Lopinavir/ritonavir Macleods: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LOPINAVIR/RITONAVIR MACLEODS (LOPINAVIR/RITONAVIR MACLEODS)

Composizione:

Compresse da 200 mg/50 mg:

Principi attivi: lopinavir, ritonavir;

1 compressa contiene 200 mg di lopinavir e 50 mg di ritonavir;

Eccipienti: copovidone, sorbitan laurato, biossido di silicio colloidale anidro, fosfato dibasico di calcio anidro, stearilfumarato di sodio; rivestimento Opadry II Yellow 85F520041: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Compresse da 100 mg/25 mg:

Principi attivi: lopinavir, ritonavir;

1 compressa contiene 100 mg di lopinavir e 25 mg di ritonavir;

Eccipienti: copovidone, sorbitan laurato, biossido di silicio colloidale anidro, fosfato dibasico di calcio anidro, stearilfumarato di sodio; rivestimento Opadry II Yellow 85F42187: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 200 mg/50 mg

Compresse biconvesse, rivestite con film, di forma capsulare, di colore giallo, con incisione «M 32» su un lato e liscia sull'altro.

Compresse da 100 mg/25 mg

Compresse biconvesse, rivestite con film, di forma capsulare, di colore giallo pallido, con incisione «M 31» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapico

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Codice ATC J05A R10.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Lopinavir è il componente responsabile dell'attività antivirale del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». Lopinavir è un inibitore delle proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2. L'inibizione della proteasi dell'HIV impedisce lo scissionamento del poliproteide gag-pol, portando alla produzione di virus immaturi non infettivi.

Modifiche dell'elettrocardiogramma

L'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato con placebo e con controllo attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) su 39 volontari sani adulti, con 10 misurazioni effettuate a 12 ore dal terzo giorno. La differenza media massima (intervallo di confidenza al 95%) rispetto al placebo nei valori di QTcF è stata di 3,6 (6,3) e 13,1 (15,8) per la dose di 400/100 mg due volte al giorno e per la dose sovra-terapeutica di 800/200 mg due volte al giorno di lopinavir/ritonavir, rispettivamente. L'allungamento dell'intervallo QRS indotto da alte dosi di lopinavir/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno), che varia da 6 ms a 9,5 ms, contribuisce al prolungamento del QT. Al terzo giorno dopo l'applicazione dei regimi indicati, l'esposizione era rispettivamente circa 1,5 e 3 volte superiore rispetto a quella osservata con la dose raccomandata costante di lopinavir/ritonavir (una o due volte al giorno).

Un lieve allungamento dell'intervallo PR è stato osservato al terzo giorno in pazienti che assumevano lopinavir/ritonavir nello stesso studio. Le deviazioni medie dalla baseline per l'intervallo PR rientravano nell'intervallo da 11,6 ms a 24,4 ms nell'arco di 12 ore. L'intervallo PR massimo è stato di 286 ms e non è stata osservata alcuna blocco cardiaco di secondo o terzo grado.

Attività antivirale in vitro

L'attività antivirale di lopinavir in vitro nei confronti di ceppi di laboratorio dell'HIV e di isolati clinici dell'HIV è stata valutata in linfoblasti acutamente infettati e in linfociti del sangue periferico. In assenza di siero umano, la concentrazione efficace media al 50% (EC50) di lopinavir nei confronti di cinque diversi ceppi di HIV-1 era di 19 nM. In assenza o in presenza di 50% di siero umano, l'EC50 media di lopinavir contro HIV-1IIIB in cellule MT4 variava rispettivamente da 17 nM a 102 nM. In assenza di siero umano, l'EC50 media di lopinavir nei confronti di diversi isolati clinici di HIV-1 era di 6,5 nM.

Resistenza

Selezione della resistenza in esperimenti in vitro

In esperimenti in vitro sono stati isolati ceppi di HIV-1 con ridotta sensibilità a lopinavir. L'HIV-1 è stato passato in vitro solo in presenza di lopinavir o in combinazione con lopinavir e ritonavir in un intervallo di concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». L'analisi genotipica e fenotipica dei virus selezionati in questi campioni suggerisce che la presenza di ritonavir a tali concentrazioni non ha un effetto significativo sulla selezione di virus resistenti a lopinavir. Nel complesso, le caratteristiche in vitro della resistenza crociata fenotipica tra lopinavir e altri inibitori della proteasi suggeriscono che la ridotta sensibilità a lopinavir è strettamente correlata alla ridotta sensibilità a ritonavir e indinavir, ma non esiste una correlazione altrettanto stretta con la ridotta sensibilità ad amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Analisi della resistenza in pazienti precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale

Negli studi clinici con un numero limitato di isolati analizzati, non è stata osservata resistenza a lopinavir in pazienti precedentemente non trattati e senza resistenza significativa agli inibitori della proteasi al basale. Vedere ulteriori informazioni sugli studi clinici riportate di seguito.

Analisi della resistenza in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi (IP)

La determinazione della resistenza a lopinavir in pazienti con mancata risposta alla terapia precedente con inibitori della proteasi è stata effettuata mediante analisi di isolati longitudinali ottenuti da 19 pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi in due studi di Fase II e uno studio di Fase III. In questi pazienti si è osservata una soppressione virologica incompleta o un brusco aumento del carico virale dopo una risposta iniziale alla terapia, con ulteriore sviluppo di resistenza in vitro nel periodo tra il basale e il brusco aumento del carico virale (definito come l'emergere di nuove mutazioni o un cambiamento nella sensibilità fenotipica a lopinavir di almeno 2 volte). La resistenza progressiva si è verificata più frequentemente in pazienti i cui isolati al basale presentavano numerose mutazioni associate all'uso di inibitori della proteasi, con sensibilità a lopinavir ridotta meno di 40 volte al basale. Le mutazioni più frequentemente osservate sono state V82A, I54V e M46I. Sono state inoltre identificate le mutazioni L33F, I50V e V32I in combinazione con I47V/A. Negli isolati ottenuti dai 19 pazienti è stato osservato un aumento dell'EC50 di 4,3 volte rispetto agli isolati basali (un aumento da 6,2 a 43 volte rispetto al virus di tipo selvaggio).

I correlati genotipici associati alla riduzione della sensibilità fenotipica dei virus a lopinavir devono essere considerati nella scelta di altri inibitori della proteasi. È stato condotto uno studio sull'attività antivirale in vitro di lopinavir contro 112 isolati clinici ottenuti da pazienti con mancata risposta a uno o più inibitori della proteasi. In questo gruppo, la ridotta sensibilità a lopinavir in vitro è risultata associata alle seguenti mutazioni della proteasi dell'HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. L'EC50 media di lopinavir nei confronti degli isolati contenenti 0–3, 4–5, 6–7 e 8–10 mutazioni nelle posizioni amminoacidiche sopra menzionate era rispettivamente 0,8, 2,7, 13,5 e 44,0 volte superiore all'EC50 nei confronti dell'HIV di tipo selvaggio. Tutti i 16 virus con un cambiamento di sensibilità superiore a 20 volte presentavano mutazioni nelle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, contenevano in media 3 mutazioni nelle posizioni amminoacidiche 20, 24, 46, 53, 71 e 90. Oltre alle mutazioni sopra citate, negli isolati con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti dopo un brusco aumento del carico virale in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con lopinavir/ritonavir, sono state identificate le mutazioni V32I e I47A, mentre negli isolati con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti dopo un brusco aumento del carico virale in pazienti in trattamento con lopinavir/ritonavir sono state osservate le mutazioni I47A e L76V.

Le conclusioni riguardo alla rilevanza di specifiche mutazioni e profili di mutazione possono cambiare con l'acquisizione di ulteriori dati; pertanto, nell'interpretazione dei risultati dei test di resistenza si raccomanda di seguire i sistemi attuali di interpretazione dei dati.

Attività antivirale di lopinavir/ritonavir in pazienti con mancata risposta alla terapia con inibitori della proteasi

È stato condotto uno studio sulla rilevanza clinica della riduzione della sensibilità a lopinavir in vitro, valutando la risposta virologica alla terapia con lopinavir/ritonavir in relazione al genotipo e al fenotipo del virus al basale in 56 pazienti con mancata risposta a una precedente terapia con combinazioni di inibitori della proteasi. L'EC50 di lopinavir nei confronti dei 56 isolati virali ottenuti al basale era da 0,6 a 96 volte superiore all'EC50 nei confronti dell'HIV di tipo selvaggio. Dopo 48 settimane di terapia con lopinavir/ritonavir, efavirenz e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, una concentrazione plasmatica di RNA dell'HIV < 400 copie/ml è stata osservata rispettivamente nel 93% (25/27), 73% (11/15) e 25% (2/8) dei pazienti, nei quali la riduzione della sensibilità a lopinavir al basale era inferiore a 10 volte, da 10 a 40 volte e superiore a 40 volte. Inoltre, la risposta virologica è stata osservata rispettivamente nell'87% (20/23), 71% (15/21) e 33% (2/6) dei pazienti i cui isolati presentavano 0–5, 6–7 e 8–10 delle mutazioni sopra citate della proteasi dell'HIV associate alla ridotta sensibilità a lopinavir in vitro. Poiché questi pazienti non erano stati precedentemente trattati con lopinavir/ritonavir o efavirenz, la risposta potrebbe essere parzialmente attribuibile all'attività antivirale di efavirenz, specialmente nei pazienti infettati da virus con elevata resistenza a lopinavir. Il disegno dello studio non prevedeva un gruppo di controllo di pazienti non trattati con lopinavir/ritonavir.

Resistenza crociata

È stata valutata l'attività di altri inibitori della proteasi contro isolati che mostravano un aumento della resistenza a lopinavir dopo terapia con lopinavir/ritonavir in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi. La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata su 18 isolati ottenuti dopo un brusco aumento del carico virale in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, che avevano mostrato un aumento della resistenza a lopinavir in tre studi di Fase II e uno studio di Fase III con lopinavir/ritonavir. L'EC50 media di lopinavir per questi 18 isolati, ottenuti al basale e dopo il brusco aumento del carico virale, era rispettivamente da 6,9 a 63 volte superiore all'EC50 contro l'HIV di tipo selvaggio. Nel complesso, gli isolati ottenuti dopo il brusco aumento del carico virale mostravano la stessa resistenza crociata (se presente al basale) o sviluppavano una nuova resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. È stata osservata una riduzione moderata dell'attività di amprenavir, con un aumento medio dell'EC50 degli isolati ottenuti al basale e dopo il brusco aumento del carico virale rispettivamente di 3,7 e 8 volte. Gli isolati hanno mantenuto sensibilità a tipranavir, con un aumento medio dell'EC50 degli isolati ottenuti al basale e dopo il brusco aumento del carico virale rispettivamente di 1,9 e 1,8 volte rispetto all'EC50 contro l'HIV di tipo selvaggio.

Risultati clinici

È stata studiata l'azione di lopinavir/ritonavir (in combinazione con altri agenti antiretrovirali) su marcatori biologici (livelli plasmatici di RNA dell'HIV e conteggi di cellule CD4+ T) in studi controllati con durata da 48 a 360 settimane.

