Lopinavir/ritonavir Macleods
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LOPINAVIR/RITONAVIR MACLEODS (LOPINAVIR/RITONAVIR MACLEODS)
Composición:
Tabletas de 200 mg/50 mg:
Principios activos: lopinavir, ritonavir;
Cada tableta contiene 200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir;
Excipientes: copovidona, lauril sulfato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal anhidro, fosfato cálcico dibásico anhidro, estearilfumarato sódico; revestimiento Opadry II Yellow 85F520041: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172).
Tabletas de 100 mg/25 mg:
Principios activos: lopinavir, ritonavir;
Cada tableta contiene 100 mg de lopinavir y 25 mg de ritonavir;
Excipientes: copovidona, lauril sulfato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal anhidro, fosfato cálcico dibásico anhidro, estearilfumarato sódico; revestimiento Opadry II Yellow 85F42187: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Tabletas de 200 mg/50 mg
Tabletas biconvexas, recubiertas con película, de forma ovalada, de color amarillo, con la inscripción «M 32» grabada en un lado y liso en el otro lado.
Tabletas de 100 mg/25 mg
Tabletas biconvexas, recubiertas con película, de forma ovalada, de color amarillo pálido, con la inscripción «M 31» grabada en un lado y liso en el otro lado.
Grupo farmacoterapéutico
Medicamentos antivirales de uso sistémico. Antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones. Código ATC J05A R10.
Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
Lopinavir es el componente responsable de la actividad antiviral del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH impide la escisión del poliproteína gag-pol, lo que conduce a la producción de virus inmaduros no infecciosos.
Cambios en el electrocardiograma
El intervalo QTcF fue evaluado en un estudio aleatorizado, cruzado, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 voluntarios sanos adultos, con 10 mediciones a las 12 horas del tercer día. La diferencia media máxima (95 % del intervalo de confianza superior) respecto al placebo en los valores de QTcF fue de 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para la dosis de 400/100 mg dos veces al día y para la dosis supraterapéutica de 800/200 mg dos veces al día de lopinavir/ritonavir, respectivamente. El alargamiento del intervalo QRS inducido por dosis altas de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día), que oscila entre 6 ms y 9,5 ms, contribuye a la prolongación del QT. Al tercer día tras la administración de estos regímenes, la exposición fue aproximadamente 1,5 y 3 veces mayor que la observada con la dosis recomendada habitual de lopinavir/ritonavir (una o dos veces al día).
También se observó un alargamiento moderado del intervalo PR al tercer día en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir en este mismo estudio. Las desviaciones medias respecto al valor basal del intervalo PR oscilaron entre 11,6 ms y 24,4 ms durante el intervalo de 12 horas. El intervalo PR máximo fue de 286 ms, y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.
Actividad antiviral in vitro
La actividad antiviral de lopinavir in vitro frente a cepas de laboratorio del VIH, así como frente a aislados clínicos del VIH, se evaluó en células linfoblásticas y linfocitos sanguíneos periféricos agudamente infectados. En ausencia de suero humano, la concentración efectiva media del 50 % (CE50) de lopinavir frente a cinco cepas diferentes de VIH-1 fue de 19 nM. En ausencia o presencia de 50 % de suero humano, la CE50 media de lopinavir frente al VIH-1IIIB en células MT4 fue de 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CE50 media de lopinavir frente a varios aislados clínicos de VIH-1 fue de 6,5 nM.
Resistencia
Selección de resistencia en experimentos in vitro
En experimentos in vitro, se han aislado cepas de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 fue cultivado in vitro únicamente con lopinavir, así como con lopinavir y ritonavir, en rangos de concentraciones plasmáticas observadas durante el tratamiento con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estas muestras sugiere que la presencia de ritonavir en estas concentraciones no tiene un efecto significativo sobre la selección de virus resistentes a lopinavir. En general, el perfil in vitro de resistencia cruzada fenotípica entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la reducción de sensibilidad a lopinavir se correlaciona estrechamente con la reducción de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no existe una correlación estrecha con la reducción de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.
Análisis de resistencia en pacientes previamente no tratados con terapia antirretroviral
En estudios clínicos con un número limitado de aislados analizados, no se observó resistencia a lopinavir en pacientes previamente no tratados que no presentaban resistencia significativa a inhibidores de la proteasa en el momento basal. Véase más abajo la información sobre estudios clínicos.
Análisis de resistencia en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa (IP)
La evaluación de la resistencia a lopinavir en pacientes sin respuesta a tratamiento previo con inhibidores de la proteasa se realizó mediante análisis de aislados longitudinales obtenidos de 19 pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa en dos estudios de Fase II y un estudio de Fase III. En estos pacientes se observó supresión vírica incompleta o un aumento brusco de la carga viral tras la respuesta inicial al tratamiento, y se detectó resistencia adicional in vitro entre el momento basal y el aumento brusco de la carga viral (definido como aparición de nuevas mutaciones o cambio en la sensibilidad fenotípica a lopinavir en 2 veces). La resistencia progresiva se observó con mayor frecuencia en pacientes cuyos aislados en el momento basal presentaban múltiples mutaciones asociadas con el uso de inhibidores de la proteasa, y cuya sensibilidad a lopinavir en el momento basal estaba reducida menos de 40 veces. Las mutaciones más frecuentes fueron V82A, I54V y M46I. También se detectaron las mutaciones L33F, I50V y V32I en combinación con I47V/A. En los 19 aislados obtenidos se observó un aumento de la CE50 de 4,3 veces en comparación con los aislados basales (aumento de 6,2 a 43 veces en comparación con el virus tipo salvaje).
Las correlaciones genotípicas asociadas con la reducción de la sensibilidad fenotípica de los virus a lopinavir se consideran al seleccionar otros inhibidores de la proteasa. Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos obtenidos de pacientes sin respuesta al tratamiento con uno o más inhibidores de la proteasa. En este grupo, la reducción de sensibilidad a lopinavir in vitro se asoció con las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M. La CE50 media de lopinavir frente a aislados que contenían 0–3, 4–5, 6–7 y 8–10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos mencionadas anteriormente fue 0,8, 2,7, 13,5 y 44,0 veces mayor, respectivamente, que la CE50 frente al VIH tipo salvaje. Los 16 virus cuya sensibilidad cambió más de 20 veces contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y/o 84. Además, contenían, en promedio, 3 mutaciones en las posiciones de aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones mencionadas anteriormente, se detectaron las mutaciones V32I e I47A en aislados con sensibilidad reducida a lopinavir, aislados tras el aumento brusco de la carga viral en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa y que recibieron tratamiento con lopinavir/ritonavir, y las mutaciones I47A y L76V en aislados con sensibilidad reducida a lopinavir, aislados tras el aumento brusco de la carga viral en pacientes tratados con lopinavir/ritonavir.
Las conclusiones sobre la relevancia de mutaciones específicas y patrones de mutaciones pueden modificarse con la obtención de datos adicionales; por lo tanto, se recomienda utilizar sistemas actualizados de interpretación de datos al evaluar los resultados del análisis de resistencia.
Actividad antiviral de lopinavir/ritonavir en pacientes sin respuesta a inhibidores de la proteasa
Se evaluó la relevancia clínica de la reducción de sensibilidad a lopinavir in vitro mediante la evaluación de la respuesta virológica al tratamiento con lopinavir/ritonavir en relación con el genotipo y fenotipo del virus en el momento basal en 56 pacientes sin respuesta previa a combinaciones de inhibidores de la proteasa. La CE50 de lopinavir frente a los 56 aislados virales obtenidos en el momento basal fue de 0,6 a 96 veces mayor que la CE50 frente al VIH tipo salvaje. Tras el tratamiento con lopinavir/ritonavir, efavirenz e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa durante 48 semanas, la concentración plasmática de ARN del VIH < 400 copias/ml se observó en el 93 % (25/27), 73 % (11/15) y 25 % (2/8) de los pacientes, cuando la reducción de sensibilidad a lopinavir en el momento basal fue menor de 10 veces, entre 10 y 40 veces y mayor de 40 veces, respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 91 % (21/23), 71 % (15/21) y 33 % (2/6) de los pacientes cuyos aislados contenían 0–5, 6–7 y 8–10 mutaciones de las mencionadas mutaciones de la proteasa del VIH asociadas con sensibilidad reducida a lopinavir in vitro. Dado que estos pacientes no habían sido previamente tratados con lopinavir/ritonavir ni con efavirenz, la respuesta podría deberse parcialmente a la actividad antiviral de efavirenz, especialmente en pacientes infectados con virus con alta resistencia a lopinavir. El diseño del estudio no incluyó un grupo control que no recibiera tratamiento con lopinavir/ritonavir.
Resistencia cruzada
Se evaluó la actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados que mostraron aumento de resistencia a lopinavir tras el tratamiento con lopinavir/ritonavir en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa. La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislados obtenidos tras el aumento brusco de la carga viral en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa, que mostraron aumento de resistencia a lopinavir en tres estudios de Fase II y un estudio de Fase III con lopinavir/ritonavir. En promedio, la CE50 de lopinavir frente a estos 18 aislados, obtenidos en el momento basal y tras el aumento brusco de la carga viral, fue 6,9 y 63 veces mayor, respectivamente, que la CE50 frente al VIH tipo salvaje. En general, los aislados obtenidos tras el aumento brusco de la carga viral mostraron la misma resistencia cruzada (si existía en el momento basal) o desarrollaron nueva resistencia cruzada significativa frente a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se observó una reducción moderada de la actividad de amprenavir, con un aumento medio de la CE50 de los aislados obtenidos en el momento basal y tras el aumento brusco de la carga viral de 3,7 a 8 veces, respectivamente. Los aislados mantuvieron sensibilidad a tipranavir, con un aumento medio de la CE50 de los aislados obtenidos en el momento basal y tras el aumento brusco de la carga viral de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, en comparación con la CE50 frente al VIH tipo salvaje.
Resultados clínicos
Se investigó el efecto de lopinavir/ritonavir (en combinación con otros medicamentos antirretrovirales) sobre marcadores biológicos (niveles plasmáticos de ARN del VIH y recuentos de células CD4+ T) en estudios controlados con duración de 48 a 360 semanas.
Uso en adultos
Pacientes previamente no tratados con terapia antirretroviral
El estudio M98-863 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, con participación de 653 pacientes previamente no tratados con terapia antirretroviral, para evaluar lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) en comparación con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento medio basal de células CD4+ fue de 259 células/mm³ (rango: de 2 a 949 células/mm³), y la carga media basal de ARN del VIH-1 en plasma fue de 4,9 log₁₀ copias/ml (rango: de 2,6 a 6,8 log₁₀ copias/ml).
Tabla 1
| Resultados en la semana 48: estudio M98-863 |
||
| Lopinavir/ritonavir (N=326) |
Nelfinavir (N=327) |
|
| ARN VIH <400 copias/ml* |
75% |
63% |
| ARN VIH <50 copias/ml* ǂ |
67% |
52% |
| Aumento medio del número de linfocitos T CD4+ (células/mm3) en comparación con el valor basal |
207 |
195 |
* Análisis de la muestra «todos los pacientes que iniciaron tratamiento», en el que los pacientes con datos ausentes se clasificaron en la categoría de pacientes sin respuesta virológica.
ǂ p<0,001.
