika
Mechanizm działania
Lopinawir odpowiada za działanie przeciwwirusowe leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega cięciu polibiałka gag-pol, co prowadzi do powstawania niedojrzałych, niezakaźnych wirusów.
Zmiany na elektrokardiogramie
Interwał QTcF został oszacowany w randomizowanym, krzyżowym, placebo-kontrolowanym badaniu z kontrolą aktywną (moksylifloksacyna 400 mg raz dziennie) u 39 zdrowych ochotników dorosłych, z 10 pomiarami po 12 godzinach w 3. dniu. Maksymalna średnia różnica (95% górny przedział ufności) w stosunku do placebo dla wartości QTcF wynosiła odpowiednio 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) dla dawki 400/100 mg dwa razy dziennie oraz nadterapeutycznej dawki 800/200 mg dwa razy dziennie lopinawiru/rytonawiru. Wydłużenie interwału QRS o 6–9,5 ms, indukowane wysokimi dawkami lopinawiru/rytonawiru (800/200 mg dwa razy dziennie), sprzyja wydłużeniu QT. W 3. dniu po podaniu wymienionych schematów ekspozycja była odpowiednio około 1,5 i 3 razy wyższa niż przy stałej zalecanej dawce lopinawiru/rytonawiru (raz lub dwa razy dziennie).
Umiarkowane wydłużenie interwału PR również zaobserwowano w 3. dniu u pacjentów przyjmujących lopinawir/rytonawir w tym samym badaniu. Średnie odchylenia od wartości wyjściowej dla interwału PR wahały się od 11,6 ms do 24,4 ms w ciągu 12-godzinnego okresu. Maksymalna wartość interwału PR wyniosła 286 ms, nie zaobserwowano blokady serca II lub III stopnia.
Aktywność przeciwwirusowa in vitro
Aktywność przeciwwirusową lopinawiru in vitro wobec szczepów laboratoryjnych HIV oraz klinicznych izolatów HIV oceniano odpowiednio w limfoblastach i limfocytach krwi obwodowej z ostrym zakażeniem. W warunkach braku surowicy ludzkiej średnia efektywna stężenie 50% (EC50) lopinawiru wobec pięciu różnych szczepów HIV-1 wynosiło 19 nM. W warunkach braku lub obecności 50% surowicy ludzkiej średnie EC50 lopinawiru wobec HIV-1IIIB w komórkach MT4 wynosiło odpowiednio od 17 nM do 102 nM. W warunkach braku surowicy ludzkiej średnie EC50 lopinawiru wobec kilku klinicznych izolatów HIV-1 wynosiło 6,5 nM.
Odporność
Selekcja oporności w eksperymentach in vitro
W eksperymentach in vitro wyizolowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na lopinawir. HIV-1 był przenoszony w warunkach in vitro wyłącznie w obecności lopinawiru lub w połączeniu lopinawiru i rytonawiru w zakresie stężeń osoczowych obserwowanych podczas terapii lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Analiza genotypowa i fenotypowa wirusów wyselekcjonowanych w tych próbkach sugeruje, że obecność rytonawiru w takich stężeniach nie ma istotnego wpływu na selekcję wirusów opornych na lopinawir. Ogólnie charakterystyka in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem a innymi inhibitorami proteazy sugeruje, że obniżona wrażliwość na lopinawir silnie koreluje z obniżoną wrażliwością na rytonawir i indynawir, ale nie obserwuje się tak silnej korelacji z obniżoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.
Analiza oporności u pacjentów wcześniej nieleczonych terapią przeciwwirusową
W badaniach klinicznych z ograniczoną liczbą analizowanych izolatów nie zaobserwowano oporności na lopinawir u pacjentów wcześniej nieleczonych bez istotnej oporności na inhibitory proteazy na poziomie wyjściowym. Zobacz poniższe informacje o badaniach klinicznych.
Analiza oporności u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy (IP)
Ocena oporności na lopinawir u pacjentów nie odpowiadających na wcześniejszą terapię inhibitorami proteazy została przeprowadzona metodą analizy izolatów podłużnych wyizolowanych u 19 pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy w ramach dwóch badań fazy II i jednego badania fazy III. U tych pacjentów obserwowano niepełne supresję wirusologiczną lub gwałtowny wzrost obciążenia wirusem w wyniku pierwotnej odpowiedzi na terapię oraz dodatkową oporność in vitro w okresie od poziomu wyjściowego do gwałtownego wzrostu obciążenia wirusem (określonego jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotna zmiana wrażliwości fenotypowej na lopinawir). Stopniowa oporność występowała najczęściej u pacjentów, u których w izolatach na poziomie wyjściowym wykryto kilka mutacji związanych z zastosowaniem inhibitorów proteazy, przy czym wrażliwość na lopinawir na poziomie wyjściowym była obniżona mniej niż 40-krotnie. Najczęściej obserwowano mutacje V82A, I54V oraz M46I. Wykryto również mutacje L33F, I50V oraz V32I w kombinacji z I47V/A. W 19 wyizolowanych izolatach zaobserwowano 4,3-krotne zwiększenie EC50 w porównaniu z izolatami na poziomie wyjściowym (zakres zwiększenia od 6,2 do 43 razy w porównaniu z wirusem typu „dzikiego”).
Korelaty genotypowe związane z obniżeniem fenotypowej wrażliwości wirusów na lopinawir są brane pod uwagę przy wyborze innych inhibitorów proteazy. Przeprowadzono badanie aktywności przeciwwirusowej lopinawiru in vitro wobec 112 klinicznych izolatów wyizolowanych u pacjentów nie odpowiadających na terapię jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. W tej grupie obniżona wrażliwość na lopinawir in vitro była związana z następującymi mutacjami proteazy HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V oraz L90M. Średnie EC50 lopinawiru wobec izolatów zawierających 0–3, 4–5, 6–7 oraz 8–10 mutacji we wspomnianych pozycjach aminokwasowych było odpowiednio 0,8, 2,7, 13,5 i 44,0 razy wyższe niż EC50 wobec wirusa HIV typu „dzikiego”. Wszystkie 16 wirusów, których wrażliwość zmieniła się więcej niż 20-krotnie, zawierały mutacje w pozycjach 10, 54, 63 oraz 82 i/lub 84. Dodatkowo zawierały one średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasowych 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Ponadto, w izolatach o obniżonej wrażliwości na lopinawir, wyizolowanych po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy i leczonych lopinawirem/rytonawirem, wykryto mutacje V32I i I47A, a w izolatach o obniżonej wrażliwości na lopinawir, wyizolowanych po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem u pacjentów leczonych lopinawirem/rytonawirem, wykryto mutacje I47A i L76V.
Wnioski dotyczące istotności konkretnych mutacji i map mutacji mogą się zmieniać w miarę uzyskiwania dodatkowych danych, dlatego przy ocenie wyników analizy oporności zaleca się kierowanie się obowiązującymi systemami interpretacji danych.
Aktywność przeciwwirusowa lopinawiru/rytonawiru u pacjentów nie odpowiadających na terapię inhibitorami proteazy
Przeprowadzono badanie klinicznej istotności obniżonej wrażliwości na lopinawir in vitro poprzez ocenę odpowiedzi wirusologicznej na terapię lopinawirem/rytonawirem w odniesieniu do genotypu i fenotypu wirusa na poziomie wyjściowym u 56 pacjentów nie odpowiadających na wcześniejszą terapię kombinacją inhibitorów proteazy. EC50 lopinawiru wobec 56 wirusowych izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym było 0,6–96 razy wyższe niż EC50 wobec HIV typu „dzikiego”. Po terapii lopinawirem/rytonawirem, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez 48 tygodni stężenie RNA HIV w osoczu < 400 kopii/ml obserwowano odpowiednio u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów, gdy obniżona wrażliwość na lopinawir na poziomie wyjściowym była mniejsza niż 10-krotna, 10–40-krotna i większa niż 40-krotna. Ponadto odpowiedź wirusologiczną zaobserwowano odpowiednio u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów, których izolaty zawierały 0–5, 6–7 i 8–10 mutacji spośród wymienionych wyżej mutacji proteazy HIV przy obniżonej wrażliwości na lopinawir in vitro. Ze względu na to, że ci pacjenci wcześniej nie byli leczeni lopinawirem/rytonawirem ani efawirenzem, odpowiedź może częściowo wynikać z aktywności przeciwwirusowej efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o wysokiej oporności na lopinawir. Projekt badania nie przewidywał grupy kontrolnej pacjentów nie leczonych lopinawirem/rytonawirem.
Oporność krzyżowa
Oceniano aktywność innych inhibitorów proteazy wobec izolatów, które wykazały wzrost oporności na lopinawir po terapii lopinawirem/rytonawirem u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy. Obecność oporności krzyżowej wobec innych inhibitorów proteazy analizowano w 18 izolatach wyizolowanych po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy, którzy wykazali wzrost oporności na lopinawir w ramach trzech badań fazy II i jednego badania fazy III lopinawiru/rytonawiru. Średnie EC50 lopinawiru tych 18 izolatów, wyizolowanych na poziomie wyjściowym i po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem, było odpowiednio 6,9–63 razy wyższe niż EC50 wobec HIV typu „dzikiego”. Ogólnie izolaty wyizolowane po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem wykazywały taką samą oporność krzyżową (jeśli istniała na poziomie wyjściowym) lub rozwijały nową, istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Zaobserwowano umiarkowane obniżenie aktywności amprenawiru ze średnim wzrostem EC50 izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym i po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem odpowiednio 3,7–8 razy. Izolaty zachowały wrażliwość na tipranawir ze średnim wzrostem EC50 izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym i po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem odpowiednio 1,9–1,8 razy w porównaniu z EC50 wobec HIV typu „dzikiego”.
Wyniki kliniczne
Zbadano wpływ lopinawiru/rytonawiru (w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi) na markery biologiczne (stężenia RNA HIV w osoczu i liczby komórek CD4+ T) w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających od 48 do 360 tygodni.
Zastosowanie u dorosłych pacjentów
Pacjenci wcześniej nieleczoni terapią przeciwwirusową
Badanie M98-863 było randomizowanym, podwójnie ślepych badaniem z udziałem 653 pacjentów wcześniej nieleczonych terapią przeciwwirusową, mającym na celu ocenę lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg dwa razy dziennie) w porównaniu z nelfinawirem (750 mg trzy razy dziennie) w połączeniu z stavudydyną i lamiwudyną. Średnia wyjściowa liczba komórek CD4+ wynosiła 259 komórek/mm³ (zakres: od 2 do 949 komórek/mm³), a średnie wyjściowe stężenie RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,9 log₁₀ kopii/ml (zakres: od 2,6 do 6,8 log₁₀ kopii/ml).
Tabela 1
| Wyniki po 48 tygodniach: badanie M98-863 |
||
| Lopinawir/rytonawir (N=326) |
Nelfinawir (N=327) |
|
| RNA HIV <400 kopii/ml* |
75% |
63% |
| RNA HIV <50 kopii/ml* ǂ |
67% |
52% |
| Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ T (komórki/mm3) w porównaniu z wartością wyjściową |
207 |
195 |
* Analiza próby „wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie”, w której pacjentów z brakującymi danymi zakwalifikowano do grupy pacjentów bez odpowiedzi wirusologicznej.
ǂ p<0,001.