Uso in pazienti adulti

Pazienti precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale

Lo studio M98-863 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, con 653 pazienti precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale, volto a valutare lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in confronto con nevirapina (750 mg tre volte al giorno) più stavudina e lamivudina. Il conteggio medio basale di cellule CD4+ era di 259 cellule/mm³ (range: da 2 a 949 cellule/mm³), e il livello medio basale di RNA dell'HIV-1 nel plasma era di 4,9 log₁₀ copie/ml (range: da 2,6 a 6,8 log₁₀ copie/ml).

Tabella 1

Risultati alla settimana 48: studio M98-863
	Lopinavir/ritonavir (N=326)	Nelfinavir (N=327)
RNA HIV <400 copie/ml*	75%	63%
RNA HIV <50 copie/ml* ǂ	67%	52%
Aumento medio del numero di cellule T CD4+ (cellule/mm3) rispetto al valore basale	207	195

* Analisi della popolazione "tutti i pazienti trattati", in cui i pazienti con dati mancanti sono stati considerati come pazienti senza risposta virologica.

ǂ p<0,001.

113 pazienti trattati con nelfinavir e 74 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir hanno avuto un livello di RNA HIV superiore a 400 copie/ml dal 24° al 96° settimana di trattamento. Di questi, i test di resistenza sono stati effettuati su isolati di 96 pazienti trattati con nelfinavir e di 51 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir. La resistenza al nelfinavir, definita come la presenza delle mutazioni D30N o E90M nella proteasi, è stata osservata in 41 su 96 (43%) pazienti. La resistenza all'lopinavir, definita come la presenza di qualsiasi mutazione primaria o di siti attivi di mutazione nella proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0 su 51 (0%) pazienti. L'assenza di resistenza all'lopinavir è stata confermata da analisi fenotipici.

Lo studio M05-730 è uno studio randomizzato, aperto, multicentrico che ha confrontato lopinavir/ritonavir alla dose di 800/200 mg una volta al giorno più tenofovir DF ed emtricitabina con lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno più tenofovir DF ed emtricitabina in 664 pazienti naïve alla terapia antiretrovirale. A causa dell'interazione farmacocinetica tra lopinavir/ritonavir e tenofovir, i risultati di questo studio non devono essere estrapolati rigidamente ad altri regimi terapeutici di base contenenti lopinavir/ritonavir.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (n = 333) oppure lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno (n = 331). Una stratificazione aggiuntiva all'interno di ciascun gruppo è stata effettuata in rapporto 1:1 (una parte dei pazienti ha ricevuto compresse, l'altra parte capsule molli). I pazienti hanno assunto il farmaco sotto forma di compresse o capsule molli per 8 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto compresse una o due volte al giorno per il resto dello studio. I pazienti hanno ricevuto emtricitabina 200 mg una volta al giorno e tenofovir DF 300 mg una volta al giorno. L'equivalenza terapeutica prestabilita del regime una volta al giorno rispetto al regime due volte al giorno è stata considerata dimostrata se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la differenza nella proporzione di partecipanti con risposta al trattamento (una volta al giorno meno due volte al giorno) escludeva il valore di –12% alla settimana 48. L'età media dei pazienti inclusi nello studio era di 39 anni (da 19 a 71): il 75% era di razza bianca, il 78% era di sesso maschile. Il conteggio medio delle cellule T CD4+ era di 216 cellule/mm³ (intervallo: da 20 a 775 cellule/mm³), e il livello medio iniziale di RNA HIV-1 nel plasma era di 5,0 log10 copie/ml (intervallo: da 1,7 a 7,0 log10 copie/ml).

Tabella 2

Risposta virologica dei partecipanti allo studio alla settimana 48 e settimana 96
	Settimana 48			Settimana 96
	Una volta al giorno (QD)	Due volte al giorno (BID)	Differenza [95 % CI]	QD	BID	Differenza [95 % CI]
Assenza di risposta	257/333 (77,2 %)	251/331 (75,8 %)	1,3 % [–5,1, 7,8]	216/333 (64,9 %)	229/331 (69,2 %)	4,3 % [–11,5, 2,8]
Dati osservati	257/295 (87,1 %)	250/280 (89,3 %)	2,2 % [–7,4, 3,1]	216/247 (87,4 %)	229/248 (92,3 %)	4,9 % [–10,2, 0,4]
Aumento medio del numero di cellule T CD4+ (cellule/mm3) rispetto al valore basale	186	198		238	254

Alla settimana 96 sono stati ottenuti risultati del test di resistenza genotipica in 25 pazienti del gruppo QD e 26 pazienti del gruppo BID che presentavano una risposta virologica incompleta. Nel gruppo QD nessun paziente ha mostrato resistenza al lopinavir, mentre nel gruppo BID un paziente, che già presentava una resistenza significativa agli inibitori della proteasi al basale, ha mostrato resistenza aggiuntiva al lopinavir durante lo studio.

Una risposta virologica sostenuta al lopinavir/ritonavir (in combinazione con inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa) è stata osservata in uno studio di Fase II di piccole dimensioni (M97-720) dopo 360 settimane di trattamento. Inizialmente, 100 pazienti sono stati trattati con lopinavir/ritonavir (di cui 51 pazienti assumevano 400/100 mg due volte al giorno e 49 pazienti ricevevano 200/100 mg due volte al giorno oppure 400/200 mg due volte al giorno). Tutti i pazienti sono stati successivamente passati a un regime aperto di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno tra la settimana 48 e la settimana 72.

39 pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, di cui 16 (16%) a causa di reazioni avverse, una delle quali risultata fatale. 61 pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti assumevano la dose raccomandata di 400/100 mg due volte al giorno per l'intera durata dello studio).

Tabella 3

Risultati alla 360a settimana: studio M97-720

Lopinavir/ritonavir (N = 100)

RNA HIV < 400 copie/ml

61 %

RNA HIV < 50 cop

Dopo 360 settimane di trattamento, l'analisi genotipica degli isolati virali è stata eseguita con successo in 19 dei 28 pazienti con RNA HIV confermato superiore a 400 copie/ml e non ha evidenziato alcuna mutazione primaria né siti di mutazioni attive nella proteasi (amminoacidi nelle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) né resistenza fenotipica agli inibitori della proteasi.

Pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale

M06-802 è uno studio randomizzato, aperto, volto a confrontare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antivirale delle compresse di Lopinavir/ritonavir Macleods assunte una volta al giorno o due volte al giorno in 559 pazienti con carica virale rilevabile durante la terapia antivirale in corso. I pazienti non avevano mai assunto prima di allora lopinavir/ritonavir. Essi sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere lopinavir/ritonavir alla dose di 800/200 mg una volta al giorno (n = 300) oppure lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno (n = 299). I pazienti assumevano almeno due inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici, scelti dall'investigatore. La popolazione dello studio presentava un'esperienza moderata di terapia precedente con inibitori della proteasi: più della metà dei pazienti non aveva mai ricevuto prima un inibitore della proteasi (IP) e circa l'80% dei pazienti aveva un ceppo virale con meno di tre mutazioni dell'IP. L'età media dei pazienti inclusi nello studio era di 41 anni (da 21 a 73); il 51% era di razza caucasica e il 66% era di sesso maschile. Il conteggio medio delle cellule T CD4+ era di 254 cellule/mm3 (intervallo: da 4 a 952 cellule/mm3), mentre il livello medio iniziale di RNA di HIV-1 nel plasma era di 4,3 log10 copie/ml (intervallo: da 1,7 a 6,6 log10 copie/ml). In circa l'85% dei pazienti, la carica virale era < 100.000 copie/ml.

Tabella 4

Risposta virologica dei partecipanti allo studio alla settimana 48; studio 802
	QD	BID	Differenza [IC 95 %]
Assenza di risposta	171/300 (57 %)	161/299 (53,8 %)	3,2 % [–4,8 %, 11,1 %]
Dati osservati	171/225 (76,0 %)	161/223 (72,2 %)	3,8% [–4,3 %, 11,9 %]
Aumento medio del numero di cellule CD4+T (cellule/mm3) rispetto al valore basale	135	122

Alla settimana 48, sono stati ottenuti risultati del test di resistenza genotipica in 75 pazienti del gruppo QD e 75 pazienti del gruppo BID, nei quali si era verificata una risposta virologica incompleta. Nel gruppo QD, 6 su 75 (8 %) pazienti hanno mostrato nuove mutazioni primarie dell'inibitore della proteasi (codoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), mentre nel gruppo BID 12 su 77 (16 %) pazienti.

Pediatria

Lo studio M98-940 è stato uno studio aperto sull'uso della formulazione liquida di Lopinavir/ritonavir Macleods in 100 bambini, precedentemente trattati (56 %) o non trattati (44 %) con terapia antiretrovirale. Nessun paziente aveva ricevuto trattamento con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi di trattamento: 230 mg di lopinavir / 57,5 mg di ritonavir / m² oppure 300 mg di lopinavir / 75 mg di ritonavir / m². I pazienti precedentemente non trattati hanno ricevuto in aggiunta inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. I pazienti precedentemente trattati avevano ricevuto nevirapina in combinazione con uno o due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Dopo 3 settimane, è stata effettuata una valutazione individuale della sicurezza, dell'efficacia e del profilo farmacocinetico delle due strategie terapeutiche. Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento con la strategia da 300/75 mg/m². L'età media dei pazienti era di 5 anni (da 6 mesi a 12 anni), 14 pazienti avevano meno di 2 anni e 6 pazienti avevano 1 anno o meno. Il valore medio della concentrazione delle cellule T CD4+ al basale era di 838 cellule/mm³, mentre la concentrazione plasmatica media di RNA di HIV-1 al basale era di 4,7 log₁₀ copie/ml.