113 pacientes que recibieron nelfinavir y 74 pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir tuvieron más de 400 copias/ml de ARN VIH desde la semana 24 hasta la semana 96 de tratamiento. De ellos, se realizaron pruebas de resistencia en aislados de 96 pacientes que recibieron nelfinavir y 51 pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de las mutaciones D30N o E90M en la proteasa, se observó en 41 de 96 (43 %) pacientes. La resistencia a lopinavir, definida como la presencia de cualquier mutación primaria o sitios de mutaciones activas en la proteasa (ver más arriba), se observó en 0 de 51 (0 %) pacientes. La ausencia de resistencia a lopinavir fue confirmada mediante análisis fenotípicos.
El estudio M05-730 fue un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico que comparó lopinavir/ritonavir a una dosis de 800/200 mg una vez al día más tenofovir DF y emtricitabina frente a lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día más tenofovir DF y emtricitabina en 664 pacientes que previamente no habían recibido terapia antirretroviral. Debido a la interacción farmacocinética entre lopinavir/ritonavir y tenofovir, los resultados de este estudio no deben extrapolarse estrictamente a otros regímenes terapéuticos principales que incluyan lopinavir/ritonavir.
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir lopinavir/ritonavir a una dosis de 800/200 mg una vez al día (n = 333) o lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día (n = 331). Se realizó una estratificación adicional dentro de cada grupo en una proporción 1:1 (una parte de los pacientes recibió tabletas, la otra parte cápsulas blandas). Los pacientes tomaron el medicamento en forma de tabletas o cápsulas blandas durante 8 semanas, tras lo cual todos los pacientes recibieron tabletas una o dos veces al día durante el resto del período del estudio. Los pacientes recibieron emtricitabina 200 mg una vez al día y tenofovir DF 300 mg una vez al día. Se consideró demostrada la no inferioridad terapéutica predefinida por el protocolo del régimen una vez al día en comparación con el régimen dos veces al día si el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % para la diferencia en la proporción de participantes del estudio con respuesta al tratamiento (dosis una vez al día menos dos veces al día) excluía el –12 % en la semana 48. La edad media de los pacientes incluidos en el estudio fue de 39 años (de 19 a 71): el 75 % eran de raza blanca y el 78 % eran hombres. El recuento medio de células T CD4+ fue de 216 células/mm³ (rango: de 20 a 775 células/mm³), y el nivel medio inicial de ARN VIH-1 en plasma fue de 5,0 log₁₀ copias/ml (rango: 1,7–7,0 log₁₀ copias/ml).
Tabla 2
| Respuesta virológica de los participantes del estudio en la semana 48 y semana 96 |
||||||
| Semana 48 |
Semana 96 |
|||||
| Una vez al día (QD) |
Dos veces al día (BID) |
Diferencia [IC del 95 %] |
QD |
BID |
Diferencia [IC del 95 %] |
|
| Ausencia de respuesta |
257/333 (77,2 %) |
251/331 (75,8 %) |
1,3 % [–5,1; 7,8] |
216/333 (64,9 %) |
229/331 (69,2 %) |
[–11,5; 2,8] |
| Datos observados |
257/295 (87,1 %) |
250/280 (89,3 %) |
[–7,4; 3,1] |
216/247 (87,4 %) |
229/248 (92,3 %) |
[–10,2; 0,4] |
| Aumento medio del número de células T CD4+ (células/mm³) en comparación con el valor basal |
186 |
198 |
238 |
254 |
||
A las 96 semanas, se obtuvieron resultados de pruebas de resistencia genotípica en 25 pacientes del grupo QD y 26 pacientes del grupo BID que presentaron respuesta virológica incompleta. En el grupo QD, ningún paciente mostró resistencia a la lopinavir, mientras que en el grupo BID, un paciente que ya presentaba una resistencia significativa a los inhibidores de la proteasa al inicio desarrolló resistencia adicional a la lopinavir durante el estudio.
Una respuesta virológica sostenida con lopinavir/ritonavir (en combinación con inhibidores nucleósidos/nucleotídicos de la transcriptasa inversa) se observó en un pequeño estudio de Fase II (M97-720) tras 360 semanas de tratamiento. Inicialmente, 100 pacientes fueron tratados con lopinavir/ritonavir (de los cuales 51 recibieron 400/100 mg del fármaco dos veces al día y 49 recibieron 200/100 mg dos veces al día o 400/200 mg dos veces al día). Todos los pacientes fueron cambiados a un régimen "abierto" de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día entre las semanas 48 y 72.
Un total de 39 pacientes (39 %) interrumpieron el estudio, incluyendo 16 (16 %) por reacciones adversas, una de las cuales fue mortal. 61 pacientes completaron el estudio (35 pacientes recibieron la dosis recomendada de 400/100 mg dos veces al día durante todo el período del estudio).
Tabla 3
| Resultados en la semana 360: estudio M97-720 |
|
| Lopinavir/ritonavir (N = 100) |
|
| ARN VIH < 400 copias/ml |
61 % |
| ARN VIH < 50 copias/ml |
59 % |
| Aumento medio del número de linfocitos T CD4+ (células/mm3) en comparación con el valor basal |
501 |
Tras 360 semanas de tratamiento, el análisis del genotipo de los aislados víricos se realizó con éxito en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confirmado superior a 400 copias/ml y no mostró ninguna mutación primaria ni sitios de mutaciones activas en la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) ni resistencia fenotípica a los inhibidores de la proteasa.
Pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral
M06-802 es un estudio aleatorizado y abierto que compara la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antiviral de los comprimidos de lopinavir/ritonavir administrados una vez al día frente a dos veces al día en 559 pacientes con carga viral detectable mientras recibían su terapia antirretroviral actual. Los pacientes no habían recibido previamente lopinavir/ritonavir. Fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir lopinavir/ritonavir a una dosis de 800/200 mg una vez al día (n = 300) o lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día (n = 299). Los pacientes recibieron al menos dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleósidos/nucleótidos, seleccionados por el investigador. La población del estudio tenía una experiencia moderada previa con inhibidores de la proteasa: más de la mitad de los pacientes nunca habían recibido previamente inhibidores de la proteasa (IP), y aproximadamente el 80 % de los pacientes tenían cepas virales con menos de tres mutaciones de IP. La edad media de los pacientes incluidos en el estudio fue de 41 años (rango: 21 a 73); el 51 % eran de raza blanca y el 66 % eran hombres. El recuento medio de linfocitos T CD4+ fue de 254 células/mm³ (rango: 4 a 952 células/mm³), y el nivel medio plasmático basal de ARN del VIH-1 fue de 4,3 log₁₀ copias/ml (rango: 1,7–6,6 log₁₀ copias/ml). En aproximadamente el 85 % de los pacientes, la carga viral fue < 100.000 copias/ml.
Tabla 4
| Respuesta virológica de los participantes del estudio en la semana 48; estudio 802 |
|||
| QD |
BID |
Diferencia [IC del 95 %] |
|
| Ausencia de respuesta |
171/300 (57 %) |
161/299 (53,8 %) |
3,2 % [–4,8 %, 11,1 %] |
| Datos observados |
171/225 (76,0 %) |
161/223 (72,2 %) |
3,8 % [–4,3 %, 11,9 %] |
| Aumento medio del número de linfocitos CD4+ (células/mm3) en comparación con el valor basal |
135 |
122 |
|
A las 48 semanas, se obtuvieron resultados de pruebas de resistencia genotípica en 75 pacientes del grupo QD y 75 pacientes del grupo BID que presentaron respuesta virológica incompleta. En el grupo QD, 6 de 75 pacientes (8 %) presentaron nuevas mutaciones primarias en el inhibidor de la proteasa (códones 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), mientras que en el grupo BID, 12 de 77 pacientes (16 %) presentaron dichas mutaciones.
- Niños *
El estudio M98-940 fue un ensayo abierto con la formulación líquida de lopinavir/ritonavir en 100 niños, que previamente habían recibido (56 %) o no habían recibido (44 %) terapia antirretroviral. Ninguno de los pacientes había recibido tratamiento con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento: 230 mg de lopinavir / 57,5 mg de ritonavir / m² o 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir / m². Los pacientes que no habían recibido tratamiento previo recibieron además inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Los pacientes previamente tratados recibieron nevirapina en combinación con uno o dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. A las 3 semanas, se evaluó para cada paciente la seguridad, eficacia y perfil farmacocinético de ambos regímenes terapéuticos. Posteriormente, todos los pacientes continuaron el tratamiento con el régimen de 300/75 mg/m². La edad media de los pacientes fue de 5 años (de 6 meses a 12 años), 14 pacientes tenían menos de 2 años de edad y 6 pacientes tenían 1 año o menos. El valor medio de concentración de células T CD4+ al inicio fue de 838 células/mm³, y la concentración plasmática media de ARN del VIH-1 al inicio fue de 4,7 log₁₀ copias/ml.
Tabla 5
| Resultados en la semana 48: estudio M98-940 |
||
| Pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral (N = 44) |
Pacientes que habían recibido previamente terapia antirretroviral (N = 56) |
|
| ARN VIH < 400 copias/ml |
84 % |
75 % |
| Aumento medio del número de linfocitos CD4+ (células/mm³) en comparación con el valor basal |
404 |
284 |
KONCERT/PENTA 18 es un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto para evaluar el perfil farmacocinético, eficacia y seguridad de los regímenes de dosificación de lopinavir/ritonavir en tabletas de 100 mg / 25 mg (dosis ajustada por peso corporal) dos veces al día y una vez al día, como parte de la terapia antirretroviral combinada (TARV) en niños infectados por VIH-1 con supresión virológica (n = 173). Podían participar niños menores de 18 años, con peso corporal > 15 kg, que recibieran TARV que incluyera lopinavir/ritonavir, con carga de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml durante al menos 24 semanas y que fueran capaces de tragar tabletas. A la semana 48, la eficacia y seguridad del régimen de lopinavir/ritonavir en tabletas de 100 mg / 25 mg dos veces al día (n = 87) en la población pediátrica se compararon con los datos de eficacia y seguridad obtenidos en estudios previos con lopinavir/ritonavir dos veces al día en adultos y niños. El porcentaje de pacientes que alcanzaron niveles de ARN del VIH-1 > 50 copias/ml durante las 48 semanas fue mayor en los niños que recibieron lopinavir/ritonavir en tabletas una vez al día (12 %) que en aquellos que recibieron la dosis dos veces al día (8 %, p = 0,19), principalmente debido a una menor adherencia en el grupo que tomaba el fármaco una vez al día. Los resultados indican una ventaja del régimen de dosificación dos veces al día, lo que se confirma mediante el análisis de parámetros farmacocinéticos que demuestran una ventaja significativa de este régimen.
Farmacocinética
Las propiedades farmacocinéticas de lopinavir al administrarse junto con ritonavir se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en personas infectadas por el VIH, sin diferencias significativas en los parámetros entre ambos grupos. Lopinavir se metaboliza casi completamente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando así su concentración plasmática. Al comparar distintos estudios, se ha demostrado que al administrar lopinavir/ritonavir a dosis de 400/100 mg dos veces al día a pacientes infectados por el VIH, la concentración media de lopinavir en estado de equilibrio es 15–20 veces mayor que la concentración de ritonavir. La concentración plasmática de ritonavir representa menos del 7 % de la concentración observada tras la administración de ritonavir a dosis de 600 mg dos veces al día. En experimentos in vitro, se ha demostrado que la concentración efectiva antiviral (CE50) de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» se debe a la presencia de lopinavir.