U 113 pacjentów otrzymujących nelfinawir i 74 pacjentów otrzymujących lopinawir/rytonawir stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml od 24. do 96. tygodnia leczenia. U 96 pacjentów otrzymujących nelfinawir i 51 pacjentów otrzymujących lopinawir/rytonawir przeprowadzono testy oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako występowanie mutacji D30N lub E90M w proteazie, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporność na lopinawir, zdefiniowaną jako występowanie dowolnej mutacji podstawowej lub mutacji w miejscach aktywnych proteazy (patrz wyżej), zaobserwowano u 0 z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono badaniami fenotypowymi.
Badanie M05-730 to randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie porównujące lopinawir/rytonawir w dawce 800/200 mg raz dziennie oraz tenofawir DF i emtrycytabinę z lopinawirem/rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie oraz tenofawirem DF i emtrycytabiną u 664 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej. Ze względu na interakcję farmakokinetyczną między lopinawirem/rytonawirem a tenofawirem wyniki tego badania nie powinny być ścisłe ekstrapolowane na inne reżimy podstawowe z zastosowaniem lopinawiru/rytonawiru.
Pacjenci zostali randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania lopinawiru/rytonawiru w dawce 800/200 mg raz dziennie (n = 333) lub lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie (n = 331). Dodatkowa stratyfikacja w każdej grupie miała miejsce w stosunku 1:1 (jedna część pacjentów otrzymywała tabletki, druga – miękkie kapsułki). Pacjenci przyjmowali lek w formie tabletek lub miękkich kapsułek przez 8 tygodni, po czym wszyscy pacjenci otrzymywali tabletki raz lub dwa razy dziennie przez pozostałą część okresu badania. Pacjenci otrzymywali emtrycytabinę w dawce 200 mg raz dziennie i tenofawir DF w dawce 300 mg raz dziennie. Protokół zakładał, że nieprzewyższanie skuteczności leczenia w reżimie raz dziennie w porównaniu z reżimem dwa razy dziennie uznano za udowodnione, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w stosunku uczestników badania odpowiadających na leczenie (dawkowanie raz dziennie minus dwa razy dziennie) wykluczała –12% na 48. tygodniu. Średni wiek pacjentów włączonych do badania wynosił 39 lat (od 19 do 71): 75% stanowili biali, 78% to mężczyźni. Średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 216 komórek/mm³ (zakres: od 20 do 775 komórek/mm³), a średni wyjściowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 5,0 log₁₀ kopii/ml (zakres: 1,7–7,0 log₁₀ kopii/ml).
Tabela 2
| Odpowiedź wirusologiczna uczestników badania w 48. i 96. tygodniu |
||||||
| 48 tydzień |
96 tydzień |
|||||
| raz dziennie (QD) |
dwa razy dziennie (BID) |
Różnica [95 % CI] |
QD |
BID |
Różnica [95 % CI] |
|
| Brak odpowiedzi |
257/333 (77,2 %) |
251/331 (75,8 %) |
1,3 % [–5,1, 7,8] |
216/333 (64,9 %) |
229/331 (69,2 %) |
[–11,5, 2,8] |
| Dane obserwacji |
257/295 (87,1 %) |
250/280 (89,3 %) |
[–7,4, 3,1] |
216/247 (87,4 %) |
229/248 (92,3 %) |
[–10,2, 0,4] |
| Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ T (komórki/mm3) w porównaniu z wartością wyjściową |
186 |
198 |
238 |
254 |
||
W 96. tygodniu uzyskano wyniki testów genotypowej oporności u 25 pacjentów z grupy QD i 26 pacjentów z grupy BID, u których stwierdzono niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie QD żaden pacjent nie wykazał oporności na lopinawir, natomiast w grupie BID jeden pacjent, u którego stwierdzono istotną oporność na inhibitory proteazy na poziomie wyjściowym, wykazał dodatkową oporność na lopinawir podczas badania.
Stabilną odpowiedź wirusologiczną na leczenie lopinawirem/rytonawirem (w połączeniu z nukleozydowymi/nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) obserwowano w małym badaniu fazy II (M97-720) po 360 tygodniach leczenia. Początkowo 100 pacjentów leczono lopinawirem/rytonawirem (w tym 51 pacjentów przyjmowało 400/100 mg leku dwa razy dziennie, a 49 pacjentów otrzymywało 200/100 mg dwa razy dziennie lub 400/200 mg leku dwa razy dziennie). Wszyscy pacjenci zostali przesunięci na „otwarte” podawanie lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie między 48. a 72. tygodniem.
Udział w badaniu został zakończony przez 39 pacjentów (39%), w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno miało śmiertelny skutek. Badanie ukończono u 61 pacjentów (35 pacjentów przyjmowało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy dziennie przez cały okres badania).
Tabela 3
| Wyniki po 360 tygodniach: badanie M97-720 |
|
| Lopinawir/rytonawir (N = 100) |
|
| RNA HIV < 400 kopii/ml |
61 % |
| RNA HIV < 50 kopii/ml |
59 % |
| Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ (komórki/mm3) w porównaniu z wartością wyjściową |
501 |
Po 360 tygodniach leczenia analiza genotypu izolatów wirusowych została pomyślnie przeprowadzona u 19 z 28 chorych z potwierdzoną RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykazała żadnych pierwotnych mutacji ani miejsc aktywnych mutacji w proteazie (kwasach aminowych w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitory proteazy.
Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię antyretrowirusową
Badanie M06-802 to randomizowane, otwarte badanie porównujące bezpieczeństwo, tolerancję oraz aktywność przeciwwirusową tabletek lopinawiru/rytonawiru stosowanych raz dziennie i dwa razy dziennie u 559 pacjentów z wykrywalnym obciążeniem wirusem HIV podczas stosowania obecnej terapii przeciwwirusowej. Pacjenci wcześniej nie przyjmowali lopinawiru/rytonawiru. Byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania lopinawiru/rytonawiru w dawce 800/200 mg raz dziennie (n = 300) lub lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie (n = 299). Pacjenci otrzymywali co najmniej dwa nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy wybrane przez badacza. Populacja badania miała umiarkowane doświadczenie terapii inhibitorami proteazy: więcej niż połowa pacjentów nigdy wcześniej nie otrzymywała inhibitorów proteazy (IP), a około 80 % pacjentów miało szczep wirusa z mniej niż trzema mutacjami IP. Średni wiek pacjentów włączonych do badania wyniósł 41 lat (od 21 do 73); 51 % stanowiła rasa biała, 66 % to mężczyźni. Średnia liczba komórek CD4+ wyniosła 254 komórki/mm³ (zakres: od 4 do 952 komórek/mm³), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wyniósł 4,3 log₁₀ kopii/ml (zakres: 1,7–6,6 log₁₀ kopii/ml). U około 85 % pacjentów obciążenie wirusem wynosiło < 100 000 kopii/ml.
Tabela 4
| Odpowiedź wirusologiczna uczestników badania w 48. tygodniu; badanie 802 |
|||
| QD |
BID |
Różnica [95 % CI] |
|
| Brak odpowiedzi |
171/300 (57 %) |
161/299 (53,8 %) |
3,2 % [–4,8 %, 11,1 %] |
| Dane obserwacji |
171/225 (76,0 %) |
161/223 (72,2 %) |
3,8% [–4,3 %, 11,9 %] |
| Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+T (komórki/mm3) w porównaniu z wartością wyjściową |
135 |
122 |
|
W 48. tygodniu uzyskano wyniki testów genotypowej oporności u 75 pacjentów z grupy QD i 75 pacjentów z grupy BID, u których stwierdzono niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie QD u 6 z 75 (8%) pacjentów zaobserwowano nowe pierwotne mutacje inhibitora proteazy (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), a w grupie BID – u 12 z 77 (16%) pacjentów.
Dzieci
Badanie M98-940 było otwartym badaniem stosowania leku w postaci syropu lopinawir/rytonawir u 100 dzieci, z których 56% wcześniej otrzymywało leczenie przeciwwirusowe, a 44% nie otrzymywało takiego leczenia. Żaden z pacjentów nie był leczony inhibitorami odwrotnej transkryptazy nukleozydowymi. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup leczniczych: 230 mg lopinawiru / 57,5 mg rytonawiru / m² lub 300 mg lopinawiru / 75 mg rytonawiru / m². Pacjenci, którzy wcześniej nie byli leczeni, otrzymywali dodatkowo inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowe. Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni, otrzymywali nevirapinę w połączeniu z jednym lub dwoma inhibitorami odwrotnej transkryptazy nukleozydowymi. Po trzech tygodniach oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i profil farmakokinetyczny obu schematów leczenia u każdego pacjenta. Następnie wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie według schematu 300/75 mg/m². Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (od 6 miesięcy do 12 lat), u 14 pacjentów wiek był poniżej 2 lat, u 6 pacjentów wiek wynosił 1 rok lub mniej. Średnie stężenie limfocytów CD4+ na poziomie wyjściowym wynosiło 838 komórek/mm³, a średnie stężenie plazmatyczne RNA HIV-1 na poziomie wyjściowym wyniosło 4,7 log₁₀ kopii/ml.
Tabela 5
| Wyniki po 48 tygodniach: badanie M98-940 |
||
| Pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej (N = 44) |
Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową (N = 56) |
|
| RNA HIV < 400 kopii/ml |
84 % |
75 % |
| Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ T (komórki/mm3) w porównaniu z wartością wyjściową |
404 |
284 |
KONCERT/PENTA 18 to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie oceniające profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo schematów stosowania lopinawiru/rytonawiru w tabletkach o dawce 100 mg / 25 mg (dawkowanie zależne od masy ciała) dwa razy dziennie oraz raz dziennie w ramach skojarzonej terapii przeciwwirusowej (kART) u dzieci zakażonych HIV-1 z supresją wirusologiczną (n = 173). Do udziału w badaniu dopuszczano dzieci w wieku do 18 roku życia, o masie ciała > 15 kg, które przyjmowały kART zawierającą lopinawir/rytonawir, z poziomem kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 < 50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie przyjmować tabletki. Na 48. tygodniu skuteczność i bezpieczeństwo schematu przyjmowania tabletek lopinawiru/rytonawiru o dawce 100 mg / 25 mg dwa razy dziennie (n = 87) w populacji pediatrycznej porównano z wynikami dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności uzyskanymi w poprzednich badaniach z zastosowaniem lopinawiru/rytonawiru dwa razy dziennie u dorosłych i dzieci. Odsetek pacjentów, u których stężenie RNA HIV-1 przekroczyło 50 kopii/ml w ciągu 48 tygodni, był wyższy u dzieci przyjmujących tabletki lopinawiru/rytonawiru raz dziennie (12%), niż u pacjentów przyjmujących dawkę dwa razy dziennie (8%, p = 0,19), głównie z powodu mniejszej przestrzegania zaleceń w grupie przyjmującej lek raz dziennie. Wyniki wskazują na korzyści zastosowania schematu przyjmowania leku dwa razy dziennie, co potwierdza analiza parametrów farmakokinetycznych, wskazujących na istotną przewagę tego schematu.
Farmakokinetyka
Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru po podaniu w połączeniu z rytonawirem badano u zdrowych dorosłych ochotników oraz u osób zakażonych HIV; nie stwierdzono istotnych różnic parametrów między tymi dwiema grupami. Lopinawir jest niemal całkowicie metabolizowany przez CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia lopinawiru we krwi. Porównanie wyników różnych badań wykazało, że po podaniu lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie pacjentom zakażonym HIV, średnie stężenie lopinawiru w stanie stacjonarnym było 15–20 razy wyższe niż stężenie rytonawiru. Stężenie rytonawiru we krwi stanowi mniej niż 7% wartości obserwowanej po podaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy dziennie. Badania in vitro wykazały, że skuteczna stężenie przeciwwirusowe EC50 lopinawiru jest około 10 razy niższe niż stężenie rytonawiru. W związku z tym aktywność przeciwwirusowa leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” wynika z obecności lopinawiru.