Tabella 5

Risultati alla settimana 48: studio M98-940
	Pazienti che non avevano precedentemente ricevuto terapia antiretrovirale (N = 44)	Pazienti che avevano precedentemente ricevuto terapia antiretrovirale (N = 56)
RNA HIV < 400 copie/ml	84 %	75 %
Aumento medio del numero di cellule T CD4+ (cellule/mm3) rispetto al valore basale	404	284

KONCERT/PENTA 18 è uno studio prospettivo, multicentrico, randomizzato, in aperto, volto a valutare il profilo farmacocinetico, l'efficacia e la sicurezza degli schemi posologici di lopinavir/ritonavir in compresse da 100 mg / 25 mg (dosi basata sul peso corporeo) due volte al giorno e una volta al giorno, in associazione a una terapia antiretrovirale combinata (cART) in bambini infetti da HIV-1 con soppressione virologica (n = 173). Allo studio sono stati ammessi bambini di età inferiore a 18 anni, con peso corporeo > 15 kg, in trattamento con cART contenente lopinavir/ritonavir, con carica virale di RNA HIV-1 < 50 copie/ml da almeno 24 settimane e in grado di assumere compresse. Alla settimana 48, l'efficacia e la sicurezza dello schema posologico di lopinavir/ritonavir in compresse da 100 mg / 25 mg due volte al giorno (n = 87) nella popolazione pediatrica sono state confrontate con i dati di sicurezza ed efficacia ottenuti in studi precedenti con lopinavir/ritonavir due volte al giorno in adulti e bambini. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un valore di RNA HIV-1 > 50 copie/ml entro 48 settimane è risultata più elevata nei bambini trattati con lopinavir/ritonavir una volta al giorno (12 %) rispetto ai pazienti trattati due volte al giorno (8 %, p = 0,19), principalmente a causa di una minore aderenza nel gruppo con somministrazione una volta al giorno. I risultati indicano un vantaggio dello schema posologico due volte al giorno, confermato dall'analisi dei parametri farmacocinetici che evidenziano un chiaro beneficio di tale schema.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche del lopinavir somministrato insieme al ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in soggetti infetti da HIV; non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i parametri delle due popolazioni. Il lopinavir è quasi completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir e, di conseguenza, determina un aumento della concentrazione plasmatica di lopinavir. Confrontando i risultati di diversi studi, si è osservato che nei pazienti infetti da HIV trattati con lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno, la concentrazione media plasmatica di lopinavir a stato stazionario è superiore di 15-20 volte rispetto a quella di ritonavir. La concentrazione plasmatica di ritonavir è inferiore al 7 % di quella osservata dopo somministrazione di ritonavir alla dose di 600 mg due volte al giorno. Studi in vitro hanno dimostrato che la concentrazione efficace antivirale EC50 del lopinavir è circa 10 volte inferiore rispetto a quella del ritonavir. Pertanto, l'attività antivirale del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» è attribuibile alla presenza del lopinavir.

Assorbimento

Dopo somministrazione ripetuta di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno per 2 settimane senza restrizioni alimentari, la Cmax plasmatica di lopinavir è risultata pari a 12,3 ± 5,4 µg/ml (media ± deviazione standard) circa 4 ore dopo la somministrazione. La concentrazione media a stato stazionario prima della dose mattutina è risultata pari a 8,1 ± 5,7 µg/ml. L'AUC media di lopinavir entro 12 ore dalla somministrazione è risultata pari a 113,2 ± 60,5 µg·ora/ml. Il valore di biodisponibilità assoluta di lopinavir somministrato con ritonavir nell'uomo non è stato determinato.

Effetto del cibo sull'assorbimento dopo somministrazione orale

È stato confrontato il singolo utilizzo della dose di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir in compresse dopo un pasto ricco di grassi (872 kcal, 56 % di grassi) e a digiuno. Non sono state osservate variazioni significative nei valori di Cmax e AUCinf. Pertanto, le compresse di lopinavir/ritonavir possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Inoltre, è stata osservata una minore variabilità dei parametri farmacocinetici in relazione all'assunzione di cibo rispetto alle capsule molli di lopinavir/ritonavir.

Distribuzione

A stato stazionario, circa il 98-99 % del lopinavir è legato alle proteine plasmatiche. Il lopinavir è in grado di legarsi sia all'alfa-1-acidoglicoproteina che all'albumina, ma mostra maggiore affinità per l'alfa-1-acidoglicoproteina. Con l'uso di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno, il legame del lopinavir alle proteine a stato stazionario rimane costante su un ampio intervallo di concentrazioni e non differisce tra volontari sani e pazienti infetti da HIV.

Biococina

Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il lopinavir è metabolizzato principalmente attraverso ossidazione. Il lopinavir è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo P450, in particolare dall'isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore dell'attività di CYP3A e pertanto inibisce il metabolismo del lopinavir, determinando un aumento della sua concentrazione plasmatica. Studi con lopinavir marcato con 14C hanno mostrato che dopo somministrazione orale singola di lopinavir/ritonavir 400/100 mg, l'89 % della radioattività totale nel plasma è attribuibile alla sostanza madre. Nell'uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi del lopinavir. Le coppie isomeriche dei metaboliti 4-oxo e 4-idrossi sono i principali metaboliti con attività antivirale, ma rappresentano solo una piccola frazione della radioattività totale plasmatica. Si è dimostrato che il ritonavir stimola l'attività degli enzimi metabolici e quindi accelera il proprio metabolismo e probabilmente accelera anche il metabolismo del lopinavir. Dopo somministrazioni ripetute, la concentrazione di lopinavir prima della successiva dose diminuisce e la stabilizzazione della concentrazione si raggiunge in circa 10 giorni-2 settimane.

Eliminazione

Dopo somministrazione di lopinavir/ritonavir marcato con 14C alla dose di 400/100 mg, l'10,4 ± 2,3 % e l'82,6 ± 2,5 % della radioattività totale di lopinavir sono stati eliminati rispettivamente nelle urine e nelle feci. La frazione di lopinavir invariato era pari al 2,2 % e al 19,8 % rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione ripetuta, meno del 3 % della dose somministrata di lopinavir viene eliminato invariato nelle urine. Il tempo di dimezzamento (riduzione dalla concentrazione massima alla minima a stato stazionario) di lopinavir durante l'intervallo di 12 ore tra le dosi è mediamente di 5-6 ore, mentre la clearance apparente totale (CL/F) di lopinavir è pari a 6-7 l/ora.

Somministrazione una volta al giorno: farmacocinetica

La farmacocinetica di lopinavir/ritonavir somministrato una volta al giorno è stata studiata in pazienti infetti da HIV precedentemente non trattati con farmaci antiretrovirali. Lopinavir/ritonavir alla dose di 800/200 mg è stato somministrato in combinazione con emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg una volta al giorno. Dopo somministrazione ripetuta di lopinavir/ritonavir alla dose di 800/200 mg una volta al giorno per 2 settimane senza restrizioni alimentari (n = 16), la Cmax media di lopinavir è risultata pari a 14,8 ± 3,5 µg/ml (media ± deviazione standard) circa 6 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni medie di equilibrio di lopinavir prima della dose mattutina sono risultate pari a 5,5 ± 5,4 µg/ml. Il valore medio dell'AUC nelle 24 ore è risultato pari a 206,5 ± 89,7 µg·ora/ml.

Rispetto allo schema posologico due volte al giorno, lo schema una volta al giorno è associato a una riduzione dei valori di Cmin/Cthrough di circa il 50 %.

Farmacocinetica nei bambini

Dose 200/50 mg

I dati farmacocinetici nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati. La farmacocinetica di lopinavir/ritonavir in soluzione orale alle dosi di 300/75 mg/m² due volte al giorno e 230/57,5 mg/m² due volte al giorno è stata studiata in 53 bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni. I livelli medi stazionari di AUC, Cmax e Cmin sono risultati rispettivamente pari a 72,6 ± 31,1 µg·ora/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml e 3,4 ± 2,1 µg/ml dopo somministrazione di lopinavir/ritonavir in soluzione orale alla dose di 230/57,5 mg/m² senza nevirapina (n = 12) e 85,8 ± 36,9 µg·ora/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml e 3,6 ± 3,5 µg/ml rispettivamente dopo somministrazione di lopinavir/ritonavir in soluzione orale alla dose di 300/75 mg/m² con nevirapina (n = 12). Lo schema posologico 230/57,5 mg/m² due volte al giorno senza nevirapina e lo schema 300/75 mg/m² due volte al giorno con nevirapina hanno garantito concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con lo schema 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.

Dose 100/25 mg

I dati farmacocinetici nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati. La farmacocinetica del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» 100/25 mg due volte al giorno senza nevirapina è stata studiata in 53 bambini. Per il lopinavir, i valori medi di AUC, Cmax e C12 ± deviazione standard a stato stazionario sono risultati rispettivamente pari a 112,5 ± 37,1 µg·ora/ml, 12,4 ± 3,5 µg/ml e 5,71 ± 2,99 µg/ml. La somministrazione due volte al giorno basata sul peso senza nevirapina ha garantito concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con lo schema posologico 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.

Sesso, razza ed età

La farmacocinetica di lopinavir/ritonavir negli anziani non è stata studiata. Nei pazienti adulti, la farmacocinetica non dipende dall'età o dal sesso. Non è stata osservata alcuna dipendenza clinicamente rilevante della farmacocinetica dalla razza.

Gravidanza e periodo post-partum

In uno studio aperto sulla farmacocinetica, 12 donne infette da HIV con una gestazione inferiore a 20 settimane, in trattamento con terapia antiretrovirale combinata, hanno inizialmente ricevuto lopinavir/ritonavir alla dose di 400 mg / 100 mg (due compresse da 200/50 mg) due volte al giorno fino alla 30ª settimana di gestazione. Alla 30ª settimana di gravidanza, la dose è stata aumentata a 500/125 mg (due compresse da 200/50 mg più una compressa da 100/25 mg) due volte al giorno, mantenendo questo schema fino alla fine della seconda settimana dopo il parto. Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir sono state misurate durante quattro periodi di 12 ore nel secondo trimestre (20-24 settimane di gestazione), nel terzo trimestre prima dell'aumento della dose (30ª settimana di gestazione), nel terzo trimestre dopo l'aumento della dose (32ª settimana di gestazione) e otto settimane dopo il parto. L'aumento della dose non ha determinato un aumento significativo della concentrazione plasmatica di lopinavir.

In un altro studio aperto sulla farmacocinetica, 19 donne incinte infette da HIV hanno ricevuto lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno durante la gravidanza, come parte di una terapia antiretrovirale combinata iniziata prima del concepimento. Sono stati raccolti campioni seriali di sangue prima della somministrazione del farmaco e a intervalli di 12 ore nel secondo e terzo trimestre, al momento del parto e da 4 a 6 settimane dopo il parto (nelle donne che hanno continuato il trattamento dopo la nascita del bambino) per l'analisi farmacocinetica della concentrazione plasmatica totale di lopinavir e della concentrazione della frazione non legata.

I dati farmacocinetici ottenuti in donne gravide infette da HIV-1 che assumevano compresse di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno sono riportati nella tabella.

Tabella 6

Parametri farmacocinetici medi (% CV) di lopinavir allo stato stazionario in donne HIV-positive in gravidanza
Parametro farmacocinetico	II trimestre n = 17*	III trimestre n = 23	Dopo il parto n = 17**
AUC0–12, mcg·h/mL	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
Cmax, mcg/mL	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Cpredose, mcg/mL	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
* n = 18 per Cmax ** n = 16 per Cpredose

Insufficienza renale

La farmacocinetica di lopinavir/ritonavir non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale; tuttavia, dal momento che il chiarimento renale di lopinavir è trascurabile, non ci si aspetta una riduzione del chiarimento totale nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

I parametri farmacocinetici stabili di lopinavir in pazienti HIV-infetti con compromissione epatica lieve o moderata sono stati confrontati con quelli di pazienti HIV-infetti con funzionalità epatica normale. È stata valutata la dose di lopinavir/ritonavir di 400 mg/100 mg due volte al giorno. È stato osservato un lieve aumento delle concentrazioni totali di lopinavir di circa il 30%, senza rilevanza clinica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Lopinavir/ritonavir Macleods è indicato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 2 anni di età infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).