Absorción
Tras la administración repetida de lopinavir/ritonavir a dosis de 400/100 mg dos veces al día durante 2 semanas sin restricciones dietéticas, la Cmax de lopinavir en plasma fue de 12,3 ± 5,4 μg/ml (media ± desviación estándar), alcanzada aproximadamente 4 horas tras la administración. La concentración media en estado de equilibrio antes de la dosis matutina fue de 8,1 ± 5,7 μg/ml. El valor medio del AUC de lopinavir durante las 12 horas posteriores a la administración fue de 113,2 ± 60,5 μg·h/ml. No se ha establecido el valor de la biodisponibilidad absoluta de lopinavir cuando se administra junto con ritonavir en humanos.
Efecto de los alimentos sobre la absorción tras la administración oral
Se comparó la administración única de una dosis de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en tabletas tras una comida rica en grasas (872 kcal, 56 % de grasas) y en ayunas. No se observaron cambios significativos en los valores de Cmax y AUCinf. Por tanto, las tabletas de lopinavir/ritonavir pueden administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Además, se observó una menor variabilidad en los parámetros farmacocinéticos respecto a la ingesta de alimentos en comparación con las cápsulas blandas de lopinavir/ritonavir.
Reparto
En estado de equilibrio, aproximadamente entre el 98 % y el 99 % de lopinavir se une a proteínas plasmáticas. Lopinavir puede unirse tanto a la alfa-1-glicoproteína ácida como a la albúmina, aunque su afinidad por la alfa-1-glicoproteína ácida es mayor. Tras la administración de lopinavir/ritonavir a dosis de 400/100 mg dos veces al día, la unión de lopinavir a proteínas en estado de equilibrio permanece constante en un amplio rango de concentraciones y no difiere entre voluntarios sanos y pacientes infectados por el VIH.
Biocatransformación
Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que lopinavir se metaboliza principalmente por oxidación. Lopinavir se metaboliza intensamente en el hígado mediante el sistema del citocromo P450, especialmente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor de la actividad de CYP3A y, por tanto, inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando su concentración plasmática. Experimentos con lopinavir marcado con 14C han mostrado que tras la administración única de lopinavir/ritonavir 400/100 mg a humanos, el 89 % de la radiactividad total en plasma correspondía a la sustancia madre. En humanos se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir. Los metabolitos 4-oxo y 4-hidroxi, en forma de pares isómeros, son los principales metabolitos con actividad antiviral, aunque representan solo cantidades insignificantes de la radiactividad total en plasma. Se ha demostrado que ritonavir estimula la actividad de enzimas metabólicas, acelerando así su propio metabolismo y posiblemente también el de lopinavir. Tras la administración repetida de dosis, la concentración de lopinavir antes de la siguiente dosis disminuye, alcanzándose la estabilidad de concentración en aproximadamente 10 días a 2 semanas.
Eliminación
Tras la administración de lopinavir/ritonavir marcado con 14C a dosis de 400/100 mg, se excretó por orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de 14C-lópinavir, respectivamente. Las cantidades excretadas sin cambios fueron del 2,2 % y del 19,8 % de lopinavir en orina y heces, respectivamente. Tras la administración repetida del fármaco, menos del 3 % de la dosis administrada de lopinavir se excreta sin cambios por orina. El periodo de semivida (reducción desde la concentración máxima hasta la mínima en estado de equilibrio) de lopinavir durante el intervalo de 12 horas entre dosis es de aproximadamente 5–6 horas, y el aclaramiento total aparente (CL/F) de lopinavir es de 6–7 l/h.
Administración una vez al día: farmacocinética del régimen de lopinavir/ritonavir una vez al día
La farmacocinética del régimen de lopinavir/ritonavir una vez al día se ha estudiado en pacientes infectados por el VIH que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral. Lopinavir/ritonavir a dosis de 800/200 mg se administró en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg una vez al día. Tras la administración repetida de lopinavir/ritonavir a dosis de 800/200 mg una vez al día durante 2 semanas sin restricciones dietéticas (n = 16), la Cmax media de lopinavir fue de 14,8 ± 3,5 μg/ml (media ± desviación estándar), alcanzada aproximadamente 6 horas tras la administración. Las concentraciones medias de equilibrio de lopinavir antes de la dosis matutina fueron de 5,5 ± 5,4 μg/ml. El valor medio del AUC durante 24 horas fue de 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.
En comparación con el régimen de dos veces al día, el régimen de una vez al día se asocia con una reducción de aproximadamente el 50 % en los valores de Cmin/Ctrough.
Farmacocinética en niños
Dosis 200/50 mg
Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. La farmacocinética de lopinavir/ritonavir en solución oral a dosis de 300/75 mg/m² dos veces al día y 230/57,5 mg/m² dos veces al día se estudió en 53 niños de 6 meses a 12 años. Los niveles estables medios de AUC, Cmax y Cmin fueron de 72,6 ± 31,1 μg·h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml y 3,4 ± 2,1 μg/ml, respectivamente, tras la administración de lopinavir/ritonavir en solución oral a dosis de 230/57,5 mg/m² sin nevirapina (n = 12), y de 85,8 ± 36,9 μg·h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml y 3,6 ± 3,5 μg/ml, respectivamente, tras la administración de lopinavir/ritonavir en solución oral a dosis de 300/75 mg/m² con nevirapina (n = 12). Los regímenes de 230/57,5 mg/m² dos veces al día sin nevirapina y de 300/75 mg/m² dos veces al día con nevirapina proporcionaron concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las observadas en adultos que recibieron el régimen de 400/100 mg dos veces al día sin nevirapina.
Dosis 100/25 mg
Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. La farmacocinética del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» 100/25 mg dos veces al día sin nevirapina se estudió en 53 niños. Para lopinavir, los valores medios de AUC, Cmax y C12 ± desviación estándar en estado de equilibrio fueron de 112,5 ± 37,1 μg·h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml y 5,71 ± 2,99 μg/ml, respectivamente. La administración dos veces al día ajustada por peso sin nevirapina proporcionó concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en adultos que recibieron el régimen de 400/100 mg dos veces al día sin nevirapina.
Sexo, raza y edad
La farmacocinética de lopinavir/ritonavir en personas de edad avanzada no ha sido estudiada. En adultos, la farmacocinética no depende de la edad ni del sexo. Tampoco se ha identificado una dependencia clínicamente relevante de la farmacocinética respecto a la raza.
Embarazo y período posparto
En un estudio abierto de farmacocinética, 12 mujeres infectadas por el VIH con embarazo de hasta 20 semanas, que recibían terapia antirretroviral combinada, inicialmente tomaron lopinavir/ritonavir a dosis de 400 mg / 100 mg (dos tabletas de 200/50 mg) dos veces al día hasta la semana 30 de gestación. En la semana 30 de embarazo, la dosis se aumentó a 500/125 mg (dos tabletas de 200/50 mg más una tableta de 100/25 mg) dos veces al día, y las mujeres continuaron con este régimen hasta la segunda semana tras el parto. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir se midieron durante cuatro periodos de 12 horas en el segundo trimestre (20–24 semanas de gestación), tercer trimestre antes del aumento de dosis (semana 30 de embarazo), tercer trimestre tras el aumento de dosis (semana 32 de embarazo) y ocho semanas tras el parto. El aumento de dosis no provocó un incremento significativo de la concentración plasmática de lopinavir.
En otro estudio abierto de farmacocinética, 19 mujeres embarazadas infectadas por el VIH recibieron lopinavir/ritonavir a dosis de 400/100 mg dos veces al día como parte de una terapia antirretroviral combinada iniciada antes del embarazo. Se recogieron series de muestras de sangre antes de la dosis y a intervalos de 12 horas durante el segundo y tercer trimestre, en el momento del parto y entre 4 y 6 semanas tras el parto (en mujeres que continuaron el tratamiento tras el nacimiento del bebé), con el fin de realizar un análisis farmacocinético de la concentración plasmática total de lopinavir y de la concentración de la sustancia no unida.
Los datos farmacocinéticos obtenidos en mujeres embarazadas infectadas por el VIH-1 que tomaron tabletas de lopinavir/ritonavir a dosis de 400/100 mg dos veces al día se presentan en la tabla.
Tabla 6
| Parámetros farmacocinéticos medios (% CV) de lopinavir en estado de equilibrio en mujeres embarazadas infectadas por VIH |
|||
| Parámetro farmacocinético |
2º trimestre n = 17* |
3º trimestre n = 23 |
Postparto n = 17** |
| AUC0–12, mcg·h/mL |
68,7 (20,6) |
61,3 (22,7) |
94,3 (30,3) |
| Cmax, mcg/mL |
7,9 (21,1) |
7,5 (18,7) |
9,8 (24,3) |
| Cpredosis, mcg/mL |
4,7 (25,2) |
4,3 (39,0) |
6,5 (40,4) |
| * n = 18 para Cmax ** n = 16 para Cpredosis |
|||
Insuficiencia renal
La farmacocinética de lopinavir/ritonavir no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, el aclaramiento renal de lopinavir es insignificante, por lo que no se espera una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Se han comparado los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de lopinavir en pacientes VIH-infectados con disfunción hepática leve o moderada frente a pacientes VIH-infectados con función hepática normal. Durante estudios repetidos se evaluaron dosis de lopinavir/ritonavir de 400 mg/100 mg dos veces al día. Se observó un aumento limitado de las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente un 30 %, lo que no tuvo relevancia clínica.
Características clínicas.
Indicaciones
«Lopinavir/ritonavir Macleods» está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y niños a partir de 2 años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).
La elección del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 junto con otros inhibidores de la proteasa debe basarse en los resultados de pruebas individuales de resistencia viral y en la historia de tratamiento previo.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al lopinavir o al ritonavir o a cualquier componente inactivo del medicamento.
Insuficiencia hepática grave.
«Lopinavir/ritonavir Macleods» contiene lopinavir y ritonavir, que son inhibidores del isoenzima CYP3A del citocromo P450.
No debe administrarse lopinavir/ritonavir concomitantemente con medicamentos cuya depuración dependa en gran medida de la actividad de CYP3A, ya que el aumento de sus concentraciones plasmáticas puede provocar reacciones graves o potencialmente mortales.
Entre estos medicamentos se incluyen:
Medicamentos cuyo nivel plasmático aumenta con la administración concomitante
Antagonista de los receptores alfa1-adrenérgicos
Alfuzosina. Aumenta la concentración plasmática de alfuzosina, lo que puede provocar hipotensión arterial grave.
Agentes antianginosos
Ranolacina. Aumenta la concentración plasmática de ranolacina, lo que puede provocar reacciones graves o potencialmente mortales.
Agentes antiarrítmicos
Amiodarona, dronedarona. Aumenta la concentración plasmática de amiodarona y dronedarona, con el consiguiente aumento del riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves.
Antibióticos
Ácido fusídico. Aumenta la concentración plasmática del ácido fusídico. La administración concomitante con ácido fusídico está contraindicada en infecciones dermatológicas.
Agentes antineoplásicos
Neratinib. El aumento de la concentración plasmática de neratinib incrementa la probabilidad de reacciones graves y/o potencialmente mortales.