Wchłanianie
Po wielokrotnym podaniu lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie przez 2 tygodnie bez ograniczeń żywieniowych, Cmax lopinawiru we krwi wynosiła 12,3 ± 5,4 μg/ml (średnia wartość ± odchylenie standardowe) około 4 godziny po podaniu. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym przed podaniem porannej dawki wynosiło 8,1 ± 5,7 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru po 12 godzinach po podaniu wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg·godz/ml. Wartość absolutnej dostępności biologicznej lopinawiru po podaniu w połączeniu z rytonawirem u człowieka nie została ustalona.
Wpływ pokarmu na absorpcję po podaniu doustnym
Porównywano jednorazowe podanie dawki 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru w tabletkach po spożyciu tłustej potrawy (872 kcal, 56% tłuszczu) oraz na czczo. Nie zaobserwowano istotnych zmian wartości Cmax i AUCinf. Dlatego tabletki lopinawiru/rytonawiru można stosować niezależnie od posiłku. Ponadto zaobserwowano mniejszą zmienność parametrów farmakokinetycznych w zależności od przyjmowanego pokarmu w porównaniu z lopinawirem/rytonawirem w miękkich kapsułkach.
Rozkład
W stanie stacjonarnym około 98–99% lopinawiru wiąże się z białkami osocza. Lopinawir może wiązać się zarówno z alfa-1-akidoglikoproteiną, jak i albuminą, ale ma większą powinność do alfa-1-akidoglikoproteiny. Po podaniu lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie wiązanie lopinawiru z białkami w stanie stacjonarnym pozostaje stałe w szerokim zakresie stężeń i nie różni się u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych HIV.
Biortransformacja
Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że lopinawir jest metabolizowany głównie przez utlenienie. Lopinawir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P450, w szczególności izoenzym CYP3A. Rytonawir jest silnym inhibitorem aktywności CYP3A i w ten sposób hamuje metabolizm lopinawiru, prowadząc do zwiększenia jego stężenia we krwi. Badania z wykorzystaniem znakowanego 14C-lipinawiru wykazały, że po jednorazowym podaniu człowiekowi dawki lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg, 89% całkowitej radioaktywności we krwi było związane z substancją matką. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 utlenionych metabolitów lopinawiru. Pary izomeryczne metabolitów 4-oksowy i 4-hydroksy są głównymi metabolitami o aktywności przeciwwirusowej, jednak stanowią jedynie nieznaczne ilości całkowitej radioaktywności osocza. Wykazano, że rytonawir stymuluje aktywność enzymów metabolicznych, przyspieszając w ten sposób własny metabolizm oraz prawdopodobnie przyspieszając metabolizm lopinawiru. Po wielokrotnym podawaniu stężenie lopinawiru przed kolejnym podaniem maleje, a stabilizacja stężenia osiągana jest po około 10 dniach do 2 tygodni.
Wydalanie
Po podaniu 14C-lipinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg, z moczem i kałem wydalone zostało odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% 14C-lipinawiru z podanej dawki. W niezmienionej postaci wykryto 2,2% i 19,8% lopinawiru odpowiednio w moczu i kale. Po wielokrotnym podawaniu leku w niezmienionej postaci z moczem wydalone zostało mniej niż 3% lopinawiru z podanej dawki. Okres półtrwania (zmniejszenie od maksymalnego do minimalnego stężenia leku w stanie stacjonarnym) lopinawiru w 12-godzinnym okresie między dawkami wynosi średnio 5–6 godzin, a pozorny całkowity klirens (CL/F) lopinawiru wynosi 6–7 l/h.
Stosowanie raz dziennie: farmakokinetyka przyjmowania lopinawiru/rytonawiru raz dziennie badano u pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwwirusowego. Lopinawir/rytonawir w dawce 800/200 mg stosowano w połączeniu z emtrycytabiną 200 mg i tenofowirem DF 300 mg raz dziennie. Po wielokrotnym podaniu lopinawiru/rytonawiru w dawce 800/200 mg raz dziennie przez 2 tygodnie bez ograniczeń żywieniowych (n = 16), średnia Cmax lopinawiru wynosiła 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia wartość ± odchylenie standardowe) około 6 godzin po podaniu. Średnie stężenia w stanie stacjonarnym lopinawiru przed poranną dawką wynosiły 5,5 ± 5,4 μg/ml. Średnia wartość AUC w ciągu 24 godzin wynosiła 206,5 ± 89,7 μg·godz/ml.
W porównaniu ze schematem podawania dwa razy dziennie, schemat podawania raz dziennie wiąże się ze zmniejszeniem wartości Cmin/Cthrough o około 50%.
Farmakokinetyka u dzieci
Dawka 200/50 mg
Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci poniżej 2 roku życia. Farmakokinetykę przyjmowania lopinawiru/rytonawiru w postaci roztworu doustnego w dawkach 300/75 mg/m² dwa razy dziennie i 230/57,5 mg/m² dwa razy dziennie badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Stabilne średnie wartości AUC, Cmax i Cmin wynosiły odpowiednio 72,6 ± 31,1 μg·godz/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml i 3,4 ± 2,1 μg/ml po podaniu lopinawiru/rytonawiru w roztworze doustnym w dawkach 230/57,5 mg/m² bez nevirapinu (n = 12) oraz 85,8 ± 36,9 μg·godz/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml i 3,6 ± 3,5 μg/ml po podaniu lopinawiru/rytonawiru w roztworze doustnym w dawkach 300/75 mg/m² z nevirapinem (n = 12). Schemat 230/57,5 mg/m² dwa razy dziennie bez nevirapinu oraz schemat 300/75 mg/m² dwa razy dziennie z nevirapinem zapewniły stężenia lopinawiru we krwi podobne do tych uzyskanych u dorosłych pacjentów przyjmujących schemat 400/100 mg dwa razy dziennie bez nevirapinu.
Dawka 100/25 mg
Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci poniżej 2 roku życia. Farmakokinetykę przyjmowania leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” w dawce 100/25 mg dwa razy dziennie bez nevirapinu badano u 53 dzieci. Dla lopinawiru średnie wartości AUC, Cmax i C12 ± odchylenie standardowe w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 112,5 ± 37,1 μg·godz/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml i 5,71 ± 2,99 μg/ml. Stosowanie dwa razy dziennie zależnie od masy ciała bez nevirapinu zapewniło stężenia lopinawiru we krwi podobne do stężeń uzyskanych u dorosłych pacjentów przyjmujących schemat podawania 400/100 mg dwa razy dziennie bez nevirapinu.
Płeć, rasa i wiek
Farmakokinetyka lopinawiru/rytonawiru u osób starszych nie była badana. U dorosłych pacjentów farmakokinetyka nie zależy od wieku ani płci. Nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności farmakokinetyki od rasy.
Ciąża i okres poporodowy
W otwartym badaniu farmakokinetyki 12 kobiet zakażonych HIV, w ciąży do 20 tygodnia, które przyjmowały skojarzoną terapię przeciwwirusową, początkowo otrzymywały lopinawir/rytonawir w dawce 400 mg / 100 mg (dwie tabletki 200/50 mg) dwa razy dziennie do 30. tygodnia ciąży. W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500/125 mg (dwie tabletki 200/50 mg plus jedna tabletka 100/25 mg) dwa razy dziennie i kontynuowano ten schemat do końca drugiego tygodnia po porodzie. Stężenia lopinawiru we krwi mierzono w ramach czterech 12-godzinnych okresów w drugim trymestrze (20–24 tydzień ciąży), w trzecim trymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień ciąży), w trzecim trymestrze po zwiększeniu dawki (32. tydzień ciąży) oraz osiem tygodni po porodzie. Zwiększenie dawki nie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia lopinawiru we krwi.
W innym otwartym badaniu farmakokinetyki 19 ciężarnych kobiet zakażonych HIV podczas ciąży przyjmowano lopinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie w ramach skojarzonej terapii przeciwwirusowej, rozpoczętej przed poczęciem. Pobierano serie próbek krwi przed podaniem leku i w odstępach 12-godzinnych w drugim i trzecim trymestrze, przy porodzie oraz 4–6 tygodni po porodzie (u kobiet kontynuujących leczenie po porodzie), w celu analizy farmakokinetycznej całkowitego stężenia plazmatycznego lopinawiru oraz stężenia substancji niezwiązanej.
Dane farmakokinetyczne uzyskane u ciężarnych kobiet zakażonych HIV-1, które przyjmowały tabletki lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie, przedstawiono w tabeli.
Tabela 6
| Średnie (% CV) parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u ciężarnych kobiet zakażonych HIV |
|||
| Parametr farmakokinetyczny |
II trymestr n = 17* |
III trymestr n = 23 |
Po porodzie n = 17** |
| AUC0–12, μg·godz/ml |
68,7 (20,6) |
61,3 (22,7) |
94,3 (30,3) |
| Cmax, μg/ml |
7,9 (21,1) |
7,5 (18,7) |
9,8 (24,3) |
| Cpredose, μg/ml |
4,7 (25,2) |
4,3 (39,0) |
6,5 (40,4) |
| * n = 18 dla Cmax ** n = 16 dla Cpredose |
|||
Ostrałość nerkowa
Farmakokinetyka lopinawiru/rytonawiru nie była badana u pacjentów z ostrałością nerkową; jednakże klirens nerkowy lopinawiru jest niewielki, dlatego nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z ostrałością nerkową.
Ostrałość wątrobową
Stabilne parametry farmakokinetyczne lopinawiru u chorych zakażonych HIV z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby porównywano z parametrami u chorych zakażonych HIV o prawidłowej funkcji wątroby. W trakcie wielokrotnych badań stosowano dawki lopinawiru/rytonawiru 400 mg/100 mg dwa razy dziennie. Obserwowano ograniczone zwiększenie ogólnych stężeń lopinawiru o około 30%, co nie miało znaczenia klinicznego.
Charakterystyka kliniczna.
Wskazania
Lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” jest stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 2. roku życia zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV-1).
Wybór leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” w leczeniu chorych zakażonych HIV-1, w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy, powinien opierać się na wynikach indywidualnego testowania wrażliwości wirusa oraz historii leczenia.
Przeciwwskazania
Podwyższona wrażliwość na lopinawir lub rytonawir lub którykolwiek składnik pomocniczy leku.
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
Lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450.
Lopinawir/rytonawir nie może być stosowany jednocześnie z lekami, których klirens zależy w dużej mierze od aktywności CYP3A, a wzrost stężenia których w osoczu może prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu reakcji.
Do grupy takich leków należą:
Leki, których stężenie w osoczu zwiększa się przy współużyciu
Antagonist alfa1-adrenoreceptorów
Alfuzozyna. Zwiększa się stężenie alfuzozyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiej hipotensji tętniczej.
Leki przeciwwijątkowe
Ranolazyna. Zwiększa się stężenie ranolazyny w osoczu, co może prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu reakcji.
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, dronedaron. Zwiększa się stężenie amiodaronu i dronedaronu w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca lub innych poważnych działań niepożądanych.