La scelta di Lopinavir/ritonavir Macleods per il trattamento dei pazienti infetti da HIV-1, in combinazione con altri inibitori della proteasi, deve basarsi sui risultati dei test individuali di resistenza virale e sulla storia terapeutica.

Controindicazioni

Ipersensibilità al lopinavir o al ritonavir o a qualsiasi componente inattivo del medicinale.

Grave compromissione della funzionalità epatica.

Lopinavir/ritonavir Macleods contiene lopinavir e ritonavir, entrambi inibitori dell'isoenzima CYP3A del citocromo P450.

Lopinavir/ritonavir non deve essere somministrato contemporaneamente a farmaci il cui clearance dipende in larga misura dall'attività del CYP3A e il cui aumento della concentrazione plasmatica può causare reazioni serie o potenzialmente letali.

Tra questi farmaci rientrano:

Farmaci il cui livello plasmatico aumenta in caso di somministrazione concomitante

Antagonista dei recettori alfa1-adrenergici

Alfuzosina. Aumenta la concentrazione plasmatica di alfuzosina, che può causare grave ipotensione arteriosa.

Farmaci antianginosi

Ranolazina. Aumenta la concentrazione plasmatica di ranolazina, che può causare reazioni serie o potenzialmente letali.

Farmaci antiaritmici

Amiodarone, dronedarone. Aumenta la concentrazione plasmatica di amiodarone e dronedarone, con conseguente aumento del rischio di aritmie o altre reazioni avverse serie.

Antibiotici

Acido fusidico. Aumenta la concentrazione plasmatica di acido fusidico. La somministrazione concomitante con acido fusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche.

Farmaci antineoplastici

Neratinib. L'aumento della concentrazione plasmatica di neratinib aumenta la probabilità di reazioni serie e/o potenzialmente letali.

Venetoclax. Aumenta la concentrazione plasmatica di venetoclax. Aumenta il rischio di sviluppare sindrome da lisi tumorale alla dose iniziale e durante la fase di ramp-up. Nei pazienti che hanno completato la fase di ramp-up e sono passati alla dose di mantenimento giornaliera di venetoclax, è necessario ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando somministrato con forti inibitori del CYP3A.

Farmaci antigottosi

Colchicina. Aumenta la concentrazione plasmatica di colchicina, che può causare reazioni serie o potenzialmente letali in pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica.

Antistaminici

Astemizolo, terfenadina. Aumentano le concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie serie indotte da queste sostanze.

Farmaci antipsicotici/neurolettici

Lurasidone. Aumenta la concentrazione plasmatica di lurasidone, che può causare reazioni serie o potenzialmente letali.

Pimozide. Aumenta la concentrazione plasmatica di pimozide. Di conseguenza, aumenta il rischio di alterazioni serie del sistema emopoietico o di altri effetti indesiderati gravi.

Quetiapina. L'aumento della concentrazione plasmatica di quetiapina può causare coma.

Blonanserina. La somministrazione concomitante con blonanserina è controindicata.

Alcaloidi dell'ergot

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. L'aumento della concentrazione plasmatica dei derivati dell'ergot può causare ergotossicità acuta, inclusi spasmo vascolare e ischemia.

Farmaci che agiscono sulla motilità gastrointestinale (GI)

Cisapride. Aumenta la concentrazione plasmatica di cisapride. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie serie indotte da questo farmaco.

Farmaci antivirali diretti contro l'epatite C

Elbasvir/grazoprevir. Aumenta il rischio di incremento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT).

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir. Aumenta la concentrazione plasmatica di paritaprevir. Di conseguenza, aumenta il rischio di incremento dei livelli di ALT.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi

Lovastatina, simvastatina. Aumentano le concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina. Di conseguenza, aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi.

Inibitore della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi (MTTP)

Lomitapide. Aumenta la concentrazione plasmatica di lomitapide.

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)

Avanafil. Aumenta la concentrazione plasmatica di avanafil.

Sildenafil. È controindicato solo quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumenta la concentrazione plasmatica di sildenafil. Di conseguenza, aumenta il rischio di reazioni avverse, inclusa ipotensione arteriosa e sincope.

Vardenafil. Aumenta la concentrazione plasmatica di vardenafil.

Farmaci sedativi/ipnotici

Midazolam orale, triazolam. Aumentano le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumenta il rischio di effetti sedativi eccessivi e insufficienza respiratoria indotti da queste sostanze.

Farmaci che riducono la concentrazione plasmatica di lopinavir/ritonavir in caso di somministrazione concomitante

Farmaci vegetali

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Esiste il rischio che preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni riducano le concentrazioni e l'effetto clinico di lopinavir e ritonavir.

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni

Lopinavir/ritonavir Macleods contiene lopinavir e ritonavir, entrambi inibitori dell'isoenzima CYP3A del citocromo P450 in vitro. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, potenziandone o prolungandone l'effetto terapeutico e gli effetti indesiderati. Lopinavir/ritonavir Macleods non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 alle concentrazioni utilizzate in ambito clinico.

Lopinavir/ritonavir Macleods in vivo induce il proprio metabolismo e aumenta la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e tramite glucuronidazione. Ciò può causare una riduzione della concentrazione plasmatica dei farmaci e una diminuzione della loro efficacia quando somministrati contemporaneamente a lopinavir/ritonavir.

Tutti gli studi sull'interazione, salvo diversa indicazione, sono stati condotti utilizzando capsule di lopinavir/ritonavir, con un'esposizione al lopinavir approssimativamente del 20% inferiore rispetto a quella ottenuta con le compresse da 200/50 mg.

Nella tabella seguente sono riportate le interazioni tra Lopinavir/ritonavir Macleods e altri farmaci somministrati contemporaneamente (l'aumento della concentrazione del farmaco è indicato con «↑», la riduzione con «↓», nessun cambiamento con «↔»).

Salvo diversa indicazione, gli studi sono stati condotti utilizzando la dose raccomandata di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Tabella 7

Caratteristiche particolari di utilizzo

Alterazioni della funzione epatica

La sicurezza ed efficacia di lopinavir/ritonavir nei pazienti con compromissione epatica grave non sono state stabilite. Lopinavir/ritonavir è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica. Nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con una combinazione di farmaci antiretrovirali, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. Quando si utilizza una terapia antiretrovirale combinata in pazienti con epatite B o C, si raccomanda di fare riferimento alle istruzioni appropriate per l'uso di tali medicinali.

Nei pazienti con compromissione epatica preesistente, inclusa epatite cronica, può verificarsi un aumento della frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale combinata. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati secondo la pratica standard. Se in questi pazienti compaiono sintomi di peggioramento della malattia epatica, si dovrà considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Aumenti dei livelli delle transaminasi, con o senza aumento della bilirubina, sono stati osservati in pazienti monoinfetti da HIV-1 e in pazienti sottoposti a profilassi post-esposizione, già entro 7 giorni dall'assunzione di lopinavir/ritonavir in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. In alcuni casi, le alterazioni epatiche sono state gravi.

Prima di iniziare il trattamento con lopinavir/ritonavir, devono essere effettuati gli opportuni esami ematochimici e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Alterazioni della funzione renale

Poiché la clearance renale di lopinavir e ritonavir è trascurabile, non ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Emofilia

Sono stati riportati casi di aumentato sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, in pazienti con emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stato somministrato fattore VIII aggiuntivo. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso dopo sospensione. È stato ipotizzato un rapporto di causa-effetto, anche se il meccanismo d'azione non è stato chiarito. Pertanto, i pazienti con emofilia devono essere informati della possibile insorgenza di un aumentato sanguinamento.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con "Lopinavir/ritonavir Macleods", inclusi pazienti nei quali si è sviluppata ipertrigliceridemia. Nella maggior parte dei casi, i pazienti avevano avuto pancreatite in precedenza e/o assumevano altri farmaci che potevano favorire la pancreatite. Un marcato aumento dei livelli di trigliceridi è un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatite. Nei pazienti con infezione da HIV in progressione, il rischio di aumento dei livelli di trigliceridi e di sviluppo di pancreatite è aumentato.

La possibilità di pancreatite deve essere considerata in presenza di sintomi clinici (nausea, vomito, dolore addominale) o alterazioni degli esami di laboratorio (aumento della lipasi o amilasi sierica). I pazienti che presentano tali segni o sintomi devono essere sottoposti a indagini diagnostiche e, in caso di diagnosi di pancreatite, il trattamento con "Lopinavir/ritonavir Macleods" deve essere interrotto.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a microrganismi opportunisti asintomatici o residui, causando condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TARCC. Esempi di ciò includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare tutti i segni di infiammazione e, se necessario, iniziare un trattamento adeguato.

Sono state riportate anche malattie autoimmuni (ad esempio, malattia di Graves e epatite autoimmune) in contesti di ricostituzione immunitaria, ma possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Necrosi ossea

Nonostante l'eziologia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodeficienza grave, elevato indice di massa corporea), sono stati osservati casi di necrosi ossea, specialmente in pazienti in stadio avanzato di malattia da HIV e/o in trattamento a lungo termine con TARCC. Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare il medico in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento.

Prolungamento dell'intervallo PR

Lopinavir/ritonavir ha causato un lieve prolungamento asintomatico dell'intervallo PR in alcuni volontari sani. Sono stati riportati singoli casi di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado in pazienti con cardiopatia organica concomitante e alterazioni della conduzione preesistenti o in pazienti che assumevano farmaci che prolungano l'intervallo PR (ad esempio verapamil o atazanavir) durante il trattamento con lopinavir/ritonavir. "Lopinavir/ritonavir Macleods" deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti possono essere parzialmente attribuiti al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli di lipidi, ci sono evidenze che in alcuni casi ciò sia dovuto al trattamento, mentre non ci sono prove convincenti che l'aumento di peso sia correlato a un particolare regime terapeutico. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio deve essere effettuato secondo le linee guida stabilite per il trattamento dell'infezione da HIV. Le alterazioni dei livelli lipidici devono essere trattate in base alla pratica clinica.

Interazioni con altri medicinali

Il medicinale "Lopinavir/ritonavir Macleods" contiene le sostanze attive lopinavir e ritonavir, entrambe inibitori dell'isoenzima P450 CYP3A.

Il medicinale "Lopinavir/ritonavir Macleods" può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci principalmente metabolizzati da CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci concomitanti possono potenziare o prolungare i loro effetti terapeutici ed effetti indesiderati.

Gli inibitori potenti dell'isoenzima CYP3A4, come gli inibitori della proteasi, possono potenziare l'effetto di bedaquilina, aumentando il rischio di reazioni avverse associate a bedaquilina. Pertanto, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di bedaquilina e lopinavir/ritonavir. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, l'uso concomitante di bedaquilina e lopinavir/ritonavir è consentito con cautela. Si raccomanda un monitoraggio più frequente con ECG e transaminasi.