Venetoclax. Aumenta la concentración plasmática de venetoclax. Aumenta el riesgo de síndrome de lisis tumoral durante la dosis inicial y la fase de escalonamiento. En pacientes que hayan completado la fase de escalonamiento y estén recibiendo la dosis de mantenimiento diaria de venetoclax, debe reducirse la dosis de venetoclax al menos en un 75 % cuando se administre junto con inhibidores potentes de CYP3A.
Agentes antigotosos
Colchicina. Aumenta la concentración plasmática de colchicina, lo que puede provocar reacciones graves o potencialmente mortales en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática.
Antihistamínicos
Astemizol, terfenadina. Aumentan las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Como consecuencia, aumenta el riesgo de arritmias graves provocadas por estas sustancias.
Agentes antipsicóticos/neurolépticos
Lurasidona. Aumenta la concentración plasmática de lurasidona, lo que puede provocar reacciones graves o potencialmente mortales.
Pimozida. Aumenta la concentración plasmática de pimozida. Como consecuencia, aumenta el riesgo de alteraciones graves del sistema hematopoyético u otros efectos adversos graves.
Quetiapina. El aumento de la concentración plasmática de quetiapina puede provocar coma.
Blonanserina. La administración concomitante con blonanserina está contraindicada.
Alcaloides del cornezuelo del centeno
Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. El aumento de las concentraciones plasmáticas de derivados del cornezuelo del centeno puede provocar toxicidad ergotímica aguda, incluyendo espasmo vascular e isquemia.
Agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal (GI)
Cisaprida. Aumenta la concentración plasmática de cisaprida. Como consecuencia, aumenta el riesgo de arritmias graves provocadas por esta sustancia.
Agentes antivirales directos contra el virus de la hepatitis C
Elbasvir/grazoprevir. Aumenta el riesgo de elevación de alaninaminotransferasa (ALT).
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin dasabuvir. Aumenta la concentración plasmática de paritaprevir. Como consecuencia, aumenta el riesgo de elevación de ALT.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Lovastatina, simvastatina. Aumentan las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina. Como consecuencia, aumenta el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis.
Inhibidor de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (MTTP)
Lomitapida. Aumenta la concentración plasmática de lomitapida.
Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5)
Avanafil. Aumenta la concentración plasmática de avanafil.
Sildenafil. Está contraindicado únicamente cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumenta la concentración plasmática de sildenafil. Como consecuencia, aumenta el riesgo de reacciones adversas de sildenafil, incluyendo hipotensión arterial y síncope.
Vardenafil. Aumenta la concentración plasmática de vardenafil.
Agentes sedantes/hipnóticos
Midazolam oral, triazolam. Aumentan las concentraciones plasmáticas de midazolam oral y triazolam. Como consecuencia, aumenta el riesgo de efecto sedante excesivo e insuficiencia respiratoria provocados por estas sustancias.
Medicamentos que reducen el nivel de lopinavir/ritonavir en plasma cuando se administran concomitantemente
Productos de origen vegetal
Hipérico (Hypericum perforatum). Existe el riesgo de que productos vegetales que contengan hipérico reduzcan las concentraciones y el efecto clínico de lopinavir y ritonavir.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones
«Lopinavir/ritonavir Macleods» contiene lopinavir y ritonavir, que son inhibidores del isoenzima CYP3A del citocromo P450 in vitro. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con medicamentos que se metabolizan principalmente por el sistema CYP3A puede provocar concentraciones plasmáticas elevadas de otros medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. «Lopinavir/ritonavir Macleods» no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 a las concentraciones utilizadas en condiciones clínicas.
«Lopinavir/ritonavir Macleods» induce in vivo su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos medicamentos que se metabolizan mediante el sistema enzimático del citocromo P450 (incluyendo CYP2C9 y CYP2C19), así como mediante glucuronidación. Esto puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos y una reducción de su eficacia cuando se administran concomitantemente con lopinavir/ritonavir.
Todos los estudios de interacción, salvo indicación contraria, se realizaron con cápsulas de lopinavir/ritonavir, cuya exposición al lopinavir fue aproximadamente un 20 % menor que con las tabletas de 200/50 mg.
En la tabla siguiente se muestran las interacciones entre el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» y otros medicamentos administrados simultáneamente (el aumento de la concentración del fármaco se indica con el símbolo «↑», la disminución con «↓» y sin cambios con «↔»).
Salvo indicación contraria, los estudios se realizaron con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (es decir, 400/100 mg dos veces al día).
Tabla 7
| Medicamento dentro de cada grupo terapéutico |
Efecto sobre la concentración del medicamento Cambio geométrico medio (%) AUC, Cmax, Cmin, mecanismos de interacción |
Recomendaciones clínicas sobre la administración concomitante con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antirretrovirales |
||||||||||||||||||||||||||
| Inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa (NRTI) |
||||||||||||||||||||||||||
| Estavudina, lamivudina |
Lopinavir: ↔ |
No se requiere ajuste de dosis. |
||||||||||||||||||||||||
| Abacavir, zidovudina |
Abacavir, zidovudina: las concentraciones pueden disminuir debido al aumento de la glucuronidación inducido por lopinavir/ritonavir |
La relevancia clínica de la disminución de las concentraciones de abacavir y zidovudina es desconocida. |
||||||||||||||||||||||||
| Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día (equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil) |
Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Lopinavir: ↔ |
No se requiere ajuste de dosis. Las concentraciones elevadas de tenofovir pueden aumentar los eventos adversos asociados con tenofovir, incluyendo alteraciones de la función renal. |
||||||||||||||||||||||||
| Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) |
||||||||||||||||||||||||||
| Efavirenz, 600 mg una vez al día |
Lopinavir: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓13% Cmin: ↓ 42% |
La dosis de las tabletas «Lopinavir/ritonavir Macleods» debe aumentarse a 500 mg / 125 mg dos veces al día cuando se administre concomitantemente con efavirenz. «Lopinavir/ritonavir Macleods» no debe administrarse una vez al día en combinación con efavirenz. |
||||||||||||||||||||||||
| Efavirenz, 600 mg una vez al día (lopinavir/ ritonavir 500 mg / 125 mg dos veces al día) |
Lopinavir: ↔ (se refiere a la dosis de 400 mg / 100 mg dos veces al día administrada por separado) |
|||||||||||||||||||||||||
| Nevirapina, 200 mg dos veces al día |
Lopinavir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% |
La dosis de las tabletas «Lopinavir/ritonavir Macleods» debe aumentarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se administre concomitantemente con nevirapina. «Lopinavir/ritonavir Macleods» no debe administrarse una vez al día en combinación con nevirapina. |
||||||||||||||||||||||||
| Etravirina (lopinavir/ ritonavir 400 mg / 100 mg dos veces al día) |
Etravirina: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ |
No se requiere ajuste de dosis |
||||||||||||||||||||||||
| Rilpivirina (lopinavir/ ritonavir, cápsulas 400 mg/100 mg dos veces al día) |
Rilpivirina: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (inhibición de enzimas CYP3A) |
La administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con rilpivirina provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, sin embargo, no se requiere ajuste de dosis. |
||||||||||||||||||||||||
| Antagonista del receptor de quimioquinas CCR5 del VIH |
||||||||||||||||||||||||||
| Maraviroc |
Maraviroc: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La dosis de maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día durante la administración concomitante con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» a una dosis de 400 mg / 100 mg dos veces al día. |
||||||||||||||||||||||||
| Inhibidor de la integrasa |
||||||||||||||||||||||||||
| Raltegravir |
Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12:↓30% Lopinavir: ↔ |
No se requiere ajuste de dosis. |
||||||||||||||||||||||||
| Administración concomitante con otros inhibidores de la proteasa del VIH (IP) De acuerdo con los protocolos actuales de tratamiento, la terapia doble con inhibidores de la proteasa generalmente no se recomienda |
||||||||||||||||||||||||||
| Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg dos veces al día) (lopinavir/ ritonavir 400 mg / 100 mg dos veces al día) o Fosamprenavir (1400 mg dos veces al día) (lopinavir/ ritonavir 533 mg / 133 mg dos veces al día) |
Fosamprenavir: la concentración de amprenavir disminuye significativamente |
La administración concomitante de dosis aumentadas de fosamprenavir (1400 mg dos veces al día) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg dos veces al día) en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa provocó una mayor frecuencia de eventos adversos gastrointestinales y un aumento de los niveles de triglicéridos sin un aumento de la eficacia virológica en comparación con las dosis estándar de fosamprenavir/ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos. «Lopinavir/ritonavir Macleods» no debe administrarse una vez al día en combinación con amprenavir. |
||||||||||||||||||||||||
| Indinavir 600 mg dos veces al día |
Indinavir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5 veces Cmax: ↓ (se refiere a indinavir a una dosis de 800 mg tres veces al día administrado por separado) Lopinavir: ↔ (Se refiere a la comparación de datos históricos) |
No se han establecido dosis óptimas para esta combinación en términos de eficacia y seguridad. |
||||||||||||||||||||||||
| Saquinavir 1000 mg dos veces al día |
Saquinavir: ↔ |
No se requiere ajuste de dosis. |
||||||||||||||||||||||||
| Tanaprevir/ ritonavir (500/100 mg dos veces al día) |
Lopinavir: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓47 % |
No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos que reducen la acidez gástrica |
||||||||||||||||||||||||||
| Omeprazol (40 mg una vez al día) |
Omeprazol: ↔ Lopinavir: ↔ |
No se requiere ajuste de dosis. |
||||||||||||||||||||||||
| Ranitidina (150 mg dosis única) |
Ranitidina: ↔ |
No se requiere ajuste de dosis. |
||||||||||||||||||||||||
| Alfa1-bloqueadores |
||||||||||||||||||||||||||
| Alfuzosina |
Alfuzosina: se espera un aumento de las concentraciones de alfuzosina debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con alfuzosina está contraindicada debido al posible aumento de la toxicidad asociada con alfuzosina, incluyendo hipotensión arterial. |
||||||||||||||||||||||||
| Analgésicos |
||||||||||||||||||||||||||
| Fentanilo |
Fentanilo: aumento del riesgo de reacciones adversas (depresión respiratoria, efecto sedante) debido a concentraciones plasmáticas más altas como consecuencia de la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Se recomienda observar cuidadosamente al paciente cuando se administre fentanilo concomitantemente con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» para detectar reacciones adversas (principalmente depresión respiratoria y efecto sedante). |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antianginosos |
||||||||||||||||||||||||||
| Ranolazina |
Se espera que las concentraciones de ranolazina aumenten debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con ranolazina está contraindicada |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antiarrítmicos |
||||||||||||||||||||||||||
| Amiodarona Dronedarona |
Amiodarona, dronedarona: las concentraciones pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
La administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con amiodarona o dronedarona está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves. |
||||||||||||||||||||||||
| Digoxina |
Digoxina: las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de la glucoproteína P por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». El nivel elevado de digoxina puede disminuir con el tiempo debido al aumento de la inducción de la glucoproteína P. |
Debe tenerse precaución y, si es posible, realizar un monitoreo terapéutico de las concentraciones de digoxina cuando se administre concomitantemente con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Debe tenerse especial precaución al prescribir «Lopinavir/ritonavir Macleods» a pacientes que toman digoxina, ya que se espera que el efecto agudo inhibitorio de ritonavir sobre la glucoproteína P aumente significativamente los niveles de digoxina. La prescripción de digoxina a pacientes que ya toman «Lopinavir/ritonavir Macleods» probablemente resultará en un aumento menor de lo esperado de las concentraciones de digoxina. |
||||||||||||||||||||||||
| Bepridilo, lidocaína sistémica, quinidina |
Bepridilo, lidocaína sistémica, quinidina: las concentraciones pueden aumentar cuando se administren concomitantemente con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Debe tenerse precaución y, si es posible, realizar un monitoreo terapéutico de las concentraciones del medicamento. |
||||||||||||||||||||||||
| Antibióticos |
||||||||||||||||||||||||||
| Claritromicina |