Antybiotyki
Kwas fusydowy. Zwiększa się stężenie kwasu fusydowego w osoczu. Współużycie z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w zakażeniach skórnych.
Leki przeciwnowotworowe
Neratynib. Zwiększenie stężenia neratynibu w osoczu zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.
Wenetoklaks. Zwiększa się stężenie wenetoklaksu w osoczu. Zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza przy dawce początkowej i w fazie nasycenia. U pacjentów, którzy ukończyli fazę nasycenia i przejdą na dawkę podtrzymującą, należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 75% podczas współużycia z silnymi inhibitorami CYP3A.
Leki przeciwpodagryczne
Kolchicyna. Zwiększa się stężenie kolchicyny w osoczu, co może prowadzić do rozwoju poważnych lub zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby.
Leki przeciwhistaminowe
Astemizol, terfenadyna. Zwiększają się stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. W efekcie zwiększa się ryzyko poważnych arytmii wywołanych przez te substancje.
Leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki
Lurasidon. Zwiększa się stężenie lurasidonu w osoczu, co może prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu reakcji.
Pimozyd. Zwiększa się stężenie pimozydu w osoczu. W efekcie zwiększa się ryzyko poważnych zaburzeń układu krwiotwórczego lub innych poważnych działań niepożądanych.
Kwetiapina. Zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu może prowadzić do śpiączki.
Błonanseryna. Współużycie z błonanseryną jest przeciwwskazane.
Alkaloidy sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylergonowina. Zwiększenie stężenia pochodnych sporyszu w osoczu może prowadzić do ostrych objawów ergotoksyczności, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia.
Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (GI)
Cizapryd. Zwiększa się stężenie cizaprydu w osoczu. W efekcie zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych arytmii wywołanych przez tę substancję.
Bezpośrednie leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C
Elbaswir/grazoprewir. Zwiększa się ryzyko podwyższenia stężenia alaninotransaminazy (ALT).
Ombitaswir/paritaprewir/rytonawir, z dasabuwirem lub bez. Zwiększa się stężenie paritaprewiru w osoczu. W efekcie zwiększa się ryzyko podwyższenia stężenia ALT.
Inhibitory HMG-CoA reduktazy
Lowastatyna, symwastatyna. Zwiększają się stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. W efekcie zwiększa się ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy.
Inhibitor mikrosomalnego białka przenoszącego triglicerydy (MTTP)
Lomitapid. Zwiększa się stężenie lomitapidu w osoczu.
Inhibitory fosfodiesterazy (PDE5)
Awanafil. Zwiększa się stężenie awanafilu w osoczu.
Syldefanil. Przeciwwskazany wyłącznie w leczeniu nadciśnienia płucnego tętniczego (PAH). Zwiększa się stężenie syldefanilu w osoczu. W efekcie zwiększa się ryzyko działań niepożądanych syldefanilu, w tym hipotensji tętniczej i omdleń.
Wardenafil. Zwiększa się stężenie wardenafilu w osoczu.
Leki uspokajające/senotwórcze
Peroralny midazolam, triazolam. Zwiększają się stężenia peroralnego midazolamu i triazolamu w osoczu. W efekcie zwiększa się ryzyko nadmiernej sedyacji i niewydolności oddechowej wywołanej przez te substancje.
Leki, które przy współużyciu zmniejszają stężenie lopinawiru/rytonawiru w osoczu
Preparaty roślinne
Zwyczajny ziele św. Jana. Istnieje ryzyko, że preparaty roślinne zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum) obniżają stężenia i działanie kliniczne lopinawiru i rytonawiru.
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z lekami, które są głównie metabolizowane przez układ CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie hamuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 w stężeniach stosowanych klinicznie.
„Lopinawir/rytonawir Macleods” in vivo indukuje własny metabolizm i zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych przez układ cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19), a także przez glukuronidację. Może to prowadzić do obniżenia stężenia leków w osoczu i zmniejszenia ich skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem.
Wszystkie badania interakcji, jeśli nie zaznaczono inaczej, przeprowadzono z kapsułkami lopinawiru/rytonawiru, których ekspozycja na lopinawir była o około 20% niższa niż przy stosowaniu tabletek 200/50 mg.
W poniższej tabeli przedstawiono interakcje między lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” a innymi współużywanymi lekami (zwiększenie stężenia leku oznaczono symbolem „↑”, zmniejszenie – „↓”, brak zmian – „↔”).
Jeśli nie zaznaczono inaczej, badania przeprowadzono przy zastosowaniu zalecanej dawki lopinawiru/rytonawiru (czyli 400/100 mg dwa razy dziennie).
Tabela 7
| Lek z zakresu każdej grupy terapeutycznej |
Wpływ na stężenie leku Średnia geometryczna zmiana (%) AUC, Cmax, Cmin, mechanizmy interakcji |
Zalecenia kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
|||||||||||||||||||||||
| Leki przeciwwirusowe |
|||||||||||||||||||||||||
| Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowe i nukleotydowe (NRTI) |
|||||||||||||||||||||||||
| Stawudydyna, lamiwidyna |
Lopinawir: ↔ |
Korekta dawki nie jest wymagana. |
|||||||||||||||||||||||
| Abakwiwir, zydowudyna |
Abakwiwir, zydowudyna: stężenia mogą się obniżać wskutek zwiększonego glukuronidowania wywołanego przez lopinawir/rytonawir |
Kliniczna istotność obniżenia stężeń abakwiwiru i zydowudyny jest nieznana. |
|||||||||||||||||||||||
| Tenofofowir disoproksyl fumaran 300 mg raz dziennie (równoważnik 245 mg tenofofowiru disoproksylu) |
Tenofofowir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Lopinawir: ↔ |
Korekta dawki nie jest wymagana. Podwyższone stężenia tenofofowiru mogą nasilać niepożądane zdarzenia związane z tenofofowirem, w tym zaburzenia funkcji nerek. |
|||||||||||||||||||||||
| Inhibitory odwrotnej transkryptazy nienukleozydowe (NNRTI) |
|||||||||||||||||||||||||
| Efawiwenz, 600 mg raz dziennie |
Lopinawir: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓13% Cmin: ↓ 42% |
Dawkę tabletek „Lopinawir/rytonawir Macleods” należy zwiększyć do 500 mg / 125 mg dwa razy dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z efawiwenzem. „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie powinien być stosowany raz dziennie w połączeniu z efawiwenzem. |
|||||||||||||||||||||||
| Efawiwenz, 600 mg raz dziennie (lopynawir/ rytonawir 500 mg / 125 mg dwa razy dziennie) |
Lopinawir: ↔ (dotyczy dawki 400 mg / 100 mg 2 razy dziennie, przyjmowanej oddzielnie) |
||||||||||||||||||||||||
| Neiwirapin, 200 mg dwa razy dziennie |
Lopinawir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% |
Dawkę tabletek „Lopinawir/rytonawir Macleods” należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z niwirapinem. „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie powinien być stosowany raz dziennie w połączeniu z niwirapinem. |
|||||||||||||||||||||||
| Etrawiryn (lopynawir/ rytonawir 400 mg / 100 mg dwa razy dziennie) |
Etrawiryn: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% Lopinawir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ |
Korekta dawki nie jest wymagana |
|||||||||||||||||||||||
| Rylpiwiryn (lopynawir/ rytonawir, kapsułki 400 mg/100 mg dwa razy dziennie) |
Rylpiwiryn: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinawir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (hamowanie enzymów CYP3A) |
Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” z rylpiwirynem prowadzi do zwiększenia stężeń plazmatycznych rylpiwirynu, jednak korekta dawki nie jest wymagana. |
|||||||||||||||||||||||
| Antagonista receptora chemokinowego CCR5 HIV |
|||||||||||||||||||||||||
| Marawirok |
Marawirok: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir |
Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy dziennie podczas współlekowania z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” w dawce 400 mg / 100 mg dwa razy dziennie. |
|||||||||||||||||||||||
| Inhibitor integracji |
|||||||||||||||||||||||||
| Raltegrawir |
Raltegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12:↓30% Lopinawir: ↔ |
Korekta dawki nie jest wymagana. |
|||||||||||||||||||||||
| Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami proteazy HIV (IP) Zgodnie z obowiązującymi protokołami leczenia, podwójna terapia inhibitorami proteazy zazwyczaj nie jest zalecana |
|||||||||||||||||||||||||
| Fosamprynawir/ rytonawir (700/100 mg dwa razy dziennie) (lopynawir/ rytonawir 400 mg / 100 mg dwa razy dziennie) lub Fosamprynawir (1400 mg dwa razy dziennie) (lopynawir/ rytonawir 533 mg / 133 mg dwa razy dziennie) |
Fosamprynawir: stężenie amprynawiru znacząco obniża się |
Współlekowanie zwiększonymi dawkami fosamprynawiru (1400 mg dwa razy dziennie) z lopinawirem/rytonawirem (533/133 mg dwa razy dziennie) u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy powodowało większą częstość niepożądanych zdarzeń ze strony przewodu pokarmowego i podwyższenie poziomu trójglicerydów bez zwiększenia skuteczności wirusologicznej w porównaniu ze standardowymi dawkami fosamprynawiru/rytonawiru. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie powinien być stosowany raz dziennie w połączeniu z amprynawirem. |
|||||||||||||||||||||||
| Indynawir 600 mg dwa razy dziennie |
Indynawir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5 razy Cmax: ↓ (dotyczy indynawiru w dawce 800 mg trzy razy dziennie, przyjmowanego oddzielnie) Lopinawir: ↔ (Dotyczy porównań danych historycznych) |
Dla tej kombinacji nie ustalono optymalnych dawek pod względem skuteczności i bezpieczeństwa. |
|||||||||||||||||||||||
| Sakwinawir 1000 mg dwa razy dziennie |
Sakwinawir: ↔ |
Korekta dawki nie jest wymagana. |
|||||||||||||||||||||||
| Typranawir/ rytonawir (500/100 mg dwa razy dziennie) |
Lopinawir: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓47 % |
Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. |
|||||||||||||||||||||||
| Leki obniżające kwasowość żołądka |
|||||||||||||||||||||||||
| Omeprazol (40 mg raz dziennie) |
Omeprazol: ↔ Lopinawir: ↔ |
Korekta dawki nie jest wymagana. |
|||||||||||||||||||||||
| Ranitydyna (dawka pojedyncza 150 mg) |
Ranitydyna: ↔ |
Korekta dawki nie jest wymagana. |
|||||||||||||||||||||||
| Alfa1-blokery |
|||||||||||||||||||||||||
| Alfuzozyna |
Alfuzozyna: w związku z hamowaniem CYP3A przez lopinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężeń alfuzozyny |
Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i alfuzozyny jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zwiększenia toksyczności związanej z alfuzozyną, w tym hipotensję tętniczą. |
|||||||||||||||||||||||
| Środki przeciwbólowe |
|||||||||||||||||||||||||
| Fentanil |
Fentanil: podwyższone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych (depresja oddechowa, efekt uspokajający) wskutek wyższych stężeń plazmatycznych z powodu hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Przy współlekowaniu fentanilu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” zaleca się staranne obserwowanie pacjenta pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych (głównie depresji oddechowej i efektu uspokajającego). |
|||||||||||||||||||||||
| Środki przeciwdławicze |
|||||||||||||||||||||||||
| Ranolazyna |
Oczekuje się, że wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir stężenia ranolazyny będą rosły |
Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i ranolazyny jest przeciwwskazane |
|||||||||||||||||||||||
| Środki przeciwarytmiczne |
|||||||||||||||||||||||||
| Amiodaron Dronedaron |
Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i amiodaronu lub dronedaronu jest przeciwwskazane, ponieważ w takich przypadkach zwiększa się ryzyko wystąpienia arytmii lub innych poważnych reakcji niepożądanych. |
|||||||||||||||||||||||
| Digoksyna |
Digoksyna: stężenia plazmatyczne mogą się zwiększać wskutek hamowania białka P-glikoproteiny przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Podwyższony poziom digoksyny może z czasem zmniejszać się wraz ze wzrostem indukcji białka P-glikoproteiny. |