L'uso concomitante di delamanid con un altro potente inibitore del CYP3A (lopinoavir/ritonavir) può aumentare la quantità di metaboliti di delamanid, associata al prolungamento dell'intervallo QT corretto. Pertanto, se l'uso concomitante di delamanid con lopinavir/ritonavir è necessario, si raccomanda un monitoraggio ECG molto frequente per tutta la durata del trattamento con delamanid.

Sono state registrate interazioni farmacologiche con conseguenze potenzialmente letali e con esito fatale in pazienti che assumevano colchicina e potenti inibitori del CYP3A, come ritonavir. L'uso concomitante con colchicina è controindicato nei pazienti con malattia epatica e/o renale.

Non è raccomandato l'uso del medicinale "Lopinavir/ritonavir Macleods" in combinazione con i seguenti farmaci:

tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare;
riociguat;
vorapaxar;
acido fusidico per il trattamento di infezioni ossee e articolari;
salmeterolo;
rivaroxaban.

L'uso del medicinale "Lopinavir/ritonavir Macleods" in combinazione con atorvastatina non è raccomandato. Se vi sono chiare indicazioni per l'uso di atorvastatina, si deve prescrivere la dose minima possibile e monitorare attentamente la sicurezza. Quando si utilizza "Lopinavir/ritonavir Macleods" in combinazione con rosuvastatina, si deve procedere con cautela e utilizzare dosi basse. Se necessario, i farmaci di scelta tra gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi sono pravastatina o fluvastatina.

Inibitori della PDE5

Sildenafil e tadalafil devono essere utilizzati con cautela per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che assumono "Lopinavir/ritonavir Macleods". Si prevede che l'uso concomitante di "Lopinavir/ritonavir Macleods" con questi farmaci aumenti significativamente le loro concentrazioni plasmatiche e possa causare reazioni avverse associate, come ipotensione arteriosa, sincope, disturbi visivi ed erezione prolungata. L'uso concomitante di avanafil o vardenafil con lopinavir/ritonavir è controindicato. L'uso concomitante di sildenafil per il trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare e "Lopinavir/ritonavir Macleods" è controindicato.

Si deve prestare particolare cautela quando si prescrive "Lopinavir/ritonavir Macleods" contemporaneamente a farmaci che prolungano l'intervallo QT, come clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. L'uso di "Lopinavir/ritonavir Macleods" può aumentare la concentrazione di farmaci concomitanti e causare reazioni avverse cardiache. Negli studi preclinici con "Lopinavir/ritonavir Macleods" sono stati riportati effetti cardiaci; pertanto non si può escludere un effetto cardiaco del farmaco.

L'uso concomitante del medicinale con rifampicina non è raccomandato. La rifampicina in combinazione con "Lopinavir/ritonavir Macleods" causa una significativa riduzione della concentrazione di lopinavir, che può portare a una riduzione clinicamente rilevante dell'effetto terapeutico. Tale fenomeno può essere evitato aumentando la dose di "Lopinavir/ritonavir Macleods", ma ciò aumenta il rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale combinazione non deve essere utilizzata a meno che strettamente necessaria.

L'uso concomitante di "Lopinavir/ritonavir Macleods" con fluticasone o altri glucocorticoidi metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4, come budenoside, richiede cautela a causa del rischio di effetti sistemici da corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing, e soppressione surrenale.

Altro

"Lopinavir/ritonavir Macleods" non è un farmaco diretto contro l'HIV o l'AIDS. Sebbene sia stato dimostrato che una efficace soppressione virale con terapia antiretrovirale riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale dell'infezione, non si può escludere un rischio residuo. Devono essere adottate le opportune misure preventive per evitare la trasmissione dell'infezione. In soggetti che assumono "Lopinavir/ritonavir Macleods" è possibile lo sviluppo di infezioni associate all'HIV e all'AIDS.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Generalmente, quando si decide di utilizzare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e, di conseguenza, per ridurre il rischio di trasmissione verticale da madre a neonato, si devono considerare i dati degli studi sugli animali e l'esperienza clinica in donne in gravidanza per determinare la sicurezza per il feto.

L'effetto di lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne durante la gravidanza, inclusi oltre 1000 donne nel primo trimestre di gravidanza.

Sulla base dei rapporti post-commercializzazione inclusi nel Registro degli esiti dell'assunzione di farmaci antiretrovirali durante la gravidanza dal gennaio 1989, non è stato osservato un aumento del rischio di malformazioni congenite in oltre 1000 donne in gravidanza trattate nel primo trimestre. La frequenza delle malformazioni congenite dopo l'uso di lopinavir in qualsiasi trimestre di gravidanza è paragonabile a quella della popolazione generale. Non sono state segnalate malformazioni congenite che potessero indicare un'eziologia comune. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Sulla base di questi dati, si può concludere che il rischio di malformazioni congenite nell'uomo è improbabile. Lopinavir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente indicato.

Allattamento

Studi su ratti hanno dimostrato che lopinavir viene escreto nel latte materno. Non è noto se questo farmaco venga escreto nel latte umano. La raccomandazione generale è che le donne infette da HIV non devono allattare al seno per evitare la trasmissione dell'HIV.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con lopinavir/ritonavir sono stati segnalati casi di nausea.

Modalità e posologia

Lopinavir/ritonavir Macleods deve essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, spezzarle o frantumarle.

Posologia

Adulti e adolescenti

La dose raccomandata standard di compresse di Lopinavir/ritonavir Macleods è di 400/100 mg (2 compresse da 200/50 mg) due volte al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo, oppure 800/200 mg (4 compresse da 200/50 mg) una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Ai pazienti con meno di tre mutazioni associate a lopinavir può essere somministrato una volta al giorno, tenendo in considerazione il rischio di una minore sostenibilità della soppressione virologica (vedere paragrafo «Farmacodinamica») e il rischio aumentato di diarrea (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»), rispetto alla posologia standard raccomandata di due volte al giorno.

Bambini a partire dai 2 anni

L’assunzione di Lopinavir/ritonavir Macleods una volta al giorno non è raccomandata nei bambini.

Ai bambini con peso corporeo di 40 kg o superiore o con superficie corporea (SC)* maggiore di 1,4 m² viene somministrata la dose adulta di 400/100 mg due volte al giorno.

* La superficie corporea (SC) può essere calcolata con la seguente formula:

SC (m²) = √ (altezza [cm] × peso corporeo [kg]/3600).

Per i bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg o con superficie corporea (SC)* compresa tra 0,5 e 1,4 m², che sono in grado di ingoiare intere le compresse, si raccomanda Lopinavir/ritonavir Macleods in compresse da 100 mg/25 mg. Ai bambini che non possono ingoiare le compresse, lopinavir/ritonavir deve essere somministrato come soluzione orale.

Prima di prescrivere le compresse di Lopinavir/ritonavir Macleods da 100/25 mg a neonati e bambini piccoli, si deve valutare la capacità di ingoiare le compresse intere.

Raccomandazioni posologiche per le compresse di Lopinavir/ritonavir Macleods da 100/25 mg in base al peso corporeo e alla SC nei bambini.