Claritromicina: se espera un aumento moderado del AUC de claritromicina debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Para pacientes con alteración de la función renal (con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de claritromicina. Debe tenerse precaución al prescribir claritromicina junto con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» a pacientes con alteración de la función hepática o renal. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antineoplásicos e inhibidores de quinasas |
||||||||||||||||||||||||||
| Abemaciclib |
Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir |
Debe evitarse la administración concomitante de abemaciclib con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Debe observarse cuidadosamente la aparición de posibles reacciones adversas relacionadas con abemaciclib. |
||||||||||||||||||||||||
| Apalutamida |
La apalutamida es un inductor moderado o fuerte de CYP3A4, lo que puede provocar una disminución del efecto de lopinavir/ritonavir. Las concentraciones de apalutamida en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. |
La disminución del efecto del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede provocar la pérdida de respuesta virológica. Además, la administración concomitante de apalutamida y el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede provocar eventos adversos graves, incluyendo convulsiones debido al aumento del nivel de apalutamida. No se recomienda la administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con apalutamida. |
||||||||||||||||||||||||
| Afatinib (Ritonavir 200 mg dos veces al día) |
Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑ El grado de aumento depende del momento de administración de ritonavir. Relacionado con la inhibición de BRCP (proteína de resistencia al cáncer de mama/ABCG2) y la inhibición aguda de la glucoproteína P por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Debe tenerse precaución al prescribir afatinib en combinación con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Debe observarse cuidadosamente la aparición de posibles reacciones adversas relacionadas con afatinib. |
||||||||||||||||||||||||
| Ceritinib |
Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y glucoproteína P por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Debe tenerse precaución al prescribir ceritinib en combinación con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Debe observarse cuidadosamente la aparición de posibles reacciones adversas relacionadas con ceritinib. |
||||||||||||||||||||||||
| La mayoría de los inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo dasatinib, nilotinib, vincristina y vinblastina |
La mayoría de los inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo dasatinib, nilotinib, así como vincristina y vinblastina: riesgo de aumento de la frecuencia de eventos adversos debido a concentraciones séricas más altas por la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Debe realizarse una observación cuidadosa de la tolerancia a estos medicamentos antineoplásicos. |
||||||||||||||||||||||||
| Encorafenib |
Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La administración concomitante de encorafenib con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede aumentar la exposición a encorafenib, lo que aumenta el riesgo de toxicidad, incluyendo el riesgo de eventos adversos graves como prolongación del intervalo QT. Debe evitarse la administración concomitante de encorafenib y el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Si se considera que el beneficio supera el riesgo y es necesario administrar «Lopinavir/ritonavir Macleods», el estado del paciente debe controlarse cuidadosamente. |
||||||||||||||||||||||||
| Fostamatinib |
Aumento de la exposición al metabolito R406 de fostamatinib |
La administración concomitante de fostamatinib con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede aumentar la exposición al metabolito R406 de fostamatinib, lo que provocará efectos adversos dependientes de la dosis, como hepatotoxicidad, neutropenia, hipertensión arterial o diarrea. |
||||||||||||||||||||||||
| Ibrutinib |
Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La administración concomitante de ibrutinib con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede aumentar la exposición a ibrutinib, lo que aumenta el riesgo de toxicidad, incluyendo el riesgo de síndrome de lisis tumoral. Debe evitarse la administración concomitante de ibrutinib y el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Si se considera que el beneficio supera el riesgo y es necesario administrar «Lopinavir/ritonavir Macleods», se debe reducir la dosis de ibrutinib a 140 mg y observar cuidadosamente al paciente por toxicidad. |
||||||||||||||||||||||||
| Neratinib |
Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir |
La administración concomitante de neratinib con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» está contraindicada debido a reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluyendo hepatotoxicidad. |
||||||||||||||||||||||||
| Venetoclax |
Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A. La administración concomitante de venetoclax con lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición a venetoclax, lo que provoca un riesgo serio de síndrome de lisis tumoral. Para pacientes que han completado la fase de aumento y reciben una dosis diaria mantenida de venetoclax, es necesario reducir la dosis de venetoclax al menos en un 75 % cuando se administre con inhibidores potentes de CYP3A. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes por signos de toxicidad de venetoclax. |
||||||||||||||||||||||||
| Anticoagulantes |
||||||||||||||||||||||||||
| Warfarina |
Warfarina: la administración concomitante con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede alterar las concentraciones debido a la inducción de CYP2C9 |
Se recomienda observar la RNI (relación normalizada internacional). |
||||||||||||||||||||||||
| Rivaroxabán (Ritonavir 600 mg 2 veces al día) |
Rivaroxabán: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 % Debido a la inhibición de CYP3A y glucoproteína P por lopinavir/ritonavir |
La administración concomitante de rivaroxabán con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede aumentar la concentración de rivaroxabán, lo que a su vez aumenta el riesgo de hemorragia. No se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes que reciben terapia concomitante con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». |
||||||||||||||||||||||||
| Dabigatrán etexilato, Edoxabán |
Dabigatrán etexilato, Edoxabán: Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de la glucoproteína P por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». |
Debe considerarse la posibilidad de monitoreo clínico y/o reducción de la dosis de anticoagulantes orales directos (DOAC), si DOAC es transportado por glucoproteína P pero no metabolizado por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxabán, cuando se administren junto con «Lopinavir/ritonavir Macleods». |
||||||||||||||||||||||||
| Varapaxar |
Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
No se recomienda la administración concomitante de varapaxar con lopinavir/ritonavir. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos anticonvulsivos |
||||||||||||||||||||||||||
| Fenitoína |
Fenitoína: las concentraciones en estado de equilibrio disminuyen moderadamente debido a la inducción de CYP2C9 y CYP2C19 por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» Lopinavir: las concentraciones disminuyen debido a la inducción de CYP3A por fenitoína |
Debe tenerse precaución al prescribir fenitoína en combinación con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Cuando se administre concomitantemente con fenitoína, puede preverse un aumento de la dosis del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». En la práctica clínica, el aumento de dosis no se ha evaluado. «Lopinavir/ritonavir Macleods» no debe administrarse una vez al día en combinación con fenitoína. |
||||||||||||||||||||||||
| Carbamazepina y fenobarbital |
Carbamazepina: las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» Lopinavir: las concentraciones pueden disminuir debido a la inducción de CYP3A por carbamazepina y fenobarbital |
Debe tenerse precaución al prescribir carbamazepina o fenobarbital en combinación con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Los niveles de carbamazepina y fenobarbital deben monitorearse cuando se administren concomitantemente con lopinavir/ritonavir. Cuando se administren con carbamazepina o fenobarbital, puede preverse un aumento de la dosis del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». En la práctica clínica, el aumento de dosis no se ha evaluado. «Lopinavir/ritonavir Macleods» no debe administrarse una vez al día en combinación con carbamazepina y fenobarbital. |
||||||||||||||||||||||||
| Lamotrigina y valproato |
Lamotrigina: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓56 % Debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina Valproato: ↓ |
Se debe observar cuidadosamente a los pacientes por disminución del efecto del ácido valproico cuando se administre concomitantemente el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» y ácido valproico. Para pacientes que comienzan o dejan de tomar el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» durante la administración de dosis de mantenimiento de lamotrigina, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina o disminuir la dosis al dejar de tomar el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Por lo tanto, se debe realizar un monitoreo de la concentración de lamotrigina en plasma, especialmente antes de comenzar la administración concomitante con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» y durante las primeras 2 semanas después de comenzar o dejar de tomar el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods», para determinar la necesidad de cambiar la dosis de lamotrigina. Para pacientes que ya toman «Lopinavir/ritonavir Macleods» y comienzan a tomar lamotrigina, no se requiere ajuste de dosis más allá del aumento recomendado de la dosis de lamotrigina. |
||||||||||||||||||||||||
| Antidepresivos y ansiolíticos |
||||||||||||||||||||||||||
| Trazodona, dosis única (Ritonavir 200 mg dos veces al día) |
Trazodona: AUC: ↑ 2,4 veces Después de la administración concomitante de trazodona y ritonavir se observaron eventos adversos como náuseas, mareo, hipotensión arterial y síncope |
No se sabe si la combinación de lopinavir/ritonavir provoca un aumento similar de la exposición a trazodona. Esta combinación debe usarse con precaución y debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de trazodona. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antifúngicos |
||||||||||||||||||||||||||
| Quetocanozol e itraconazol |
Quetocanozol, itraconazol: las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
No se recomiendan dosis altas de quetocanozol e itraconazol (> 200 mg/día). |
||||||||||||||||||||||||
| Voriconazol |
Voriconazol: las concentraciones pueden disminuir |
Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y la dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día), presente en el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods», a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos para el tratamiento de la gota |
||||||||||||||||||||||||||
| Colchicina, dosis única (Ritonavir 200 mg dos veces al día) |
Colchicina: AUC: ↑ 3 veces Cmax: ↑ 1,8 veces Debido a la inhibición de la glucoproteína P y/o CYP3A4 por ritonavir |
La administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con colchicina en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática está contraindicada debido al posible desarrollo de reacciones graves o potencialmente mortales relacionadas con colchicina, como toxicidad neuromuscular (incluyendo rabdomiólisis). Si los pacientes con función renal y hepática normal necesitan terapia con lopinavir/ritonavir, se recomienda reducir la dosis de colchicina o suspender su uso. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antihistamínicos |
||||||||||||||||||||||||||
| Astemizol, terfenadina |
Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A, por lo que se puede esperar un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina |
La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada, ya que existe riesgo de aparición de arritmia grave. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antibacterianos |
||||||||||||||||||||||||||
| Ácido fusídico |
Ácido fusídico: las concentraciones pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con ácido fusídico está contraindicada en la práctica dermatológica debido al aumento del riesgo de eventos adversos relacionados con el ácido fusídico, especialmente rabdomiólisis. Cuando se use para el tratamiento de infecciones óseas y articulares, y no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda observar cuidadosamente al paciente por posibles eventos adversos musculares. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antituberculosos |
||||||||||||||||||||||||||
| Bedaquilina (dosis única) (lopinavir/ ritonavir 400 mg / 100 mg dos veces al día, dosis múltiple) |
Bedaquilina: AUC: ↑ 22 % Cmax: ↔ Al administrarse concomitantemente con lopinavir/ritonavir puede observarse un efecto más pronunciado sobre los niveles plasmáticos de bedaquilina. La inhibición de CYP3A4 probablemente esté relacionada con lopinavir/ritonavir. |