W przypadku współlekowania leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i digoksyny należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, prowadzić terapeutyczny monitoring leków poprzez oznaczanie stężeń digoksyny. Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu „Lopinawir/rytonawir Macleods” pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ przewiduje się, że ostra działanie hamujące rytonawiru na białko P-glikoproteinę istotnie zwiększy poziomy digoksyny. Przepisanie digoksyny pacjentom, którzy już przyjmują „Lopinawir/rytonawir Macleods”, prawdopodobnie doprowadzi do mniejszego niż oczekiwane zwiększenia stężeń digoksyny. |
|||||||||||||||||||||||
| Beprydydyl, lidokaina dożylna, chinidyna |
Beprydydyl, lidokaina dożylna, chinidyna: stężenia mogą się zwiększać przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, prowadzić terapeutyczny monitoring leków poprzez oznaczanie stężeń leku. |
|||||||||||||||||||||||
| Antybiotyki |
|||||||||||||||||||||||||
| Klaritromycyna |
Klaritromycyna: oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klaritromycyny wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (przy klirensie kreatyniny < 30 ml/min) należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki klaritromycyny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klaritromycyny razem z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby lub nerek. |
|||||||||||||||||||||||
| Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinazy |
|||||||||||||||||||||||||
| Abemacykl |
Stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez rytonawir |
Należy unikać jednoczesnego stosowania abemacyklu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Należy obserwować możliwe reakcje niepożądane związane z abemacyklem. |
|||||||||||||||||||||||
| Apalutamid |
Apalutamid jest umiarkowanym lub silnym induktorem CYP3A4 i może prowadzić do zmniejszenia wpływu lopinawiru/rytonawiru. Stężenia apalutamidu w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. |
Zmniejszenie wpływu leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” może prowadzić do utraty wirusologicznej odpowiedzi. Ponadto, współlekowanie apalutamidu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” może prowadzić do wystąpienia poważnych skutków ubocznych, w tym drgawek spowodowanych podwyższeniem poziomu apalutamidu. Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” z apalutamidem nie jest zalecane. |
|||||||||||||||||||||||
| Afatinib (Rytonawir 200 mg dwa razy dziennie) |
Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑ Stopień zwiększenia zależy od czasu przyjmowania rytonawiru. Związane z hamowaniem BCRP (białka oporności na nowotwory piersi/ABCG2) i ostrym hamowaniem białka P-glikoproteiny przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu afatinibu w połączeniu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Należy obserwować możliwe reakcje niepożądane na afatinib. |
|||||||||||||||||||||||
| Cerytynib |
Stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A i białka P-glikoproteiny przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu cerytynibu w połączeniu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Należy obserwować możliwe reakcje niepożądane na cerytynib. |
|||||||||||||||||||||||
| Większość inhibitorów tyrozynokinazy, np. dasatybin, nilotynib, winikrystyna i winblastyna |
Większość inhibitorów tyrozynokinazy, np. desatybin, nilotynib, a także winikrystyna i winblastyna: ryzyko zwiększenia częstości występowania niepożądanych zdarzeń wskutek wyższych stężeń surowiczych z powodu hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Należy prowadzić staranne obserwowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych. |
|||||||||||||||||||||||
| Enkorafenib |
Stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir |
Jednoczesne stosowanie enkorafenibu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” może zwiększyć ekspozycję na enkorafenib, co zwiększa ryzyko toksyczności, w tym ryzyko poważnych skutków ubocznych, takich jak wydłużenie interwału QT. Należy unikać jednoczesnego stosowania enkorafenibu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Jeśli uznaje się, że korzyść przewyższa ryzyko i konieczne jest zastosowanie „Lopinawir/rytonawir Macleods”, stan pacjenta należy starannie kontrolować. |
|||||||||||||||||||||||
| Fostamatynib |
Zwiększenie ekspozycji metabolitu fostamatynibu R406 |
Jednoczesne stosowanie fostamatynibu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” może zwiększyć ekspozycję metabolitu fostamatynibu R406, co spowoduje skutki uboczne zależne od dawki, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. |
|||||||||||||||||||||||
| Ibrutynib |
Stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir |
Jednoczesne stosowanie ibrutynibu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” może zwiększyć ekspozycję na ibrutynib, co zwiększa ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać jednoczesnego stosowania ibrutynibu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Jeśli uznaje się, że korzyść przewyższa ryzyko i konieczne jest zastosowanie „Lopinawir/rytonawir Macleods”, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 140 mg i starannie obserwować pacjenta pod kątem toksyczności. |
|||||||||||||||||||||||
| Neratynib |
Stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez rytonawir |
Jednoczesne stosowanie neratynibu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” jest przeciwwskazane ze względu na poważne i/lub potencjalnie zagrażające życiu reakcje, w tym hepatotoksyczność. |
|||||||||||||||||||||||
| Wenetoklaks |
Stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir |
Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A. Współlekowanie wenetoklaksu i lopinawiru/rytonawiru może zwiększać ekspozycję na wenetoklaks, co powoduje poważne ryzyko zespołu rozpadu guza. U pacjentów, którzy ukończyli fazę podwyższania dawki i otrzymują stałą dawkę dobową wenetoklaksu, należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu co najmniej o 75% przy stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A. Należy starannie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności wenetoklaksu. |
|||||||||||||||||||||||
| Antykoagulancy |
|||||||||||||||||||||||||
| Warczyn |
Warczyn: jednoczesne stosowanie z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” może zmieniać stężenia wskutek indukcji CYP2C9 |
Zaleca się obserwowanie INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego). |
|||||||||||||||||||||||
| Rywaroksaban (Rytonawir 600 mg 2 razy dziennie) |
Rywaroksaban: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 % Wskutek hamowania CYP3A i białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir |
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” może zwiększać stężenie rywaroksabanu, co z kolei zwiększa ryzyko krwawienia. Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane pacjentom, którzy otrzymują terapię wspomagającą lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods”. |
|||||||||||||||||||||||
| Dabigatran eteksylat, Edoksaban |
Dabigatran eteksylat, Edoksaban: Stężenia plazmatyczne mogą się zwiększać wskutek hamowania białka P-glikoproteiny przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods”. |
Należy rozważyć możliwość monitorowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC), jeśli DOAC są transportowane przez białka P-glikoproteiny, ale nie są metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylat i edoksabanu, przy stosowaniu razem z „Lopinawir/rytonawir Macleods”. |
|||||||||||||||||||||||
| Worapaksar |
Stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir |
Jednoczesne stosowanie worapaksaru z lopinawirem/rytonawirem nie jest zalecane. |
|||||||||||||||||||||||
| Leki przeciwpadaczkowe |
|||||||||||||||||||||||||
| Fenytoina |
Fenytoina: stężenia w stanie stacjonarnym umiarkowanie obniżają się wskutek indukcji CYP2C9 i CYP2C19 przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” Lopinawir: stężenia zmniejszają się wskutek indukcji CYP3A przez fenytoinę |
Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fenytoiny w połączeniu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Przy współlekowaniu z fenytoiną możliwe jest przewidywane zwiększenie dawki leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. W praktyce klinicznej zwiększenie dawki nie było oceniane. „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie powinien być stosowany raz dziennie w połączeniu z fenytoiną. |
|||||||||||||||||||||||
| Karbamazepina i fenobarbital |
Karbamazepina: stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” Lopinawir: stężenia mogą się zmniejszać wskutek indukcji CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital |
Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu karbamazepiny lub fenobarbitalu w połączeniu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Poziomy karbamazepiny i fenobarbitalu należy monitorować przy jednoczesnym przyjmowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną lub fenobarbitalu możliwe jest przewidywane zwiększenie dawki leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. W praktyce klinicznej zwiększenie dawki nie było oceniane. „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie powinien być stosowany raz dziennie w połączeniu z karbamazepiną i fenobarbital. |
|||||||||||||||||||||||
| Lamotrygina i kwas walproinowy |
Lamotrygina: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓56 % Wskutek indukcji glukuronidacji lamotryginy Kwas walproinowy: ↓ |
Należy starannie obserwować pacjentów pod kątem zmniejszenia działania kwasu walproinowego przy jednoczesnym stosowaniu leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i kwasu walproinowego. U pacjentów rozpoczynających lub kończących przyjmowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” podczas przyjmowania dawki podtrzymującej lamotryginy może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy lub zmniejszenie dawki po odstawieniu leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Należy zatem prowadzić monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem współlekowania z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” i w ciągu pierwszych 2 tygodni po rozpoczęciu lub odstawieniu leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”, w celu ustalenia potrzeby zmiany dawki lamotryginy. U pacjentów, którzy już przyjmują „Lopinawir/rytonawir Macleods” i rozpoczynają przyjmowanie lamotryginy, korekta dawki do zalecanego zwiększenia dawki lamotryginy nie jest wymagana. |
|||||||||||||||||||||||
| Antydepresanty i leki przeciwlękowe |
|||||||||||||||||||||||||
| Trazodon, dawka pojedyncza (Rytonawir 200 mg dwa razy dziennie) |
Trazodon: AUC: ↑ 2,4 razy Po jednoczesnym stosowaniu trazodonu i rytonawiru obserwowano takie niepożądane zdarzenia, jak nudności, zawroty głowy, hipotensja tętnicza i omdlenia |
Nie wiadomo, czy kombinacja lopinawiru/rytonawiru powoduje analogiczne zwiększenie ekspozycji na trazodon. Taką kombinację należy stosować z ostrożnością i należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki trazodonu. |
|||||||||||||||||||||||
| Przeciwgrzybiczne |
|||||||||||||||||||||||||
| Ketonazol i itrakonazol |
Ketonazol, itrakonazol: stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Wysokie dawki ketonazolu i itrakonazolu (> 200 mg/dobę) nie są zalecane. |
|||||||||||||||||||||||
| Worykonazol |
Worykonazol: stężenia mogą się zmniejszać |
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i niskiej dawki rytonawiru (100 mg dwa razy dziennie), zawartej w leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”, chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. |
|||||||||||||||||||||||
| Leki przeciwpodagrowe |
|||||||||||||||||||||||||
| Kolchicyna, dawka pojedyncza (Rytonawir 200 mg dwa razy dziennie) |
Kolchicyna: AUC: ↑ 3 razy Cmax: ↑ 1,8 razy Wskutek hamowania białka P-glikoproteiny i/lub CYP3A4 przez rytonawir |
Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” z kolchicyną pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia poważnych lub zagrażających życiu reakcji związanych z kolchicyną, takich jak toksyczność neuro-mięśniowa (w tym rabdomioliza). Jeśli pacjentom z normalną funkcją nerek i wątroby potrzebna jest terapia lopinawirem/rytonawirem, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub odstawienie jej stosowania. |
|||||||||||||||||||||||
| Środki przeciwhistaminowe |
|||||||||||||||||||||||||
| Astemizol, terfenadyna |
Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A, w wyniku czego można oczekiwać zwiększenia stężeń plazmatycznych astemizolu i terfenadyny |
Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia poważnej arytmii. |
|||||||||||||||||||||||
| Środki przeciwbakteryjne |
|||||||||||||||||||||||||
| Kwas fuzydowy |
Kwas fuzydowy: stężenia mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir |
Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” z kwasem fuzydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zdarzeń związanych z kwasem fuzydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu do leczenia infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć współlekowania tych leków, zaleca się staranne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zdarzeń ze strony mięśni. |
|||||||||||||||||||||||
| Przeciwgruźlicze |
|||||||||||||||||||||||||
| Bedakwilyn (dawka pojedyncza) (lopynawir/ rytonawir 400 mg / 100 mg dwa razy dziennie, dawka wielokrotna) |
Bedakwilyn: AUC: ↑ 22 % Cmax: ↔ Przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem może obserwować się bardziej wyraźny wpływ na zawartość bedakwylenu w osoczu. Hamowanie CYP3A4 prawdopodobnie związane jest z lopinawirem/rytonawirem. |
Ze względu na ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń związanych z zastosowaniem bedakwylenu, należy unikać kombinacji bedakwylenu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Jeśli korzyść przewyższa ryzyko, przy jednoczesnym stosowaniu bedakwylenu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” należy zachować szczególną ostrożność. Zaleca się częstsze wykonywanie EKG i monitorowanie poziomów transaminaz. |
|||||||||||||||||||||||
| Delamanid (100 mg dwa razy dziennie) (lopynawir/ rytonawir 400 mg / 100 mg dwa razy dziennie) |
Delamanid: AUC: ↑ 22 % DM-6705 (aktywny metabolit delamanidu): AUC: ↑ 30 % Bardziej wyraźny wpływ na zawartość DM-6705 może obserwować się przy długotrwałym jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem |
Ze względu na ryzyko wydłużenia QTc związanego z DM-6705, jeśli jednoczesne stosowanie delamanidu z lopinawirem/rytonawirem jest konieczne, zaleca się monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem. |
|||||||||||||||||||||||
| Ryfabutyna, 150 mg raz dziennie |
Ryfabutyna (substancja czynna i aktywny metabolit 25-O-dezasetyl): AUC: ↑ 5,7 razy Cmax: ↑ 3,5 razy |
Przy współlekowaniu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w wcześniej ustalonych dniach tygodnia (np. w poniedziałek, środę i piątek). Wymagane jest wzmocnione monitorowanie pod kątem niepożądanych reakcji związanych z ryfabutyną, w tym neutropenii i zapalenia tuniczki naczyniowej, ze względu na oczekiwane zwiększenie ekspozycji na ryfabutynę. Pacjentom, którzy nie tolerują dawki 150 mg trzy razy w tygodniu, zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewniać optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc tym samym do ryzyka wystąpienia oporności na ryfabutynę i, jako konsekwencji, nieefektywnego leczenia. Korekta dawki leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie jest wymagana. |
|||||||||||||||||||||||
| Ryfampycyna |
Lopinawir: znaczące zmniejszenie stężeń lopinawiru może obserwować się wskutek indukcji CYP3A przez ryfampycynę |
Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” z ryfampycyną nie jest zalecane, ponieważ zmniejszenie stężenia lopinawiru może znacząco zmniejszyć skuteczność terapeutyczną lopinawiru. Korekta dawki leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” do 400 mg / 400 mg (czyli „Lopinawir/rytonawir Macleods” 400 mg / 100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy dziennie pozwoliła skompensować działanie indukcyjne ryfampycyny na CYP3A4. Jednak taka korekta dawki może być związana ze zwiększeniem poziomów ALT (alaninaminotransferaza) / AST (asparaginaminotransferaza) i z częstszym występowaniem zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. Należy więc unikać tej kombinacji, chyba że istnieje wyraźna konieczność. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zwiększone dawki leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” do 400 mg / 400 mg dwa razy dziennie mogą być przepisywane w połączeniu z ryfampycyną pod warunkiem starannego monitorowania bezpieczeństwa i terapeutycznego monitorowania leków. Dawkę leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” należy zwiększać stopniowo dopiero po rozpoczęciu przyjmowania ryfampycyny. |
|||||||||||||||||||||||
| Środki przeciwpsychotyczne |
|||||||||||||||||||||||||
| Lurasidon |
Oczekuje się zwiększenia stężeń lurasidonu wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/ rytonawir |
Współlekowanie z lurasidonem jest przeciwwskazane. |
|||||||||||||||||||||||
| Pimozyd |
Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A, w wyniku czego oczekuje się zwiększenia stężenia pimozydu we krwi |
Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych i innych poważnych reakcji niepożądanych. |
|||||||||||||||||||||||
| Kwetiapina |
Wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężeń kwetiapiny |
Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do zwiększenia toksyczności związanej z kwetiapiną. |
|||||||||||||||||||||||
| Benzodiazepiny |
|||||||||||||||||||||||||
| Midazolam |
Midazolam doustny: AUC: ↑ 13 razy Midazolam dożylne: AUC: ↑ 4 razy Wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
„Lopinawir/rytonawir Macleods” nie powinien być przepisywany w połączeniu z doustnym midazolamem, a także należy zachować ostrożność przy przepisywaniu „Lopinawir/rytonawir Macleods” w połączeniu z midazolamem dożylne. W przypadku przepisywania leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” w połączeniu z midazolamem dożylne leczenie powinno odbywać się w oddziale intensywnej terapii (OIT) lub odpowiednim zakładzie zapewniającym możliwość starannego monitorowania klinicznego i leczenia w przypadku depresji oddechowej i/lub długotrwałego efektu uspokajającego. Należy rozważyć możliwość korekty dawki midazolamu, szczególnie w przypadku podania więcej niż jednej dawki midazolamu. |
|||||||||||||||||||||||
| Agonisty β2-adrenergiczne (długodziałające) |
|||||||||||||||||||||||||
| Salmeterol |
Salmeterol: stężenia mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir |
Współlekowanie zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych z zastosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia interwału QT, przyspieszenia akcji serca i tachykardii zatokowej. Z tego względu jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i salmeterolu nie jest zalecane. |
|||||||||||||||||||||||
| Blokatory kanałów wapniowych |
|||||||||||||||||||||||||
| Felodypina, nifedypina i nikardypina |
Felodypina, nifedypina i nikardypina: stężenia mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” zaleca się monitorowanie kliniczne skutku terapeutycznego i niepożądanych zdarzeń. |
|||||||||||||||||||||||
| Kortykosteroidy |
|||||||||||||||||||||||||
| Deksymetazona |
Lopinawir: stężenia mogą się zmniejszać wskutek indukcji CYP3A przez deksymetazonę |
Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” zaleca się monitorowanie kliniczne skutku przeciwwirusowego. |
|||||||||||||||||||||||
| Propionian flutykazonu (inhalacyjnie, do nosa lub w formie zastrzyku), budesonid, triamcynolon |
Propionian flutykazonu: stężenia w osoczu ↑ poziom kortyzolu ↓ 86 % |
Przy inhalacjach propionianu flutykazonu można oczekiwać bardziej wyraźnych efektów. Zgłaszano zjawiska związane z działaniem systemowym kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i supresję kory nadnerczy, u pacjentów przyjmujących rytonawir i propionian flutykazonu w formie inhalacji lub do nosa. Może to również dotyczyć innych kortykosteroidów metabolizowanych drogą CYP3A4, takich jak budesonid i triamcynolon. Z tego względu jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i glikokortykosteroidów nie jest zalecane, chyba że potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko wystąpienia zjawisk związanych z działaniem systemowym kortykosteroidów. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów z starannym monitorowaniem zjawisk lokalnych i systemowych lub przejścia na glikokortykosteroidy, które nie są substratami CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, w przypadku odstawienia glikokortykosteroidów może być konieczne dłuższe niż zwykle stopniowe zmniejszanie dawki. |
|||||||||||||||||||||||
| Inhibitory fosfodiesterazy (PDE5) |
|||||||||||||||||||||||||
| Awanafil (Rytonawir 600 mg dwa razy dziennie) |
Awanafil: AUC: ↑ 13 razy Wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Jednoczesne stosowanie awanafilu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” jest przeciwwskazane. |
|||||||||||||||||||||||
| Tadalafil |
Tadalafil: AUC: ↑ 2 razy Wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
W celu leczenia nadciśnienia płucnego: jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i syldenafilu jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i tadalafilu nie jest zalecane. W celu leczenia dysfunkcji erektylnej: należy stosować z ostrożnością i prowadzić staranne monitorowanie występowania skutków ubocznych, w tym hipotensji tętniczej, omdleń, zaburzeń wzroku i przedłużonej erekcji. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” dawki syldenafilu nie powinny przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin, a dawki tadalafilu nie powinny przekraczać 10 mg w ciągu 72 godzin. |
|||||||||||||||||||||||
| Syldenafil |
Syldenafil: AUC: ↑ 11 razy Wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
||||||||||||||||||||||||
| Wardenafil |
Wardenafil: AUC: ↑ 49 razy Wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Jednoczesne stosowanie wardenafilu i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” jest przeciwwskazane. |
|||||||||||||||||||||||
| Alkaloidy chelidonium |
|||||||||||||||||||||||||
| Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylergonowina |
Stężenia plazmatyczne mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir |
Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do ostrych objawów ergotoksyczności, w tym wazospazmu i niedokrwienia. |
|||||||||||||||||||||||
| Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (GI) |
|||||||||||||||||||||||||
| Cizapryd |
Stężenie plazmatyczne cizaprydu może się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir |
Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnej arytmii. |
|||||||||||||||||||||||
| Bezpośrednie leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C |
|||||||||||||||||||||||||
| Elbaswir/ Grazoprewir 50/200 mg raz dziennie |
Elbaswir: AUC: ↑ 2,71 razy Cmax: ↑ 1,87 razy C24: ↑ 3,58 razy Grazoprewir AUC: ↑ 11,86 razy Cmax: ↑ 6,31 razy C24: ↑ 20,70 razy (kombinacja mechanizmów, w tym hamowanie CYP3A) Lopinawir: ↔ |
Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane. |
|||||||||||||||||||||||
| Glekaprewir/ pibrantazwir |
Stężenia w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania białka P-glikoproteiny, BCRP i OATP1B przez lopinawir/rytonawir. |
Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrantazwiru i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko podwyższenia poziomu ALAT związanego ze zwiększeniem ekspozycji na glekaprewir. |
|||||||||||||||||||||||
| Ombitaswir/ paritaprewir/ rytonawir z dasabuwirem (25/150/100 mg + 400 mg dwa razy dziennie) Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy dziennie |
Ombitaswir: ↔ Paritaprewir: AUC: ↑ 2,17 razy Cmax: ↑ 2,04 razy Ctrough: ↑ 2,36 razy (hamowanie CYP3A) Dasabuwir: ↔ Lopinawir: ↔ |
Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane. Lopinawir/rytonawir 800/200 mg raz dziennie przepisywano razem z ombitaswirem/paritaprewirem/ rytonawirem, z dasabuwirem lub bez niego. Efekt na bezpośrednie leki przeciwwirusowe i lopinawir był podobny do efektu obserwowanego przy stosowaniu lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy dziennie. |
|||||||||||||||||||||||
| Ombitaswir/ paritaprewir/ rytonawir (25/150/100 mg dwa razy dziennie ) Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy dziennie |
Ombitaswir: ↔ Paritaprewir: AUC: ↑ 6,10 razy Cmax: ↑ 4,76 razy Ctrough: ↑ 12,33 razy (hamowanie CYP3A) Lopinawir: ↔ |
||||||||||||||||||||||||
| Sofosbuvir/ welapataswir/ woksylaprewir |
Stężenia sofosbuviru, welapataswiru i woksylaprewiru w surowicy mogą się zwiększać wskutek hamowania białka P-glikoproteiny, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir/rytonawir. Jednakże klinicznie istotne jest uważane tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir. |