Tabella 8

Medicinale all'interno di ogni gruppo terapeutico	Impatto sulla concentrazione del medicinale Cambio geometrico medio (%) AUC, Cmax, Cmin, meccanismi di interazione	Raccomandazioni cliniche per l'uso concomitante con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»
Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Stavudina, lamivudina	Lopinavir: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Abacavir, zidovudina	Abacavir, zidovudina: le concentrazioni possono diminuire a causa dell'aumento della glucuronidazione indotto da lopinavir/ritonavir	La rilevanza clinica della riduzione delle concentrazioni di abacavir e zidovudina è sconosciuta.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno (equivalente a 245 mg di tenofovir disoproxil)	Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Lopinavir: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose. Le concentrazioni elevate di tenofovir possono aumentare gli effetti indesiderati correlati al tenofovir, inclusi disturbi renali.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz, 600 mg una volta al giorno	Lopinavir: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓13% Cmin: ↓ 42%	La dose delle compresse «Lopinavir/ritonavir Macleods» deve essere aumentata a 500 mg / 125 mg due volte al giorno quando somministrata concomitantemente con efavirenz. «Lopinavir/ritonavir Macleods» non deve essere assunto una volta al giorno in combinazione con efavirenz.
Efavirenz, 600 mg una volta al giorno (lopinavir/ ritonavir 500 mg / 125 mg due volte al giorno)	Lopinavir: ↔ (si riferisce alla dose di 400 mg / 100 mg due volte al giorno, assunta separatamente)
Nevaripina, 200 mg due volte al giorno	Lopinavir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51%	La dose delle compresse «Lopinavir/ritonavir Macleods» deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando somministrata concomitantemente con nevirapina. «Lopinavir/ritonavir Macleods» non deve essere assunto una volta al giorno in combinazione con nevirapina.
Etravirina (lopinavir/ ritonavir 400 mg / 100 mg due volte al giorno)	Etravirina: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Rilpivirina (lopinavir/ ritonavir, capsule 400 mg/100 mg due volte al giorno)	Rilpivirina: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (inibizione degli enzimi CYP3A)	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» con rilpivirina porta a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è necessaria alcuna correzione della dose.
Antagonista del recettore CCR5 delle chemochine HIV
Maraviroc	Maraviroc: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% A causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno durante il trattamento concomitante con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» alla dose di 400 mg / 100 mg due volte al giorno.
Inibitore dell'integrasi
Raltegravir	Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12:↓30% Lopinavir: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Uso concomitante con altri inibitori della proteasi HIV (IP) Secondo i protocolli di trattamento attuali, la doppia terapia con inibitori della proteasi non è generalmente raccomandata
Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg due volte al giorno) (lopinavir/ ritonavir 400 mg / 100 mg due volte al giorno) oppure Fosamprenavir (1400 mg due volte al giorno) (lopinavir/ ritonavir 533 mg / 133 mg due volte al giorno)	Fosamprenavir: la concentrazione di amprenavir diminuisce significativamente	L'uso concomitante di dosi aumentate di fosamprenavir (1400 mg due volte al giorno) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi ha causato una maggiore frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali e un aumento dei livelli di trigliceridi senza un aumento dell'efficacia virologica rispetto alle dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. L'uso concomitante di questi medicinali non è raccomandato. «Lopinavir/ritonavir Macleods» non deve essere assunto una volta al giorno in combinazione con amprenavir.
Indinavir 600 mg due volte al giorno	Indinavir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5 volte Cmax: ↓ (si riferisce a indinavir alla dose di 800 mg tre volte al giorno, assunto separatamente) Lopinavir: ↔ (Si riferisce al confronto dei dati anamnestici)	Per questa combinazione non sono state stabilite dosi ottimali in termini di efficacia e sicurezza.
Saquinavir 1000 mg due volte al giorno	Saquinavir: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Tipranavir/ ritonavir (500/100 mg due volte al giorno)	Lopinavir: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓47 %	L'uso concomitante di questi medicinali non è raccomandato.
Medicinali che riducono l'acidità gastrica
Omeprazolo (40 mg una volta al giorno)	Omeprazolo: ↔ Lopinavir: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Ranitidina (dose singola di 150 mg)	Ranitidina: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Alfa1-bloccanti
Alfuzosina	Alfuzosina: si prevede un aumento delle concentrazioni di alfuzosina a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e alfuzosina è controindicato a causa della possibile aumentata tossicità associata all'alfuzosina, inclusa ipotensione arteriosa.
Analgesici
Fentanil	Fentanil: aumentato rischio di reazioni avverse (depressione respiratoria, effetto sedativo) a causa di concentrazioni plasmatiche più elevate a causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Quando si somministra concomitantemente fentanil e il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods», si raccomanda un'osservazione attenta del paziente per rilevare reazioni avverse (principalmente depressione respiratoria ed effetto sedativo).
Antiaginali
Ranolazina	Si prevede che le concentrazioni di ranolazina aumentino a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e ranolazina è controindicato
Antiarritmici
Amiodarone Dronedarone	Amiodarone, dronedarone: le concentrazioni possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» con amiodarone o dronedarone è controindicato poiché aumenta il rischio di aritmie o altre reazioni avverse gravi.
Digossina	Digossina: le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina P da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». I livelli elevati di digossina possono diminuire nel tempo con l'aumento dell'induzione della glicoproteina P.	Quando si somministra concomitantemente il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e digossina, si deve procedere con cautela e, se possibile, effettuare un monitoraggio terapeutico delle concentrazioni di digossina. Si deve prestare particolare attenzione quando si prescrive «Lopinavir/ritonavir Macleods» a pazienti che assumono digossina, poiché si prevede che l'effetto acuto inibitorio del ritonavir sulla glicoproteina P aumenti significativamente i livelli di digossina. La prescrizione di digossina a pazienti già in trattamento con «Lopinavir/ritonavir Macleods» probabilmente porterà a un aumento minore del previsto delle concentrazioni di digossina.
Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina	Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina: le concentrazioni possono aumentare con l'uso concomitante con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Si deve procedere con cautela e, se possibile, effettuare un monitoraggio terapeutico delle concentrazioni del medicinale.
Antibiotici
Claritromicina	Claritromicina: si prevede un aumento moderato dell'AUC della claritromicina a causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Per i pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di claritromicina. Si deve procedere con cautela quando si prescrive claritromicina insieme al medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» a pazienti con compromissione epatica o renale.
Agenti antitumorali e inibitori della chinasi
Abemaciclib	Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte del ritonavir	Si deve evitare l'uso concomitante di abemaciclib e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». Si deve osservare attentamente per possibili reazioni avverse associate ad abemaciclib.
Apalutamide	L'apalutamide è un induttore moderato o forte di CYP3A4 e ciò può portare a una riduzione dell'effetto di lopinavir/ritonavir. Le concentrazioni di apalutamide nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La riduzione dell'effetto del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» può portare alla perdita della risposta virologica. Inoltre, l'uso concomitante di apalutamide e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» può portare a gravi effetti collaterali, inclusa convulsioni a causa dell'aumento del livello di apalutamide. L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» con apalutamide non è raccomandato.
Afatinib (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑ Il grado di aumento dipende dal tempo di assunzione del ritonavir. Correlato all'inibizione BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno/ABCG2) e all'inibizione acuta della glicoproteina P da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Si deve procedere con cautela quando si prescrive afatinib in combinazione con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». Si deve osservare attentamente per possibili reazioni avverse al farmaco afatinib.
Ceritinib	Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A e della glicoproteina P da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Si deve procedere con cautela quando si prescrive ceritinib in combinazione con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». Si deve osservare attentamente per possibili reazioni avverse al ceritinib.
La maggior parte degli inibitori della tirosina chinasi, ad esempio dasatinib, nilotinib, vincristina e vinblastina	La maggior parte degli inibitori della tirosina chinasi, ad esempio desatinib, nilotinib, nonché vincristina e vinblastina: rischio di aumento della frequenza di effetti indesiderati a causa di concentrazioni sieriche più elevate a causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Si deve effettuare un'osservazione attenta sulla tollerabilità di questi agenti antitumorali.
Encorafenib	Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante di encorafenib con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» può aumentare l'esposizione a encorafenib, aumentando il rischio di tossicità, inclusi effetti collaterali gravi come prolungamento dell'intervallo QT. Si deve evitare l'uso concomitante di encorafenib e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e sia necessario utilizzare «Lopinavir/ritonavir Macleods», lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.
Fostamatinib	Aumento dell'esposizione al metabolita di fostamatinib R406	L'uso concomitante di fostamatinib con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» può aumentare l'esposizione al metabolita di fostamatinib R406, causando effetti collaterali dipendenti dalla dose, come epatotossicità, neutropenia, ipertensione arteriosa o diarrea.
Ibrutinib	Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante di ibrutinib e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» può aumentare l'esposizione a ibrutinib, aumentando il rischio di tossicità, inclusi il rischio di sindrome da lisi tumorale. Si deve evitare l'uso concomitante di ibrutinib e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e sia necessario utilizzare «Lopinavir/ritonavir Macleods», la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg e il paziente deve essere attentamente monitorato per la tossicità.
Neratinib	Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte del ritonavir	L'uso concomitante di neratinib con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» è controindicato a causa di reazioni gravi e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità.
Venetoclax	Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A. L'uso concomitante di venetoclax e lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione a venetoclax, causando un serio rischio di sindrome da lisi tumorale. Per i pazienti che hanno completato la fase di aumento e ricevono una dose giornaliera stabile di venetoclax, la dose di venetoclax deve essere ridotta di almeno il 75% quando somministrato con inibitori forti di CYP3A. Si deve osservare attentamente i pazienti per segni di tossicità da venetoclax.
Anticoagulanti
Warfarin	Warfarin: l'uso concomitante con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» può alterare le concentrazioni a causa dell'induzione CYP2C9	Si raccomanda il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR).
Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg due volte al giorno)	Rivaroxaban: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 % A causa dell'inibizione CYP3A e della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante di rivaroxaban e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» può aumentare la concentrazione di rivaroxaban, aumentando così il rischio di emorragia. L'uso di rivaroxaban non è raccomandato per i pazienti che ricevono terapia concomitante con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods».
Dabigatrano etexilato, Edoxaban	Dabigatrano etexilato, Edoxaban: Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina P da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods».	Si deve considerare la possibilità di monitoraggio clinico e/o riduzione della dose degli anticoagulanti orali diretti (DOAC), se i DOAC sono trasportati dalla glicoproteina P ma non metabolizzati da CYP3A4, inclusi dabigatrano etexilato ed edoxaban, quando somministrati insieme a «Lopinavir/ritonavir Macleods».
Vorapaxar	Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante di vorapaxar con lopinavir/ritonavir non è raccomandato.
Anticonvulsivanti
Fenitoina	Fenitoina: le concentrazioni allo stato stazionario diminuiscono moderatamente a causa dell'induzione CYP2C9 e CYP2C19 da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» Lopinavir: le concentrazioni diminuiscono a causa dell'induzione CYP3A da parte della fenitoina	Si deve procedere con cautela quando si prescrive fenitoina in combinazione con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». Quando somministrato concomitantemente con fenitoina, si può prevedere un aumento della dose del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». In pratica clinica, l'aumento della dose non è stato valutato. «Lopinavir/ritonavir Macleods» non deve essere assunto una volta al giorno in combinazione con fenitoina.
Carbamazepina e fenobarbital	Carbamazepina: le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» Lopinavir: le concentrazioni possono diminuire a causa dell'induzione CYP3A da parte di carbamazepina e fenobarbital	Si deve procedere con cautela quando si prescrive carbamazepina o fenobarbital in combinazione con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». I livelli di carbamazepina e fenobarbital devono essere monitorati quando assunti contemporaneamente con lopinavir/ritonavir. Quando somministrato concomitantemente con carbamazepina o fenobarbital, si può prevedere un aumento della dose del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». In pratica clinica, l'aumento della dose non è stato valutato. «Lopinavir/ritonavir Macleods» non deve essere assunto una volta al giorno in combinazione con carbamazepina e fenobarbital.
Lamotrigina e valproato	Lamotrigina: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓56 % A causa dell'induzione della glucuronidazione della lamotrigina Valproato: ↓	Si deve osservare attentamente il paziente per una ridotta efficacia dell'acido valproico quando il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e l'acido valproico sono somministrati concomitantemente. Per i pazienti che iniziano o interrompono il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» durante il trattamento con dose di mantenimento di lamotrigina, può essere necessario aumentare la dose di lamotrigina o ridurla quando si interrompe il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». Pertanto, si deve effettuare il monitoraggio della concentrazione di lamotrigina nel plasma, specialmente prima dell'inizio dell'uso concomitante con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e durante le prime 2 settimane dopo l'inizio o l'interruzione del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods», per determinare la necessità di modificare la dose di lamotrigina. Per i pazienti già in trattamento con «Lopinavir/ritonavir Macleods» che iniziano a prendere lamotrigina, non è necessaria alcuna correzione della dose fino all'aumento raccomandato della dose di lamotrigina.
Antidepressivi e ansiolitici
Tramadol, dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Tramadol: AUC: ↑ 2,4 volte Dopo l'uso concomitante di tramadol e ritonavir sono stati osservati effetti indesiderati come nausea, vertigini, ipotensione arteriosa e sincope	Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir causi un aumento simile dell'esposizione a tramadol. Questa combinazione deve essere usata con cautela e si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di tramadol.