Debido al riesgo de eventos adversos relacionados con bedaquilina, debe evitarse la combinación de bedaquilina y el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». Si el beneficio supera el riesgo, al administrar bedaquilina concomitantemente con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» debe tenerse mucha precaución. Se recomienda realizar electrocardiogramas con mayor frecuencia y monitorear los niveles de transaminasas. |
||||||||||||||||||||||||
| Delamanida (100 mg dos veces al día) (lopinavir/ ritonavir 400 mg / 100 mg dos veces al día) |
Delamanida: AUC: ↑ 22 % DM-6705 (metabolito activo de delamanida): AUC: ↑ 30 % Puede observarse un efecto más pronunciado sobre los niveles de DM-6705 con administración concomitante prolongada con lopinavir/ritonavir |
Debido al riesgo de prolongación de QTc asociada con DM-6705, si la administración concomitante de delamanida con lopinavir/ritonavir es necesaria, se recomienda monitorear el ECG durante todo el período de tratamiento con delamanida. |
||||||||||||||||||||||||
| Rifabutina, 150 mg una vez al día |
Rifabutina (fármaco original y metabolito activo 25-O-desacetil): AUC: ↑ 5,7 veces Cmax: ↑ 3,5 veces |
Al administrarse concomitantemente con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods», la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg tres veces por semana en días preestablecidos (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes). Es necesario un monitoreo intensivo por eventos adversos relacionados con rifabutina, incluyendo neutropenia y uveítis debido al aumento esperado de la exposición a rifabutina. En pacientes que no toleran la dosis de 150 mg tres veces por semana, se recomienda una reducción adicional de la dosis de rifabutina a 150 mg dos veces por semana. Debe tenerse en cuenta que la dosis de 150 mg dos veces por semana puede no proporcionar una exposición óptima a rifabutina, lo que conlleva riesgo de resistencia a rifabutina y, por consiguiente, tratamiento ineficaz. No se requiere ajuste de dosis del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». |
||||||||||||||||||||||||
| Rifampicina |
Lopinavir: puede observarse una disminución significativa de las concentraciones de lopinavir debido a la inducción de CYP3A por rifampicina |
No se recomienda la administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con rifampicina, ya que la disminución de la concentración de lopinavir puede reducir significativamente el efecto terapéutico de lopinavir. El ajuste de la dosis del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» a 400 mg / 400 mg (es decir, «Lopinavir/ritonavir Macleods» 400 mg / 100 mg + ritonavir 300 mg) dos veces al día permitió compensar el efecto inductor de rifampicina sobre CYP3A4. Sin embargo, este ajuste de dosis puede asociarse con un aumento de los niveles de ALT (alanina aminotransferasa) / AST (aspartato aminotransferasa) y con un aumento de la frecuencia de trastornos gastrointestinales. Por lo tanto, debe evitarse esta combinación, a menos que sea absolutamente necesaria. Si no puede evitarse la administración concomitante de estos medicamentos, las dosis aumentadas de «Lopinavir/ritonavir Macleods» de 400 mg / 400 mg dos veces al día pueden administrarse en combinación con rifampicina, siempre que se realice una observación cuidadosa de la seguridad y un monitoreo terapéutico del medicamento. La dosis del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» debe aumentarse gradualmente solo después de comenzar la administración de rifampicina. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antipsicóticos |
||||||||||||||||||||||||||
| Lurasidona |
Se espera un aumento de las concentraciones de lurasidona debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ ritonavir |
La prescripción concomitante con lurasidona está contraindicada. |
||||||||||||||||||||||||
| Pimozida |
Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A, por lo que se espera un aumento de la concentración de pimozida en sangre |
La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de trastornos hematológicos graves y otras reacciones adversas graves. |
||||||||||||||||||||||||
| Quetiapina |
Se espera un aumento de las concentraciones de quetiapina debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con quetiapina está contraindicada, ya que puede provocar un aumento de la toxicidad relacionada con quetiapina. |
||||||||||||||||||||||||
| Benzodiazepinas |
||||||||||||||||||||||||||
| Midazolam |
Midazolam oral: AUC: ↑ 13 veces Midazolam parenteral: AUC: ↑ 4 veces Debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
«Lopinavir/ritonavir Macleods» no debe administrarse en combinación con midazolam oral, y debe tenerse precaución al administrar «Lopinavir/ritonavir Macleods» concomitantemente con midazolam parenteral. Si se prescribe el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» en combinación con midazolam parenteral, el tratamiento debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un centro similar que permita un monitoreo clínico cuidadoso y tratamiento en caso de depresión respiratoria y/o efecto sedante prolongado. Debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis de midazolam. |
||||||||||||||||||||||||
| Beta-2-adrenérgicos de acción prolongada |
||||||||||||||||||||||||||
| Salbutamol |
Salbutamol: las concentraciones pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La administración combinada aumenta el riesgo de eventos adversos cardiovasculares relacionados con el uso de salbutamol, incluyendo prolongación del intervalo QT, taquicardia acelerada y taquicardia sinusal. Por esta razón, no se recomienda la administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con salbutamol. |
||||||||||||||||||||||||
| Bloqueadores de canales de calcio |
||||||||||||||||||||||||||
| Felodipino, nifedipino y nicardipino |
Felodipino, nifedipino y nicardipino: las concentraciones pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Se recomienda realizar un monitoreo clínico del efecto terapéutico y eventos adversos cuando se administren estos medicamentos concomitantemente con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». |
||||||||||||||||||||||||
| Corticosteroides |
||||||||||||||||||||||||||
| Dexametasona |
Lopinavir: las concentraciones pueden disminuir debido a la inducción de CYP3A por dexametasona |
Se recomienda realizar un monitoreo clínico del efecto antiviral cuando se administren estos medicamentos concomitantemente con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». |
||||||||||||||||||||||||
| Propionato de fluticasona (por inhalación, vía intranasal o inyectable), budesonida, triamcinolona |
Propionato de fluticasona: concentraciones en plasma ↑ niveles de cortisol ↓ 86 % |
Con las inhalaciones de propionato de fluticasona puede esperarse efectos más pronunciados. Se han reportado eventos relacionados con el efecto sistémico de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona en forma de inhalaciones o vía intranasal. Esto también puede ser característico para otros corticosteroides que se metabolizan por la vía CYP3A4, como budesonida y triamcinolona. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos de aparición de eventos relacionados con el efecto sistémico de corticosteroides. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de glucocorticoides con monitoreo cuidadoso de efectos locales y sistémicos o cambiar a glucocorticoides que no sean sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, beclometasona). Además, al suspender glucocorticoides, puede ser necesario un periodo más prolongado de lo habitual para reducir gradualmente la dosis. |
||||||||||||||||||||||||
| Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5) |
||||||||||||||||||||||||||
| Avanafil (Ritonavir 600 mg dos veces al día) |
Avanafil: AUC: ↑ 13 veces Debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
La administración concomitante de avanafil y el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» está contraindicada. |
||||||||||||||||||||||||
| Tadalafilo |
Tadalafilo: AUC: ↑ 2 veces Debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Para el tratamiento de la hipertensión pulmonar: la administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con sildenafil está contraindicada. No se recomienda la administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con tadalafilo. Para el tratamiento de la disfunción eréctil: debe usarse con precaución y realizar un monitoreo cuidadoso por la aparición de eventos adversos, incluyendo hipotensión arterial, síncope, alteraciones visuales y erección prolongada. Al administrar concomitantemente con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods», las dosis de sildenafil no deben exceder 25 mg durante 48 horas, y las dosis de tadalafilo no deben exceder 10 mg durante 72 horas. |
||||||||||||||||||||||||
| Sildenafil |
Sildenafil: AUC: ↑ 11 veces Debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
|||||||||||||||||||||||||
| Vardefilo |
Vardefilo: AUC: ↑ 49 veces Debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
La administración concomitante de vardefilo y el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» está contraindicada. |
||||||||||||||||||||||||
| Alcaloides del cornezuelo |
||||||||||||||||||||||||||
| Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina |
Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada, ya que puede provocar toxicidad ergótica aguda, incluyendo vasoespasmo e isquemia. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos que actúan sobre la motilidad gastrointestinal (GI) |
||||||||||||||||||||||||||
| Cisaprida |
La concentración plasmática de cisaprida puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir |
La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de arritmia grave. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos antivirales de acción directa contra el virus de la hepatitis C |
||||||||||||||||||||||||||
| Elbasvir/ Grazoprevir 50/200 mg una vez al día |
Elbasvir: AUC: ↑ 2,71 veces Cmax: ↑ 1,87 veces C24: ↑ 3,58 veces Grazoprevir AUC: ↑ 11,86 veces Cmax: ↑ 6,31 veces C24: ↑ 20,70 veces (combinación de mecanismos, incluyendo inhibición de CYP3A) Lopinavir: ↔ |
La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada. |
||||||||||||||||||||||||
| Glecaprevir/ piridetaxvir |
Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de glucoproteína P, BCRP y OATP1B por lopinavir/ritonavir. |
No se recomienda la administración concomitante de glecaprevir/piridetaxvir con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» debido al mayor riesgo de aumento de ALT asociado con el aumento de la exposición a glecaprevir. |
||||||||||||||||||||||||
| Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir con dasabuvir (25/150/100 mg + 400 mg dos veces al día) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día |
Ombitasvir: ↔ Paritaprevir: AUC: ↑ 2,17 veces Cmax: ↑ 2,04 veces Ctrough: ↑ 2,36 veces (inhibición de CYP3A) Dasabuvir: ↔ Lopinavir: ↔ |
La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día se administró junto con ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir, con o sin dasabuvir. El efecto sobre los medicamentos antivirales de acción directa y lopinavir fue similar al observado con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. |
||||||||||||||||||||||||
| Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg dos veces al día ) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día |
Ombitasvir: ↔ Paritaprevir: AUC: ↑ 6,10 veces Cmax: ↑ 4,76 veces Ctrough: ↑ 12,33 veces (inhibición de CYP3A) Lopinavir: ↔ |
|||||||||||||||||||||||||
| Sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir |
Las concentraciones de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir en suero pueden aumentar debido a la inhibición de glucoproteína P, BCRP y OATP1B1/3 por lopinavir/ritonavir. Sin embargo, solo se considera clínicamente significativo el aumento de la exposición a voxilaprevir. |
No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». |
||||||||||||||||||||||||
| Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C |
||||||||||||||||||||||||||
| Simeprevir 200 mg diariamente (Ritonavir 100 mg dos veces al día) |
Simeprevir: AUC: ↑ 7,2 veces Cmax: ↑ 4,7 veces Cmin: ↑ 14,4 veces |
No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos de origen vegetal |
||||||||||||||||||||||||||
| Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) |
Lopinavir: las concentraciones pueden disminuir debido a la inducción de CYP3A por el preparado vegetal de hierba de San Juan |
No deben combinarse medicamentos de origen vegetal que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) con lopinavir/ritonavir. Si un paciente ya está tomando hierba de San Juan, debe suspenderse y, si es posible, verificar los niveles de carga viral. Después de suspender la hierba de San Juan, los niveles de lopinavir y ritonavir pueden aumentar. Puede requerirse ajuste de la dosis del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». El efecto inductor puede persistir al menos 2 semanas después de suspender la hierba de San Juan. Por lo tanto, puede comenzarse con seguridad la administración del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» 2 semanas después de suspender la hierba de San Juan. |
||||||||||||||||||||||||
| Inmunosupresores |
||||||||||||||||||||||||||
| Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus |
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: las concentraciones pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de la concentración terapéutica hasta que los niveles de estos medicamentos en plasma se estabilicen. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos que reducen la concentración de lípidos |
||||||||||||||||||||||||||
| Pravastatina, simvastatina |
Pravastatina, simvastatina: aumento notable de las concentraciones plasmáticas debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