Jednoczesne stosowanie tych leków i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie jest zalecane. |
|||||||||||||||||||||||
| Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby C |
|||||||||||||||||||||||||
| Simprewir 200 mg codziennie (Rytonawir 100 mg dwa razy dziennie) |
Simprewir: AUC: ↑ 7,2 razy Cmax: ↑ 4,7 razy Cmin: ↑ 14,4 razy |
Jednoczesne stosowanie tych leków i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie jest zalecane. |
|||||||||||||||||||||||
| Preparaty roślinne |
|||||||||||||||||||||||||
| Zwyczajny dziurawiec (Hypericum perforatum) |
Lopinawir: stężenia mogą się zmniejszać wskutek indukcji CYP3A przez preparat roślinny dziurawca |
Nie należy łączyć preparatów roślinnych zawierających zwyczajny dziurawiec (Hypericum perforatum) i lopinawir/rytonawir. Jeśli pacjent już przyjmuje zwyczajny dziurawiec, należy go odstawić i, jeśli to możliwe, sprawdzić poziomy obciążenia wirusem. Po odstawieniu dziurawca zwyczajnego poziomy lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć. Może być konieczna korekta dawki leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Efekt indukcyjny może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dziurawcem zwyczajnym. Można więc bezpiecznie rozpoczynać przyjmowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” po 2 tygodniach od odstawienia dziurawca zwyczajnego. |
|||||||||||||||||||||||
| Immunosupresanty |
|||||||||||||||||||||||||
| Cyklosporyna, sirolimus (rytamiycyna), takrolimus |
Cyklosporyna, sirolimus (rytamiycyna), takrolimus: stężenia mogą się zwiększać wskutek hamowania CYP3A przez lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” |
Zaleca się staranne monitorowanie stężenia terapeutycznego, dopóki poziom tych leków w osoczu nie ustabilizuje się. |
|||||||||||||||||||||||
| Leki obniżające stężenie lipidów |
|||||||||||||||||||||||||
| Lowastatyna Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowaniaUszkodzenie wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku lopinawir/rytonawir u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby. Lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C leczonych kombinowaną terapią przeciwwirusową istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku stosowania kombinowanej terapii przeciwwirusowej pacjentom zakażonym wirusem B lub C należy kierować się odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków. U pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, obserwuje się częstsze występowanie zaburzeń funkcji wątroby podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować zgodnie z powszechnie stosowaną praktyką. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia stanu choroby wątroby należy rozważyć wstrzymanie lub przerwanie leczenia. Podwyższenie stężenia aminotransferaz, z lub bez podwyższenia stężenia bilirubiny, obserwowano u pacjentów zakażonych HIV-1 oraz u pacjentów otrzymujących profilaktykę powszykową, już w ciągu 7 dni po podaniu lopinawiru/rytonawiru w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. W niektórych przypadkach zaburzenia funkcji wątroby były poważne. Przed rozpoczęciem stosowania lopinawiru/rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne i dokładnie monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Naruszenie funkcji nerek Ponieważ klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest niewielki, nie oczekuje się zwiększenia stężenia tych substancji we krwi u pacjentów z uszkodzeniem nerek. Ponieważ lopinawir i rytonawir silnie wiążą się z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Hemofilia Zgłaszano przypadki nasilenia krwawień, w tym samoistnych siniaków i krwawień do stawów, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowy czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub ponownie rozpoczynano po jego przerwaniu. Zakłada się związek przyczynowo-skutkowy, choć mechanizm działania nie został wyjaśniony. Dlatego pacjenci z hemofilią powinni być poinformowani o możliwym zwiększeniu krwawienia. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących lek „Lopinawir/rytonawir Macleods”, w tym u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości przypadków chorzy mieli wcześniej zapalenie trzustki i/lub przyjmowali inne leki, które mogły sprzyjać jego rozwojowi. Silne podwyższenie stężenia trójglicerydów jest czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. U pacjentów z postępującą infekcją HIV ryzyko podwyższenia stężenia trójglicerydów i rozwoju zapalenia trzustki jest zwiększone. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, ból brzucha) lub zmian w badaniach laboratoryjnych (podwyższenie stężenia lipazy lub amylazy w surowicy) należy rozważyć możliwość rozwoju zapalenia trzustki. Pacjentów, u których występują te objawy lub oznaki, należy przebadać, a w przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać leczenie lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Zespół odbudowy odporności U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KTP) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe mikroorganizmy oportunistyczne oraz ciężkie stany kliniczne lub nasilenie objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KTP. Przykładami mogą być zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszystkie objawy zapalenia i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie. Zgłaszano również przypadki rozwoju chorób autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach odbudowy odporności, jednak mogą one pojawić się dopiero po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Nekroza kości Mimo że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożycie alkoholu, ciężki niedobór odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), opisywano przypadki nekrozy kości, szczególnie u pacjentów w późnych stadiach choroby HIV i/lub po długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KTP). Pacjentowi należy zalecić skonsultowanie się z lekarzem, jeśli odczuwa ból stawów, sztywność lub trudności w poruszaniu się. Wydłużenie odcinka PR Lopinawir/rytonawir powodował nieznaczne, bezobjawowe wydłużenie odcinka PR u kilku zdrowych ochotników. Podczas przyjmowania lopinawiru/rytonawiru pojawiły się pojedyncze doniesienia o bloku przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia u chorych z współistniejącym organicznym uszkodzeniem serca i istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa lub u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odcinek PR (np. werapamil lub atazanawir). Lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów. Waga i parametry metaboliczne Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu stężenia lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i trybem życia. Co do podwyższenia stężenia lipidów, istnieją dowody, że w niektórych przypadkach jest to skutek leczenia, podczas gdy nie uzyskano przekonujących dowodów, że przyrost masy ciała był związany z konkretną metodą leczenia. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi należy prowadzić zgodnie z ustanowionymi zasadami leczenia infekcji HIV. Zaburzenia stężenia lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Interakcje z innymi lekami Lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” zawiera substancje czynne lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” może zwiększać stężenia leków, które są głównie metabolizowane przez CYP3A. Te zwiększone stężenia współpodawanych leków mogą nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą nasilać działanie bedaquiliny, co zwiększa ryzyko wystąpienia powiązanych z nią niepożądanych reakcji. Dlatego zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania bedaquiliny i lopinawiru/rytonawiru. Jeśli jednak korzyści przeważają nad ryzykiem, dopuszcza się jednoczesne stosowanie bedaquiliny i lopinawiru/rytonawiru z zachowaniem ostrożności. Zaleca się częstsze wykonywanie EKG oraz kontrolę stężenia aminotransferaz. Jednoczesne stosowanie delamanidu z innym silnym inhibitorem CYP3A (lopinawir/rytonawir) może zwiększyć ilość metabolitów delamanidu, co wiąże się z wydłużeniem skorygowanego odcinka QT. Dlatego, jeśli jednoczesne stosowanie delamanidu z lopinawirem/rytonawirem jest konieczne, zaleca się bardzo częste wykonywanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem. Zarejestrowano interakcje leków z groźnymi dla życia skutkami oraz interakcje zakończone śmiertelnie u pacjentów przyjmujących kolkichinę i silne inhibitory CYP3A, takie jak rytonawir. Jednoczesne stosowanie kolkichiny u pacjentów z chorobą wątroby i/lub nerek jest zabronione. Nie zaleca się stosowania leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” w połączeniu z następującymi lekami:
Nie zaleca się stosowania leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” w połączeniu z atorwastatyną. Jeśli istnieją wyraźne wskazania do stosowania atorwastatyny, należy podać możliwie najniższą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo. Podczas stosowania leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” w połączeniu z rosuvastatyną należy zachować ostrożność i stosować leki w niskich dawkach. W razie potrzeby leczenia inhibitorami HMG-CoA reduktazy, lekami z wyboru są prawastatyna lub flawastatyna. Inhibitory PDE5 Sildenafil lub tadalafil stosowane w leczeniu dysfunkcji erekcji należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” i tych leków znacznie zwiększy ich stężenie we krwi i spowoduje pojawienie się powiązanych działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, omdlenia, zaburzenia wzroku i przedłużona erekcja. Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie sildenafilu w leczeniu pacjentów z tętniczą nadciśnieniem płucną i leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” jest przeciwwskazane. Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” jednoczesnie z lekami wydłużającymi odcinek QT, takimi jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” może zwiększać stężenie współpodawanych leków i powodować powiązane niepożądane reakcje ze strony serca. W badaniach przedklinicznych leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” zgłaszano objawy ze strony serca, dlatego nie można wykluczyć wpływu leku na serce. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku z ryfampicyną. Ryfampicyna w połączeniu z lekiem „Lopinawir/rytonawir Macleods” powoduje istotne obniżenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego zmniejszenia jego działania terapeutycznego. Tego zjawiska można uniknąć przez zwiększenie dawki leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”, jednak zwiększa to ryzyko działania toksycznego na wątrobę i przewód pokarmowy. Dlatego bez konieczności nie należy stosować tej kombinacji leków. Jednoczesne stosowanie leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” z flutykazonem lub innymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4, takimi jak budesonid, wymaga ostrożności ze względu na ryzyko rozwoju ogólnoustrojowego działania kortykosteroidowego, w tym zespołu Cushinga, oraz supresji gruczołów nadnerczy. Inne „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie jest lekiem bezpośrednio działającym przeciwko HIV ani AIDS. Choć wykazano, że skuteczne tłumienie wirusa w terapii przeciwwirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy stosować odpowiednie środki zapobiegawcze, aby uniknąć przeniesienia infekcji. U osób przyjmujących „Lopinawir/rytonawir Macleods” może dojść do rozwoju infekcji związanych z HIV i AIDS. Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią Ciąża Ogólnie decyzję o stosowaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu infekcji HIV u kobiet w ciąży, a tym samym o zmniejszeniu ryzyka „pionowego” przeniesienia HIV od matki do noworodka, należy podejmować z uwzględnieniem danych z badań na zwierzętach oraz doświadczenia klinicznego u kobiet w ciąży, aby określić bezpieczeństwo dla płodu. Oddziaływanie lopinawiru/rytonawiru oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 kobiet w pierwszym trymestrze ciąży. Na podstawie doniesień po rejestracji zawartych w Rejestrze przypadków stosowania leków przeciwwirusowych w ciąży od stycznia 1989 roku nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wad wrodzonych u ponad 1000 ciężarnych kobiet leczonych w pierwszym trymestrze ciąży. Częstość wad wrodzonych po zastosowaniu lopinawiru w dowolnym trymestrze ciąży jest porównywalna z częstością w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano żadnych wad wrodzonych, które mogłyby wskazywać na wspólną etiologię. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. W przypadku istnienia wskazań klinicznych lopinawir może być stosowany w czasie ciąży. Karmienie piersią Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydostaje się do mleka matki. Nie wiadomo, czy ten lek wydostaje się do mleka matki. Ogólną rekomendacją jest, że kobiety zakażone HIV nie powinny karmić piersią swoich dzieci w żadnym wypadku, aby uniknąć przeniesienia HIV. Plodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru/rytonawiru na płodność człowieka. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia lopinawirem/rytonawirem odnotowano przypadki wystąpienia nudności. Sposób stosowania i dawkiLek Lopinawir/rytonawir Macleods powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Tabletki należy połykać całe, nie żuć, nie dzielić ani nie rozdrabniać. Dozowanie Dorośli i młodzież Zalecana standardowa dawka tabletek Lopinawir/rytonawir Macleods wynosi 400/100 mg (2 tabletki po 200/50 mg) 2 razy na dobę, niezależnie od posiłków lub 800/200 mg (4 tabletki po 200/50 mg) 1 raz na dobę, niezależnie od posiłków. Pacjentom z mniej niż trzema mutacjami związanymi z lopinawirem można stosować dawkowanie jednorazowe na dobę, biorąc pod uwagę ryzyko mniejszej trwałości supresji wirusologicznej (patrz dział „Farmakodynamika”) oraz zwiększony ryzyko wystąpienia biegunki (patrz dział „Efekty uboczne”) w porównaniu z zalecanym standardowym dawkowaniem dwukrotnym na dobę. Dzieci od 2. roku życia Nie należy stosować Lopinawir/rytonawir Macleods dzieciom 1 raz na dobę. Dzieciom o masie ciała 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała (PPT)* większej niż 1,4 m² stosuje się dawkę dorosłych: 400/100 mg 2 razy na dobę. * Powierzchnia ciała (PPT) może być obliczona według następującego wzoru: PPT (m²) = √ (wzrost [cm] × masa ciała [kg]/3600). Dzieciom o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała (PPT)* od 0,5 do 1,4 m², które potrafią połknąć całą tabletę, stosuje się Lopinawir/rytonawir Macleods w dawkowaniu 100 mg / 25 mg. Dzieciom, które nie potrafią połknąć tabletek, lopinawir/rytonawir należy podawać w postaci roztworu doustnego. Przed przepisaniem tabletek Lopinawir/rytonawir Macleods w dawkowaniu 100/25 mg niemowlętom i małym dzieciom należy ocenić ich zdolność do połknięcia tabletek w całości. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek Lopinawir/rytonawir Macleods 100/25 mg u dzieci na podstawie masy ciała i PPT. Tabela 8
*Zalecenia dawkowania oparte na wadze opierają się na ograniczonych danych. Jeśli to wygodne dla pacjenta, tabletki Lopinawir/rytonawir Macleods 200/50 mg można stosować oddzielnie lub w połączeniu z tabletkami Lopinawir/rytonawir Macleods 100/25 mg w celu osiągnięcia zaleconej dawki. Dzieci do 2 lat Bezpieczeństwo i skuteczność leku Lopinawir/rytonawir Macleods u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Terapia współbieżna: efawirench, nevirapin Zalecenia dotyczące stosowania tabletek Lopinawir/rytonawir Macleods 100/25 mg w zależności od LPT przy współbieżnym stosowaniu efawirenchu, nevirapinu u dzieci. Tabela 9
Jeśli to wygodne dla pacjentów, tabletki „Lopinawir/rytonawir Macleods” 200/50 mg mogą być stosowane oddzielnie lub w połączeniu z tabletkami „Lopinawir/rytonawir Macleods” 100/25 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki. Zaburzenia funkcji wątroby U zakażonych HIV pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby obserwowano około 30-procentowy wzrost ekspozycji na lopinawir, jednakże zwiększenie to nie będzie miało znaczenia klinicznego. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Tabletki „Lopinawir/rytonawir Macleods” nie są zalecane tym pacjentom. Zaburzenia funkcji nerek Oczyszczanie z nerek lopinawiru i rytonawiru jest niewielkie, dlatego nie oczekuje się wzrostu stężenia tych substancji w osoczu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ponieważ lopinawir i rytonawir charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usuwanie metodą dializy hemodializy lub dializy otrzewnowej. Ciąża i okres poporodowy
Dzieci Lek „Lopinawir/rytonawir Macleods” może być stosowany u dzieci od 2. roku życia. Bezpieczeństwo i skuteczność lopinawiru/rytonawiru u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone. Przedawkowanie Do chwili obecnej doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego przedawkowania tabletek „Lopinawir/rytonawir Macleods” u ludzi jest ograniczone. Objawami przedawkowania u psów były ślinotok, wymioty, biegunka / zaburzenia wypróżniania. Objawy toksycznego działania leku obserwowane u myszy, szczurów i psów obejmowały obniżenie aktywności, ataksję, wyczerpanie, odwodnienie i drżenie. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania leku „Lopinawir/rytonawir Macleods”. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólną terapię wspierającą w kontekście monitorowania funkcji życiowych i stanu klinicznego pacjenta. W razie wskazań przeprowadza się przemywanie żołądka w celu usunięcia niezaabsorbowanej substancji czynnej. Stosowanie węgla aktywowanego może również stanowić pomocnicze środki w usuwaniu niezaabsorbowanej substancji czynnej. Ponieważ „Lopinawir/rytonawir Macleods” silnie wiąże się z białkami osocza, przeprowadzenie dializy nie doprowadzi do istotnego usunięcia substancji czynnej z organizmu. Działania niepożądaneBezpieczeństwo stosowania lopinawiru/rytonawiru oceniano u ponad 2600 pacjentów w badaniach klinicznych II–IV fazy, z których ponad 700 pacjentów otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz dziennie. W połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) lopinawir/rytonawir stosowano w niektórych badaniach razem z efawirenzem lub nevirapinem. W trakcie badań klinicznych najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z terapią lopinawirem/rytonawirem to: biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko wystąpienia biegunki może być większe przy stosowaniu leku „Lopinawir/rytonawir Macleods” w schemacie raz dziennie. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować na początku leczenia, natomiast hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą pojawić się później. Niepożądane zdarzenia występujące w trakcie leczenia doprowadziły do przedwczesnego zakończenia uczestnictwa w badaniach II–IV fazy w 7% przypadków. Ważne jest, że u pacjentów otrzymujących lopinawir/rytonawir odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym u tych, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. Ponadto pojawiły się pojedyncze doniesienia o wydłużeniu odcinka PR podczas terapii lopinawirem/rytonawirem. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie posprzedażowym u dorosłych pacjentów i dzieci Poniżej wymienione zjawiska zostały zidentyfikowane jako działania niepożądane. Kategoria częstości obejmuje wszystkie zgłoszone działania niepożądane o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane są wymienione według układów narządów i sklasyfikowane według częstości: bardzo często (>1/10), często (>1/100 — <1/10), rzadko (>1/1000 — <1/100), bardzo rzadko (⩾1/10 000 — <1/1000) oraz nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane są wymienione według malejącego nasilenia. Zjawiska o częstości określonej jako „nieznana” zostały zidentyfikowane podczas obserwacji posprzedażowej. Infekcje i inwazje Bardzo często: infekcje dróg oddechowych górnych. Często: infekcje dróg oddechowych dolnych, infekcje skóry, w tym flegmona, zapalenie mieszków włosowych i krosty. Zaburzenia układu krwi i chłonnego Często: anemia, leukopenia, neutropenia, powiększenie węzłów chłonnych. Zaburzenia układu odpornościowego Często: nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy. Rzadko: zespół reaktywacji immunologicznej. Zaburzenia układu endokrynnego Rzadko: hipogonadyzm. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zmiany stężenia glukozy we krwi, w tym cukrzyca; hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, spadek masy ciała, zmniejszenie apetytu. Rzadko: przyrost masy ciała, zwiększenie apetytu. Zaburzenia psychiczne Często: niepokój. Rzadko: zaburzenia snu, zmniejszenie libidum. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy (w tym migrenowy), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, bezsenność. Rzadko: zaburzenia mózgowego krążenia krwi, drgawki, dysgezja, agezja, drżenie. Zaburzenia narządu wzroku Rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia narządu słuchu i przewodu słuchowego Rzadko: szumy w uszach, zawroty głowy. Zaburzenia serca Rzadko: miażdżyca (w tym powikłana zawałem mięśnia sercowego), blok przedsionkowo-komorowy, niewydolność zastawki trójdzielnej. Zaburzenia układu naczyniowego Często: nadciśnienie tętnicze. Rzadko: zakrzepica żył głębokich. Zaburzenia układu pokarmowego Bardzo często: nudności, biegunka. Często: zapalenie trzustki, wymioty, choroba refluksowa przełyku, gastroenteropatia i kolopatia, ból brzucha (w górnej i dolnej części), wzdęcia, dyspepsja, hemoroidy, wzdęcia. Rzadko: krwawienia przewodu pokarmowego, w tym owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwawienia z odbytu, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenia w jamie ustnej, nietrzymanie stolca, zaparcia, suchość w ustach. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AST, ALT i GGTP [gamma-glutamylotransferazy]). Rzadko: żółtaczka, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, w tym wysypka makulopapularna, zapalenie skóry, w tym egzema i seboroiczne zapalenie skóry, nadmierna potliwość nocna, świąd. Rzadko: łysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, zmienna czerwienica. Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, ból układu mięśniowo-szkieletowego, w tym bóle stawów i bóle pleców, skurcze mięśni, osłabienie mięśni. Rzadko: rabdomioliza, martwica kości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: obniżenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomocz. Częstość nieznana: kamica nerkowa. Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych Często: zaburzenia erekcji, zaburzenia cyklu menstruacyjnego — amenorrea, menorygia. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania Często: zmęczenie, w tym osłabienie ogólne. Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga u pacjentów przyjmujących rytonawir i propionian flunicydonu w formie inhalacyjnej lub do stosowania do nosa; zjawisko to dotyczy również innych kortykosteroidów metabolizowanych przez enzym CYP3A4, np. budezonidu. Zgłaszano podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK), mięsaki, mięsienie i rzadko rabdomiolizę podczas stosowania inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). Parametry metaboliczne Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi. U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią przeciwwirusową (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe mikroorganizmy oportunistyczne. Obserwowano również choroby autoimmunologiczne (np. chorobę Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); mogą one jednak ujawnić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano również przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z uznawanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium choroby HIV lub przy długotrwałym leczeniu kombinowanymi lekami przeciwwirusowymi (KAART). Częstość takich zjawisk jest nieznana. Dzieci Profil bezpieczeństwa u dzieci powyżej 2. roku życia jest podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua”. Okres ważności. 2 lata. Warunki przechowywania Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w suchym i chronionym przed światłem miejscu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Opakowanie Tabletki 200 mg/50 mg / 50 mg 120 tabletek w plastikowym słoiku z polipropylenowym zabezpieczeniem przed dziećmi, zawierającym dwa saszetki z żelem krzemionkowym. Tabletki 100 mg/25 mg 60 tabletek w plastikowym słoiku z polipropylenowym zabezpieczeniem przed dziećmi, zawierającym dwa saszetki z żelem krzemionkowym. Kategoria wydania. Na receptę. Producent. MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED. Miejsce produkcji i adres zakładu prowadzącego działalność Village Theda, PO Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie. | |||||||||||||||||||||||||