Antifungini
Chetoconazolo e itraconazolo	Chetoconazolo, itraconazolo: le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Dosi elevate di chetoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/giorno) non sono raccomandate.
Voriconazolo	Voriconazolo: le concentrazioni possono diminuire	Si deve evitare l'uso concomitante di voriconazolo e bassa dose di ritonavir (100 mg due volte al giorno), contenuto nel medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods», a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio.
Agenti per il trattamento della gotta
Colchicina, dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Colchicina: AUC: ↑ 3 volte Cmax: ↑ 1,8 volte A causa dell'inibizione della glicoproteina P e/o CYP3A4 da parte del ritonavir	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» con colchicina in pazienti con compromissione renale e/o epatica è controindicato a causa del possibile sviluppo di reazioni gravi o potenzialmente letali associate alla colchicina, come tossicità neuromuscolare (incluso rabdomiolisi). Se ai pazienti con funzionalità renale ed epatica normale è necessaria la terapia con lopinavir/ritonavir, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o interromperne l'uso.
Antistaminici
Astemizolo, terfenadina	Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A, di conseguenza si può prevedere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina	L'uso concomitante di questi medicinali è controindicato poiché comporta un rischio di aritmia grave.
Antibatterici
Acido fusidico	Acido fusidico: le concentrazioni possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» con acido fusidico è controindicato in dermatologia a causa dell'aumentato rischio di effetti indesiderati associati all'acido fusidico, specialmente rabdomiolisi. Quando utilizzato per il trattamento di infezioni ossee e articolari, dove l'uso concomitante di questi farmaci non può essere evitato, si raccomanda un'osservazione attenta del paziente per possibili effetti indesiderati muscolari.
Antitubercolari
Bedaquilina (dose singola) (lopinavir/ ritonavir 400 mg / 100 mg due volte al giorno, dose multipla)	Bedaquilina: AUC: ↑ 22 % Cmax: ↔ Quando somministrato concomitantemente con lopinavir/ritonavir, può osservarsi un effetto più pronunciato sui livelli plasmatici di bedaquilina. L'inibizione CYP3A4 è probabilmente associata a lopinavir/ritonavir.	A causa del rischio di effetti indesiderati associati all'uso di bedaquilina, si deve evitare la combinazione di bedaquilina e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». Se il beneficio supera il rischio, quando si somministra bedaquilina concomitantemente con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods», si deve procedere con grande cautela. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'elettrocardiogramma e dei livelli di transaminasi.
Delamanid (100 mg due volte al giorno) (lopinavir/ ritonavir 400 mg / 100 mg due volte al giorno)	Delamanid: AUC: ↑ 22 % DM-6705 (metabolita attivo di delamanid): AUC: ↑ 30 % Un effetto più pronunciato su DM-6705 può osservarsi con un uso concomitante prolungato con lopinavir/ritonavir	A causa del rischio di prolungamento QTc associato a DM-6705, se l'uso concomitante di delamanid con lopinavir/ritonavir è necessario, si raccomanda il monitoraggio dell'ECG per tutta la durata del trattamento con delamanid.
Rifabutina, 150 mg una volta al giorno	Rifabutina (principio attivo e metabolita attivo 25-O-desacetil): AUC: ↑ 5,7 volte Cmax: ↑ 3,5 volte	Quando somministrata concomitantemente con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods», la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg tre volte alla settimana in giorni prestabiliti (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). È necessario un monitoraggio intensivo per effetti indesiderati associati alla rifabutina, inclusa neutropenia e uveite a causa dell'atteso aumento dell'esposizione alla rifabutina. Ai pazienti che non tollerano la dose di 150 mg tre volte alla settimana, si raccomanda un'ulteriore riduzione della dose di rifabutina a 150 mg due volte alla settimana. Si deve ricordare che la dose di 150 mg due volte alla settimana potrebbe non garantire un'esposizione ottimale alla rifabutina, portando così al rischio di resistenza alla rifabutina e conseguente trattamento inefficace. Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods».
Rifampicina	Lopinavir: una significativa riduzione delle concentrazioni di lopinavir può essere osservata a causa dell'induzione CYP3A da parte della rifampicina	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» con rifampicina non è raccomandato poiché la riduzione delle concentrazioni di lopinavir può ridurre significativamente l'effetto terapeutico di lopinavir. La correzione della dose del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» a 400 mg / 400 mg (cioè «Lopinavir/ritonavir Macleods» 400 mg / 100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l'effetto induttivo della rifampicina su CYP3A4. Tuttavia, tale correzione della dose può essere associata a un aumento dei livelli di ALT (alanina aminotransferasi) / AST (aspartato aminotransferasi) e a un aumento della frequenza di disturbi gastrointestinali. Pertanto, si deve evitare tale combinazione, a meno che non sia strettamente necessaria. Se l'uso concomitante di questi farmaci non può essere evitato, le dosi aumentate di «Lopinavir/ritonavir Macleods» di 400 mg / 400 mg due volte al giorno possono essere prescritte in combinazione con rifampicina a condizione di un attento monitoraggio della sicurezza e del monitoraggio terapeutico del farmaco. La dose del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» deve essere aumentata gradualmente solo dopo l'inizio della somministrazione di rifampicina.
Agenti antipsicotici
Lurasidone	Si prevede un aumento delle concentrazioni di lurasidone a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ ritonavir	La prescrizione concomitante con lurasidone è controindicata.
Pimozide	Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A, di conseguenza si prevede un aumento della concentrazione di pimozide nel sangue	L'uso concomitante di questi farmaci aumenta il rischio di gravi disturbi ematologici e altre gravi reazioni avverse.
Quetiapina	Si prevede un aumento delle concentrazioni di quetiapina a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e quetiapina è controindicato poiché può portare a un aumento della tossicità associata alla quetiapina.
Benzodiazepine
Midazolam	Midazolam orale: AUC: ↑ 13 volte Midazolam parenterale: AUC: ↑ 4 volte A causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	«Lopinavir/ritonavir Macleods» non deve essere prescritto in combinazione con midazolam orale e si deve procedere con cautela quando si prescrive «Lopinavir/ritonavir Macleods» in combinazione con midazolam parenterale. Nel caso di prescrizione di «Lopinavir/ritonavir Macleods» in combinazione con midazolam parenterale, il trattamento deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (ICU) o in una struttura simile che permetta un monitoraggio clinico attento e il trattamento in caso di depressione respiratoria e/o effetto sedativo prolungato. Si deve considerare la possibilità di correggere la dose di midazolam, specialmente nel caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.
Agonisti β2-adrenergici (a lunga durata)
Salmetereolo	Salmetereolo: le concentrazioni possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso combinato aumenta il rischio di effetti collaterali cardiovascolari associati al salmetereolo, inclusi prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia accelerata e tachicardia sinusale. Per questo motivo, l'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e salmetereolo non è raccomandato.
Bloccanti dei canali del calcio
Felodipina, nifedipina e nicardipina	Felodipina, nifedipina e nicardipina: le concentrazioni possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Quando si somministrano questi farmaci concomitantemente con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods», si raccomanda il monitoraggio clinico dell'effetto terapeutico e degli effetti indesiderati.
Corticosteroidi
Desametasone	Lopinavir: le concentrazioni possono diminuire a causa dell'induzione CYP3A da parte del desametasone	Quando si somministrano questi farmaci concomitantemente con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods», si raccomanda il monitoraggio clinico dell'effetto antivirale.
Propionato di fluticasone (inalatorio, intranasale o iniettabile), budesonide, triamcinolone	Propionato di fluticasone: concentrazioni plasmatiche ↑ livelli di cortisolo ↓ 86 %	Con le inalazioni di propionato di fluticasone si possono prevedere effetti più pronunciati. Sono stati riportati effetti associati all'azione sistemica dei corticosteroidi, inclusi sindrome di Cushing e soppressione surrenale, in pazienti che assumevano ritonavir e propionato di fluticasone in forma inalatoria o intranasale. Questo può essere vero anche per altri corticosteroidi metabolizzati attraverso CYP3A4, come budesonide e triamcinolone. Pertanto, l'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e glucocorticoidi non è raccomandato, a meno che il beneficio potenziale del trattamento non superi i rischi di effetti associati all'azione sistemica dei corticosteroidi. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di glucocorticoidi con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o passare a glucocorticoidi che non sono substrati di CYP3A4 (ad esempio, beclometasone). Inoltre, dopo l'interruzione dei glucocorticoidi, potrebbe essere necessario un periodo di riduzione graduale più lungo del solito.
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
Avanafil (Ritonavir 600 mg due volte al giorno)	Avanafil: AUC: ↑ 13 volte A causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	L'uso concomitante di avanafil e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» è controindicato.
Tadalafil	Tadalafil: AUC: ↑ 2 volte A causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Per il trattamento dell'ipertensione polmonare: l'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e sildenafil è controindicato. L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e tadalafil non è raccomandato. Per il trattamento della disfunzione erettile: si deve usare con cautela e monitorare attentamente l'insorgenza di effetti collaterali, inclusi ipotensione arteriosa, sincope, disturbi della vista e erezione prolungata. Quando somministrato concomitantemente con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods», la dose di sildenafil non deve superare i 25 mg ogni 48 ore e la dose di tadalafil non deve superare i 10 mg ogni 72 ore.
Sildenafil	Sildenafil: AUC: ↑ 11 volte A causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»
Vardenafil	Vardenafil: AUC: ↑ 49 volte A causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	L'uso concomitante di vardenafil e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» è controindicato.
Alcaloidi del convolvolo
Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante di questi medicinali è controindicato poiché può portare a tossicità acuta da ergot, inclusi vasospasmo e ischemia.
Agenti che agiscono sulla motilità del tratto gastrointestinale (GI)
Cisapride	La concentrazione plasmatica di cisapride può aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	L'uso concomitante di questi medicinali è controindicato poiché aumenta il rischio di aritmia grave.
Antivirali diretti contro il virus dell'epatite C
Elbasvir/ Grazoprevir 50/200 mg una volta al giorno	Elbasvir: AUC: ↑ 2,71 volte Cmax: ↑ 1,87 volte C24: ↑ 3,58 volte Grazoprevir AUC: ↑ 11,86 volte Cmax: ↑ 6,31 volte C24: ↑ 20,70 volte (meccanismi combinati, inclusa l'inibizione CYP3A) Lopinavir: ↔	L'uso concomitante di questi medicinali è controindicato.
Glecaprevir/ pibrentasvir	Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina P, BCRP e OATP1B da parte di lopinavir/ritonavir.	L'uso concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» non è raccomandato a causa dell'aumentato rischio di aumento dei livelli di ALT, associato all'aumento dell'esposizione a glecaprevir.
Obitasvir/ paritaprevir/ ritonavir con dasabuvir (25/150/100 mg + 400 mg due volte al giorno) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno	Obitasvir: ↔ Paritaprevir: AUC: ↑ 2,17 volte Cmax: ↑ 2,04 volte Ctrough: ↑ 2,36 volte (inibizione CYP3A) Dasabuvir: ↔ Lopinavir: ↔	L'uso concomitante di questi medicinali è controindicato. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno è stato somministrato concomitantemente con obitasvir/paritaprevir/ ritonavir, con o senza dasabuvir. L'effetto sui farmaci antivirali diretti e su lopinavir era simile a quello osservato con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Obitasvir/ paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg due volte al giorno ) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno	Obitasvir: ↔ Paritaprevir: AUC: ↑ 6,10 volte Cmax: ↑ 4,76 volte Ctrough: ↑ 12,33 volte (inibizione CYP3A) Lopinavir: ↔
Sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir	Le concentrazioni di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina P, BCRP e OATP1B1/3 da parte di lopinavir/ritonavir. Tuttavia, solo l'aumento dell'esposizione a voxilaprevir è considerato clinicamente rilevante.	L'uso concomitante di questi farmaci e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» non è raccomandato.
Inibitori della proteasi del virus dell'epatite C
Simeprevir 200 mg al giorno (Ritonavir 100 mg due volte al giorno)	Simeprevir: AUC: ↑ 7,2 volte Cmax: ↑ 4,7 volte Cmin: ↑ 14,4 volte	L'uso concomitante di questi farmaci e del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» non è raccomandato.
Prodotti vegetali
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Lopinavir: le concentrazioni possono diminuire a causa dell'induzione CYP3A da parte del prodotto vegetale di erba di San Giovanni	Non si devono combinare prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) e lopinavir/ritonavir. Se un paziente sta già assumendo erba di San Giovanni, deve interromperne l'assunzione e, se possibile, controllare i livelli di carica virale. Dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni, i livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods». L'effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con erba di San Giovanni. Pertanto, si può iniziare in sicurezza il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» 2 settimane dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus	Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: le concentrazioni possono aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Si raccomanda un monitoraggio attento della concentrazione terapeutica finché i livelli di questi farmaci nel plasma non si stabilizzano.
Agenti ipolipemizzanti
Lozastatina, simvastatina	Lozastatina, simvastatina: aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche a causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	Poiché l'aumento delle concentrazioni degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi, la combinazione di queste sostanze con il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» è controindicata.
Agente modulatore del lipide
Lomitapide	Gli inibitori CYP3A4 aumentano l'esposizione a lomitapide, e gli inibitori forti aumentano l'esposizione di circa 27 volte. Si prevede che le concentrazioni di lomitapide possano aumentare a causa dell'inibizione CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» con lomitapide è controindicato.
Atorvastatina	Atorvastatina: AUC: ↑ 5,9 volte Cmax: ↑ 4,7 volte A causa dell'inibizione CYP3A da parte del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»	L'uso concomitante del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» con atorvastatina non è raccomandato. Se l'uso di atorvastatina è considerato estremamente necessario, si deve assumere la dose minima possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza.
Rosuvastatina 20 mg una volta al giorno	Rosuvastatina: AUC: ↑ 2 volte Cmax: ↑ 5 volte Sebbene la rosuvastatina sia debolmente metabolizzata da CYP3A4, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche. Il meccanismo di questa interazione può essere spiegato dall'inibizione delle proteine trasportatrici.	Quando si somministra concomitantemente il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» e rosuvastatina, si deve procedere con cautela e si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi ridotte.
Fluvastatina o pravastatina	Fluvastatina o pravastatina: non si prevede un'interazione clinicamente significativa. La pravastatina non è metabolizzata dal CYP450. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.	Negli casi in cui è indicato il trattamento con un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.
Oppioidi