Debido a que el aumento de las concentraciones de inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede provocar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, la combinación de estas sustancias con el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» está contraindicada. |
||||||||||||||||||||||||
| Agente modificador de lípidos |
||||||||||||||||||||||||||
| Lomitapida |
Los inhibidores de CYP3A4 aumentan la exposición a lomitapida, y los inhibidores potentes aumentan la exposición aproximadamente 27 veces. Se espera que las concentraciones de lomitapida aumenten debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. |
La administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con lomitapida está contraindicada. |
||||||||||||||||||||||||
| Atorvastatina |
Atorvastatina: AUC: ↑ 5,9 veces Cmax: ↑ 4,7 veces Debido a la inhibición de CYP3A por el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» |
No se recomienda la administración concomitante del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con atorvastatina. Si se considera absolutamente necesario el uso de atorvastatina, debe tomarse la dosis más baja posible con monitoreo cuidadoso de la seguridad. |
||||||||||||||||||||||||
| Rosuvastatina 20 mg una vez al día |
Rosuvastatina: AUC: ↑ 2 veces Cmax: ↑ 5 veces Aunque rosuvastatina se metaboliza débilmente por CYP3A4, se observó un aumento de sus concentraciones plasmáticas. El mecanismo de esta interacción puede explicarse por la inhibición de proteínas de transporte. |
Debe tenerse precaución y considerarse la posibilidad de usar dosis reducidas cuando se administre concomitantemente el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con rosuvastatina. |
||||||||||||||||||||||||
| Fluvastatina o pravastatina |
Fluvastatina o pravastatina: no se espera interacción clínicamente significativa. Pravastatina no se metaboliza por CYP450. Fluvastatina se metaboliza parcialmente por CYP2C9. |
En casos donde está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda usar pravastatina o fluvastatina. |
||||||||||||||||||||||||
| Opioides |
||||||||||||||||||||||||||
| Buprenorfina 16 mg una vez al día |
Buprenorfina: ↔ |
No se requiere ajuste de dosis |
||||||||||||||||||||||||
| Metadona |
Metadona: ↓ |
Se recomienda monitorear los niveles de metadona en plasma. |
||||||||||||||||||||||||
| Anticonceptivos orales |
||||||||||||||||||||||||||
| Ethinilestradiol |
Ethinilestradiol: ↓ |
Al administrar concomitantemente el medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» con anticonceptivos que contienen ethinilestradiol (independientemente de la forma farmacéutica del anticonceptivo, por ejemplo, anticonceptivo oral o parche), pueden ser necesarias medidas anticonceptivas adicionales. |
||||||||||||||||||||||||
| Medicamentos para el tratamiento de la dependencia de nicotina |
||||||||||||||||||||||||||
| Bupropión |
Bupropión y su Características de usoAlteraciones de la función hepática No se ha establecido la seguridad y eficacia del lopinavir/ritonavir en pacientes con alteración grave de la función hepática. El lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática. Existe un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales en pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben una combinación de medicamentos antirretrovirales. Cuando se administre terapia antirretroviral combinada a pacientes con hepatitis B o C, se debe consultar la información correspondiente sobre el uso de estos medicamentos. En pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática, incluida la hepatitis crónica, puede aumentar la frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada. Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente según la práctica habitual. Si aparecen síntomas de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento. Se han observado aumentos de los niveles de transaminasas, con o sin elevación de la bilirrubina, en pacientes monoinfectados por VIH-1 y en pacientes que recibieron profilaxis postexposición, ya durante los primeros 7 días tras la administración de lopinavir/ritonavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En algunos casos, las alteraciones hepáticas fueron graves. Antes de iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir, se deben realizar los análisis de laboratorio adecuados y se debe vigilar estrechamente al paciente durante el tratamiento. Alteraciones de la función renal Dado que el aclaramiento renal del lopinavir y del ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con alteración de la función renal. Debido a que el lopinavir y el ritonavir tienen un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sean eliminados mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Hemofilia Se han notificado casos de mayor sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B que recibieron inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o se reinició tras una interrupción. Se ha sugerido una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha explicado. Por tanto, los pacientes con hemofilia deben estar informados sobre la posibilidad de un sangrado aumentado. Pancreatitis Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron «Lopinavir/ritonavir Macleods», incluyendo pacientes que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de los casos, los pacientes tenían antecedentes de pancreatitis y/o estaban tomando otros medicamentos que podrían favorecer su desarrollo. El aumento marcado de los niveles de triglicéridos es un factor de riesgo para la pancreatitis. En pacientes con infección por VIH progresiva, el riesgo de aumento de los niveles de triglicéridos y de desarrollo de pancreatitis está aumentado. Debe considerarse la posibilidad de pancreatitis ante síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los parámetros de laboratorio (aumento de la lipasa o amilasa en suero). Los pacientes con estos signos o síntomas deben ser evaluados, y si se confirma el diagnóstico de pancreatitis, debe suspenderse el tratamiento con «Lopinavir/ritonavir Macleods». Síndrome de reconstitución inmunitaria En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, durante el tratamiento antirretroviral combinado (TAR) pueden aparecer reacciones inflamatorias a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales, así como estados clínicos graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar el TAR. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, así como neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, administrar el tratamiento adecuado. También se han notificado enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el contexto de la recuperación inmunitaria, aunque su manifestación puede ocurrir varios meses tras el inicio del tratamiento. Necrosis ósea Aunque la etiología es multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodeficiencia grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con enfermedad por VIH en estadios avanzados y/o con terapia antirretroviral combinada (TAR) de larga duración. Al paciente debe recomendársele que consulte al médico si experimenta dolor articular, rigidez o dificultad para moverse. Alargamiento del intervalo PR El lopinavir/ritonavir ha provocado un alargamiento leve y asintomático del intervalo PR en varios voluntarios sanos. Durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir, se han notificado casos aislados de bloqueo auriculoventricular de grado II o III en pacientes con cardiopatía estructural concomitante y alteraciones de conducción preexistentes, o en pacientes que recibieron medicamentos que alargan el intervalo PR (por ejemplo, verapamilo o atazanavir). «Lopinavir/ritonavir Macleods» debe usarse con precaución en estos pacientes. Peso y parámetros metabólicos Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de peso y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En cuanto al aumento de los niveles de lípidos, hay evidencia de que en algunos casos es un efecto del tratamiento, mientras que no se han obtenido pruebas convincentes de que el aumento de peso esté asociado a un tratamiento específico. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las normas establecidas para el tratamiento de la infección por VIH. Las alteraciones de los lípidos deben tratarse según la práctica clínica. Interacción con otros medicamentos El medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» contiene como principios activos lopinavir y ritonavir, ambos inhibidores del isoenzima P450 CYP3A. «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A. Estos aumentos en las concentraciones plasmáticas de medicamentos coadministrados pueden intensificar o prolongar sus efectos terapéuticos y sus efectos adversos. Los inhibidores potentes del isoenzima CYP3A4, como los inhibidores de la proteasa, pueden potenciar el efecto de la bedaquilina, aumentando el riesgo de reacciones adversas asociadas a esta. Por lo tanto, se recomienda evitar la administración conjunta de bedaquilina y lopinavir/ritonavir. Sin embargo, si el beneficio supera al riesgo, puede permitirse la combinación con precaución. Se recomienda realizar ECG y control de transaminasas con mayor frecuencia. La administración concomitante de delamanid con otro inhibidor potente de CYP3A (lopinavir/ritonavir) puede aumentar la cantidad de metabolitos del delamanid, lo que se asocia con la prolongación del intervalo QT corregido. Por lo tanto, si es necesario administrar delamanid junto con lopinavir/ritonavir, se recomienda realizar ECG con mucha frecuencia durante todo el período de tratamiento con delamanid. Se han registrado interacciones medicamentosas con consecuencias potencialmente mortales y con resultado letal en pacientes que recibieron colchicina e inhibidores potentes de CYP3A, como el ritonavir. La administración concomitante con colchicina en pacientes con enfermedad hepática y/o renal está contraindicada. No se recomienda el uso del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» en combinación con los siguientes fármacos:
No se recomienda el uso del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» en combinación con atorvastatina. Si existen indicaciones claras para usar atorvastatina, debe administrarse la dosis más baja posible y realizarse un monitoreo cuidadoso de seguridad. Al usar «Lopinavir/ritonavir Macleods» en combinación con rosuvastatina, debe tenerse precaución y usarse dosis bajas. Si se requiere tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los fármacos de elección son pravastatina o fluvastatina. Inhibidores de la PDE5 Debe tenerse precaución al administrar sildenafil o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que toman «Lopinavir/ritonavir Macleods». Se espera que la administración conjunta de «Lopinavir/ritonavir Macleods» con estos fármacos aumente significativamente sus concentraciones plasmáticas y provoque reacciones adversas asociadas, como hipotensión arterial, síncope, alteraciones visuales y erección prolongada. La administración concomitante de avanafil o vardenafil con lopinavir/ritonavir está contraindicada. La administración concomitante de sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y «Lopinavir/ritonavir Macleods» está contraindicada. Debe tenerse especial precaución al prescribir «Lopinavir/ritonavir Macleods» junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, como clorfeniramina, quinidina, eritromicina o claritromicina. El uso de «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede aumentar la concentración de medicamentos coadministrados y provocar reacciones adversas cardiovasculares correspondientes. En estudios preclínicos con «Lopinavir/ritonavir Macleods» se han notificado efectos cardiovasculares, por lo que no puede descartarse un efecto del medicamento sobre el corazón. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con rifampicina. La combinación de rifampicina con «Lopinavir/ritonavir Macleods» provoca una reducción significativa de la concentración de lopinavir, lo que a su vez puede provocar una disminución importante de su efecto terapéutico. Este fenómeno puede evitarse aumentando la dosis de «Lopinavir/ritonavir Macleods», pero esto incrementa el riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por lo tanto, no debe usarse esta combinación de medicamentos a menos que sea absolutamente necesaria. La administración concomitante de «Lopinavir/ritonavir Macleods» con fluticasona u otros glucocorticoides que se metabolizan por el isoenzima CYP3A4, como el budenosida, requiere precaución debido al riesgo de efectos sistémicos de corticosteroides, incluyendo el síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. Otro «Lopinavir/ritonavir Macleods» no es un medicamento directamente contra el VIH o el SIDA. Aunque se ha demostrado que la supresión viral efectiva mediante terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse un riesgo residual. Deben adoptarse las medidas preventivas adecuadas para evitar la transmisión de la infección. En personas que toman «Lopinavir/ritonavir Macleods» puede desarrollarse infecciones asociadas con el VIH y el SIDA. Uso durante el embarazo o la lactancia Embarazo Generalmente, al tomar decisiones sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas y, por tanto, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH de madre a recién nacido, deben considerarse los datos de estudios en animales y la experiencia clínica en mujeres embarazadas para determinar la seguridad para el feto. El impacto del lopinavir/ritonavir se ha evaluado en más de 3000 mujeres durante el embarazo, incluyendo más de 1000 durante el primer trimestre. Según los informes poscomercialización incluidos en el Registro de casos de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo desde enero de 1989, no se ha detectado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en más de 1000 embarazos expuestos al tratamiento durante el primer trimestre. La frecuencia de malformaciones congénitas tras la administración de lopinavir en cualquier trimestre del embarazo es comparable a la de la población general. No se han notificado malformaciones congénitas que sugieran una etiología común. Los estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva. Con base en estos datos, puede concluirse que el riesgo de malformaciones en humanos es poco probable. Cuando existan indicaciones clínicas, el lopinavir puede usarse durante el embarazo. Lactancia Estudios en ratas mostraron que el lopinavir se excreta en la leche materna. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. La recomendación general es que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH. Fertilidad Los estudios en animales no demostraron ningún efecto sobre la fertilidad. No existen datos sobre el efecto del lopinavir/ritonavir sobre la fertilidad humana. Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir se han notificado casos de náuseas. Vía de administración y dosisLopinavir/ritonavir Macleods debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, partir ni triturar. Dosificación Adultos y adolescentes La dosis estándar recomendada de las tabletas de Lopinavir/ritonavir Macleods es de 400/100 mg (2 tabletas de 200/50 mg) 2 veces al día, independientemente de la ingesta de alimentos, o bien 800/200 mg (4 tabletas de 200/50 mg) 1 vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos. En pacientes con menos de tres mutaciones asociadas con lopinavir, puede considerarse la administración una vez al día, teniendo en cuenta el riesgo de una menor estabilidad de la supresión virológica (véase la sección «Farmacodinámica») y el riesgo aumentado de diarrea (véase la sección «Reacciones adversas»), en comparación con la administración estándar recomendada de dos veces al día. Niños desde los 2 años No se debe administrar Lopinavir/ritonavir Macleods una vez al día en niños. En niños con un peso corporal de 40 kg o más, o con superficie corporal (SC)* mayor de 1,4 m², se debe administrar la dosis para adultos de 400/100 mg 2 veces al día. * La superficie corporal (SC) puede calcularse mediante la siguiente fórmula: SC (m²) = √ (altura [cm] × peso corporal [kg]/3600). Para niños con un peso corporal inferior a 40 kg o con una superficie corporal (SC)* entre 0,5 y 1,4 m² que puedan tragar la tableta entera, se deben administrar tabletas de Lopinavir/ritonavir Macleods de 100 mg/25 mg. En niños que no puedan tragar la tableta entera, se debe utilizar lopinavir/ritonavir en forma de solución oral. Antes de prescribir las tabletas de Lopinavir/ritonavir Macleods de 100/25 mg a lactantes y niños pequeños, debe evaluarse su capacidad para tragar las tabletas enteras. Recomendaciones de dosificación para las tabletas de Lopinavir/ritonavir Macleods de 100/25 mg según el peso corporal y la SC en niños. Tabla 8
*Las recomendaciones de dosificación basadas en el peso se fundamentan en datos limitados. Si resulta conveniente para los pacientes, las tabletas de «Lopinavir/ritonavir Macleods» 200/50 mg pueden administrarse por separado o en combinación con las tabletas de «Lopinavir/ritonavir Macleods» 100/25 mg para alcanzar la dosis recomendada. Niños menores de 2 años No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» en niños menores de 2 años. No se pueden hacer recomendaciones de dosificación. Terapia concomitante: efavirenz, nevirapina Recomendaciones para el uso de tabletas de «Lopinavir/ritonavir Macleods» 100/25 mg según el TARV, cuando se administra concomitantemente con efavirenz o nevirapina en niños. Tabla 9
Si resulta conveniente para los pacientes, los comprimidos de «Lopinavir/ritonavir Macleods» 200/50 mg pueden administrarse por separado o en combinación con los comprimidos de «Lopinavir/ritonavir Macleods» 100/25 mg para alcanzar la dosis recomendada. Alteraciones hepáticas En pacientes infectados por el VIH con alteración hepática leve o moderada, se observa un aumento de aproximadamente el 30 % en la exposición al lopinavir, pero este incremento no será clínicamente significativo. No existen datos disponibles sobre pacientes con alteración hepática grave. No se recomienda el uso de los comprimidos de «Lopinavir/ritonavir Macleods» en estos pacientes. Alteraciones renales El aclaramiento renal del lopinavir y del ritonavir es insignificante, por lo que no se espera un aumento en las concentraciones plasmáticas en pacientes con alteración de la función renal. Dado que el lopinavir y el ritonavir presentan un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sean eliminados mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Embarazo y período posparto
Niños El medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» está indicado en niños a partir de los 2 años de edad. La seguridad y eficacia del lopinavir/ritonavir en niños menores de 2 años no han sido establecidas. Sobredosis Hasta la fecha, la experiencia clínica con sobredosis aguda de los comprimidos de «Lopinavir/ritonavir Macleods» en humanos es limitada. Los síntomas de sobredosis observados en perros fueron sialorrea, vómitos y diarrea/trastornos en la defecación. Los signos de toxicidad del fármaco observados en ratones, ratas y perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, agotamiento, deshidratación y temblores. No existe un antídoto específico para la sobredosis del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods». El tratamiento de la sobredosis debe incluir terapia de soporte general bajo vigilancia de las funciones vitales y del estado clínico del paciente. Si está indicado, se debe realizar lavado gástrico para eliminar la sustancia activa no absorbida. La administración de carbón activado también puede ser un recurso auxiliar para eliminar la sustancia activa no absorbida. Debido a que «Lopinavir/ritonavir Macleods» se une intensamente a las proteínas plasmáticas, la realización de diálisis no conducirá a una eliminación significativa de la sustancia activa del organismo. Reacciones adversasLa seguridad del uso de lopinavir/ritonavir se ha estudiado en más de 2600 pacientes en ensayos clínicos de Fases II-IV, de los cuales más de 700 pacientes recibieron una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas o 4 tabletas) una vez al día. En combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), en algunos estudios el lopinavir/ritonavir se utilizó junto con efavirenz o nevirapina. Durante los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas asociadas con la terapia de lopinavir/ritonavir fueron: diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. El riesgo de aparición de diarrea puede ser mayor con la administración del medicamento «Lopinavir/ritonavir Macleods» una vez al día. La diarrea, las náuseas y los vómitos pueden presentarse al inicio del tratamiento, mientras que la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia pueden aparecer más tarde. Los eventos adversos que surgieron durante el tratamiento provocaron la retirada prematura del estudio en Fases II-IV en el 7 % de los casos. Es importante señalar que en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir se han registrado casos de pancreatitis, incluyendo aquellos pacientes que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han recibido informes aislados sobre prolongación del intervalo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir. Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y durante el período poscomercialización en adultos y niños Los fenómenos indicados a continuación se identificaron como reacciones adversas. La categoría de frecuencia incluye todas las reacciones adversas notificadas, de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación de la relación causal en cada caso individual. Las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos y se clasifican según la frecuencia: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 — <1/10), poco frecuentes (>1/1000 — <1/100), raras (⩾1/10 000 — <1/1000) y desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Los fenómenos cuya frecuencia se indica como «desconocida» se identificaron durante la vigilancia poscomercialización. Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: infección de las vías respiratorias superiores. Frecuentes: infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones de la piel, incluyendo flegmón, foliculitis y foliculitis recurrente. Alteraciones de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: anemia, leucopenia, neutropenia, aumento de los ganglios linfáticos. Alteraciones del sistema inmunitario Frecuentes: hipersensibilidad, incluyendo urticaria y angioedema. Poco frecuentes: síndrome de reactivación inmune. Alteraciones del sistema endocrino Poco frecuentes: hipogonadismo. Alteraciones del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: alteraciones en la concentración de glucosa en plasma, incluyendo diabetes mellitus; hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, pérdida de peso, disminución del apetito. Poco frecuentes: aumento de peso, aumento del apetito. Trastornos psiquiátricos Frecuentes: ansiedad. Poco frecuentes: trastornos del sueño, disminución del libido. Alteraciones del sistema nervioso Frecuentes: cefalea (incluyendo migraña), neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareo, insomnio. Poco frecuentes: trastornos cerebrovasculares, convulsiones, disgeusia, ageusia, temblor. Alteraciones del órgano de la vista Poco frecuentes: alteraciones visuales. Alteraciones del oído y del laberinto Poco frecuentes: acúfenos, vértigo. Alteraciones cardíacas Poco frecuentes: aterosclerosis (incluyendo complicaciones como infarto de miocardio), bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la válvula tricúspide. Alteraciones vasculares Frecuentes: hipertensión arterial. Poco frecuentes: trombosis venosa profunda. Alteraciones gastrointestinales Muy frecuentes: náuseas, diarrea. Frecuentes: pancreatitis, vómitos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastroenteritis y colitis, dolor abdominal (en las partes superior e inferior), distensión abdominal, dispepsia, hemorroides, flatulencia. Poco frecuentes: hemorragias gastrointestinales, incluyendo úlcera gástrica y duodenal, duodenitis, gastritis y hemorragias rectales, estomatitis y úlceras orales, incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad bucal. Alteraciones hepáticas y biliares Frecuentes: hepatitis (incluyendo aumento de la actividad de AST, ALT y GGT [gamma-glutamil transferasa]). Poco frecuentes: ictericia, esteatosis hepática, hepatomegalia, colangitis, hiperbilirrubinemia. Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: erupción cutánea, incluyendo erupción maculopapular, dermatitis (incluyendo eccema y dermatitis seborreica), sudoración nocturna excesiva, prurito. Poco frecuentes: alopecia, capilaritis, vasculitis. Raras: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme. Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo Frecuentes: mialgia, dolor del sistema musculoesquelético, incluyendo artralgia y dolor de espalda, calambres musculares, debilidad muscular. Poco frecuentes: rabdomiólisis, osteonecrosis. Alteraciones renales y del tracto urinario Poco frecuentes: disminución del aclaramiento de creatinina, nefritis, hematuria. Frecuencia desconocida: litiasis renal. Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias Frecuentes: disfunción eréctil, alteraciones del ciclo menstrual — amenorrea, menorragia. Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración Frecuentes: fatiga, incluyendo debilidad generalizada. Descripción de reacciones adversas específicas Se han notificado casos de síndrome de Cushing en pacientes que recibieron ritonavir junto con propionato de fluticasona en forma inhalada o intranasal; este efecto también es característico de otros corticosteroides metabolizados por la vía del citocromo P450 3A, como el budesonida. Se han notificado aumentos en los niveles de creatinfosfocinasa (CK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI). Parámetros metabólicos Durante la terapia antirretroviral puede aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre. En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede ocurrir una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, estas pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento. También se han observado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, en etapas avanzadas de la infección por VIH o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada (TAR). La frecuencia de estos eventos es desconocida. Niños En niños a partir de 2 años, el perfil de seguridad es similar al observado en adultos. Notificación de reacciones adversas sospechosas La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua". Período de validez. 2 años. Condiciones de conservación Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en un lugar seco y protegido de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños. Envase Tabletas de 200 mg/50 mg 120 tabletas en frasco de plástico con dispositivo de seguridad para niños, que contiene dos sobres con gel de sílice. Tabletas de 100 mg/25 mg 60 tabletas en frasco de plástico con dispositivo de seguridad para niños, que contiene dos sobres con gel de sílice. Categoría de dispensación. Bajo receta médica. Fabricante. MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED. Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India. | |||||||||||||||||||||||||