Per i bambini (senza somministrazione concomitante di efavirenz o nevirapina)*
Massa corporea (kg)	Superficie corporea (m²)	Dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (mg) due volte al giorno. Il dosaggio richiesto può essere ottenuto utilizzando due formulazioni del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods»: 100/25 mg e 200/50 mg
Da 15 a 25 kg	≥ 0,5 a <0,9	200/50 mg
> 25 fino a 35 kg	≥ 0,9 a <1,4	300/75 mg
Oltre 35 kg	≥ 1,4	400/100 mg

*Le raccomandazioni sulla dose basate sul peso si basano su dati limitati.

Se conveniente per il paziente, le compresse di «Lopinavir/ritonavir Macleods» 200/50 mg possono essere utilizzate singolarmente o in combinazione con compresse di «Lopinavir/ritonavir Macleods» 100/25 mg per raggiungere la dose raccomandata.

Bambini sotto i 2 anni

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia del medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose.

Terapia concomitante: efavirenz, nevirapina

Raccomandazioni per l'uso delle compresse di «Lopinavir/ritonavir Macleods» 100/25 mg in base al TAR in caso di somministrazione concomitante con efavirenz, nevirapina nei bambini.

Tabella 9

BSA (m²)	Dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (mg) due volte al giorno. La dose necessaria può essere raggiunta utilizzando due formulazioni del medicinale "Lopinavir/ritonavir Macleods": 100/25 mg e 200/50 mg
≥ 0,5 a < 0,8	200/50 mg
≥ 0,8 a < 1,2	300/75 mg
≥ 1,2 a < 1,4	400/100 mg
≥ 1,4	500/125 mg

Se conveniente per i pazienti, le compresse di «Lopinavir/ritonavir Macleods» 200/50 mg possono essere somministrate singolarmente o in combinazione con compresse di «Lopinavir/ritonavir Macleods» 100/25 mg per raggiungere la dose raccomandata.

Alterazioni epatiche

Nei pazienti con infezione da HIV e compromissione epatica lieve o moderata si osserva un aumento dell'esposizione al lopinavir di circa il 30%, ma tale incremento non è clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica grave. L'uso delle compresse di «Lopinavir/ritonavir Macleods» non è raccomandato in questi pazienti.

Alterazioni renali

Il clearance renale di lopinavir e ritonavir è trascurabile, pertanto non ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione renale. Poiché il lopinavir e il ritonavir sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Gravidanza e periodo post-partum

Non è necessaria alcuna modifica della dose durante la gravidanza e nel periodo post-partum.
La somministrazione di lopinavir/ritonavir una volta al giorno non è raccomandata nelle donne in gravidanza a causa della mancanza di dati farmacocinetici e clinici.

Popolazione pediatrica

Il medicinale «Lopinavir/ritonavir Macleods» è indicato nei bambini a partire dai 2 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di lopinavir/ritonavir nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio

L'esperienza clinica relativa a sovradosaggio acuto di compresse di «Lopinavir/ritonavir Macleods» nell'uomo è limitata.

I sintomi di sovradosaggio osservati nei cani sono stati salivazione, vomito e diarrea/alterazioni dell'alvo.

I segni di tossicità del farmaco osservati nei topi, nei ratti e nei cani hanno incluso riduzione dell'attività, atassia, prostrazione, disidratazione e tremore.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di «Lopinavir/ritonavir Macleods». Il trattamento del sovradosaggio deve includere una terapia di supporto generale con monitoraggio delle funzioni vitali e dello stato clinico del paziente. Se indicato, si può effettuare lo svuotamento gastrico per rimuovere la sostanza attiva non assorbita. L'uso di carbone attivo può rappresentare un'ulteriore misura di supporto per rimuovere la sostanza attiva non assorbita. Poiché «Lopinavir/ritonavir Macleods» si lega fortemente alle proteine plasmatiche, la dialisi non determinerà una rimozione significativa della sostanza attiva dall'organismo.

Effetti indesiderati

La sicurezza d’uso di lopinavir/ritonavir è stata studiata in oltre 2600 pazienti nei trial clinici di Fase II–IV, di cui oltre 700 hanno ricevuto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. In combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), in alcuni studi il lopinavir/ritonavir è stato utilizzato anche in associazione con efavirenz o nevirapina.

Durante gli studi clinici, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati associati al trattamento con lopinavir/ritonavir sono stati: diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia. Il rischio di diarrea può essere maggiore con l’assunzione del medicinale Lopinavir/ritonavir Macleods in regime una volta al giorno. La diarrea, la nausea e il vomito possono manifestarsi all’inizio del trattamento, mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono insorgere successivamente. Gli eventi avversi insorti durante il trattamento hanno portato all’interruzione precoce dello studio nella Fase II–IV nel 7% dei casi.

È importante notare che nei pazienti trattati con lopinavir/ritonavir sono stati segnalati casi di pancreatite, compresi pazienti che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Inoltre, sono state riportate singole segnalazioni di allungamento dell’intervallo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione in adulti e bambini

I seguenti eventi sono stati identificati come effetti indesiderati. La categoria di frequenza comprende tutti gli effetti indesiderati riportati di grado da moderato a grave, indipendentemente dalla valutazione del rapporto di causalità in ciascun singolo caso. Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e classificati per frequenza: molto frequenti (>1/10), frequenti (>1/100 — <1/10), non frequenti (>1/1000 — <1/100), rari (⩾1/10.000 — <1/1000) e non noti (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Gli eventi la cui frequenza è indicata come “non noto” sono stati identificati durante la sorveglianza post-commercializzazione.

Infezioni e infestazioni

Molto frequenti: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Frequenti: infezioni delle basse vie respiratorie, infezioni cutanee, inclusi flemmone, follicolite e foruncoli.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Frequenti: anemia, leucopenia, neutropenia, aumento dei linfonodi.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenti: ipersensibilità, inclusi orticaria e angioedema.

Non frequenti: sindrome da riattivazione immunitaria.

Disturbi del sistema endocrino

Non frequenti: ipogonadismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenti: alterazioni della concentrazione plasmatica di glucosio, inclusi diabete mellito; ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, perdita di peso corporeo, riduzione dell’appetito.

Non frequenti: aumento di peso, aumento dell’appetito.

Disturbi psichiatrici

Frequenti: ansia.

Non frequenti: disturbi del sonno, riduzione del desiderio sessuale.

Disturbi del sistema nervoso

Frequenti: cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiri, insonnia.

Non frequenti: disturbi cerebrovascolari, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore.

Disturbi della vista

Non frequenti: disturbi visivi.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Non frequenti: acufene, vertigine.

Disturbi cardiaci

Non frequenti: aterosclerosi (inclusa complicata da infarto del miocardio), blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide.

Disturbi vascolari

Frequenti: ipertensione arteriosa.

Non frequenti: trombosi venosa profonda.

Disturbi gastrointestinali

Molto frequenti: nausea, diarrea.

Frequenti: pancreatite, vomito, malattia da reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (nella parte superiore e inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, meteorismo.

Non frequenti: emorragie gastrointestinali, inclusi ulcere gastriche e duodenali, duodenite, gastrite e emorragie rettali, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale, stitichezza, secchezza orale.

Disturbi epatici e della colecisti

Frequenti: epatite (incluso aumento dell’attività di AST, ALT e GGT [gamma-glutamil transferasi]).

Non frequenti: ittero, steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenti: eruzioni cutanee, inclusi rash maculopapulare, dermatite (inclusi eczema e dermatite seborroica), sudorazione notturna eccessiva, prurito.

Non frequenti: alopecia, capillarite, vasculite.

Rari: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenti: mialgia, dolore muscoloscheletrico, inclusi artralgia e dolore alla schiena, crampi muscolari, debolezza muscolare.

Non frequenti: rabdomiolisi, osteonecrosi.

Disturbi renali e delle vie urinarie

Non frequenti: riduzione della clearance della creatinina, nefrite, ematuria.

Frequenza non nota: nefrolitiasi.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Frequenti: disfunzione erettile, disturbi del ciclo mestruale — amenorrea, menorragia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Frequenti: affaticamento, inclusa debolezza generale.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Sono stati riportati casi di sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e propionato di fluticasone per via inalatoria o intranasale; questo fenomeno è osservabile anche con altri corticosteroidi metabolizzati dal citocromo P450 3A, come il budesonide.

È stato riportato un aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CK), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con l’uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio.

Nei pazienti HIV-positivi con grave deficit immunitario, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC) può insorgere una reazione infiammatoria a microrganismi opportunistici asintomatici o residui. Sono stati osservati anche disturbi autoimmuni (ad esempio morbo di Basedow-Graves e epatite autoimmune); tuttavia, questi possono manifestarsi anche dopo molti mesi dall’inizio del trattamento.

Sono stati segnalati anche casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, in stadi avanzati di malattia da HIV o dopo un trattamento prolungato con terapie antiretrovirali combinate (TARCC). La frequenza di tali eventi non è nota.

Bambini

Nei bambini a partire dai 2 anni, il profilo di sicurezza è simile a quello osservato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo asciutto e protetto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

Compresse da 200 mg / 50 mg

120 compresse in un flacone di plastica con chiusura di sicurezza per bambini, contenente due bustine di gel di silice.

Compresse da 100 mg/25 mg

60 compresse in un flacone di plastica con chiusura di sicurezza per bambini, contenente due bustine di gel di silice.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.