Liram

INSTRUKCJA stosowania leku LIRAM (LIRAM)

Skład:

substancje czynne: lizynopryl, amlodypina;

1 tabletka zawiera:

lizynoprylu 20 mg (w postaci lizynoprylu dihydrazynu);

amlodypiny 10 mg (w postaci amlodypiny bezylanu);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki białe lub prawie białe, o kształcie okrągłym, z powierzchnią dwuwypukłą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych. Lizynopryl i amlodypina.

Kod ATC C09B B03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Liram to lek kombinowany o stałej kombinacji dawek substancji czynnych – lizynoprylu i amlodypiny.

Lizynopryl

Lizynopryl to inhibitor enzymu peptydyldypeptydazy. Hamuje on enzym konwertujący angiotensynę (ECA), który katalizuje przemianę angiotensyny I w peptyd wazokonstrykcyjny angiotensynę II. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie ECA prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II, w wyniku czego zmniejsza się aktywność wazopresyjna i zmniejsza się wydzielanie aldosteronu. Obniżenie tego ostatniego może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi.

Ponieważ mechanizm, dzięki któremu lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze, opiera się na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o niskim poziomie reniny. ECA jest identyczny z kininazą II – enzymem powodującym degradację bradykininy. Nie ustalono jeszcze, czy podwyższone stężenia bradykininy, potężnego peptydu wazodylatacyjnego, odgrywają rolę w efektach terapeutycznych lizynoprylu.

Amlodypina

Amlodypina to dihydropirydynowy inhibitor napływu jonów wapniowych (bloker kanałów wapniowych wolnych, lub antagonist jonów wapniowych), który blokuje ich napływ przez błony do komórek mięśni mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania hipotensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego wpływu na mięśnie gładkie naczyń.

Do tej pory dokładne przyczyny pozytywnego efektu amlodypiny w stenie kardię nie zostały ustalone; jednak wiadomo, że zmniejszenie ogólnego obciążenia niedotlenieniowego następuje dzięki dwóm mechanizmom:

• Amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń tętniczych obwodowych i w ten sposób zmniejsza ogólny obciążenie naczyń obwodowych, które serce musi pokonać (obciążenie następcze). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje stabilna, rozładowanie serca prowadzi do zmniejszenia poziomu zużycia energii przez mięsień sercowy i zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.
• Mechanizm działania amlodypiny może również obejmować rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek, zarówno normalnych, jak i znajdujących się w strefie niedokrwienia. Skutkiem tego jest podniesienie poziomu dopływu tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze stenokardią wazospastyczną (stenokardia Prinzmetala, lub stenokardia wariantna).

Stosowanie amlodypiny 1 raz dziennie zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zarówno w pozycji pionowej, jak i leżącej przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania szybki efekt hipotensyjny nie występuje.

U pacjentów ze stenokardią jednorazowa dawka dzienna amlodypiny zwiększa tolerancję obciążenia fizycznego, wydłuża czas między napadami stenokardii, opóźnia rozwój depresji odcinka ST (o 1 mm), a także zmniejsza częstotliwość napadów stenokardii i częstotliwość przyjmowania nitrogliceryny.

Amlodypina nie wykazuje żadnego niekorzystnego wpływu na metabolizm lub stężenie lipidów w osoczu krwi i może być stosowana u chorych na astmę oskrzelową, cukrzycę typu II i podagry.

Farmakokinetyka.

Lizynopryl

Lizynopryl to doustny inhibitor ECA, który nie zawiera grupy sulfhydrylowej.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym stężenie leku w osoczu krwi osiąga maksimum po 7 godzinach, choć u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego zaobserwowano tendencję do nieznacznego opóźnienia czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi. Na podstawie danych o wydalaniu z moczem średni stopień wchłaniania lizynoprylu wynosi około 25 %, zmienność u różnych pacjentów wynosi od 6 % do 60 % przy stosowaniu w badanym zakresie dawek (od 5 do 80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca absolutna biodostępność lizynoprylu zmniejsza się do około 16 %. Wchłanianie lizynoprylu nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Rozkład

Lizynopryl nie wiąże się z białkami surowicy krwi, z wyjątkiem cyrkulującego ECA. Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.

Wydalanie

Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie i wydala się w niezmienionej formie z moczem. Po wielokrotnym podaniu efektywny okres półwydalenia lizynoprylu wynosi 12,6 godziny. Klirens nerkowy lizynoprylu u zdrowych ochotników wynosi około 50 ml/min. Obniżenie stężenia w surowicy krwi ma długotrwały terminalny okres półwydalenia, co nie sprzyja akumulacji substancji czynnej w organizmie. Prawdopodobnie ten terminalny okres półwydalenia reprezentuje nasycenie wiązania z ECA i nie ma charakteru zależnego od dawki.

Charakterystyka farmakokinetyczna u szczególnych grup pacjentów

Niewydolność wątroby

Zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów z marskością wątroby prowadzą do obniżenia wchłaniania lizynoprylu (około 30 % według danych o wydalaniu z moczem), jednak działanie leku wzrasta (około 50 %) w porównaniu z działaniem u zdrowych ochotników z powodu obniżonego klirensu.

Niewydolność nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek zmniejsza się wydalanie lizynoprylu, ponieważ lizynopryl wydala się z nerkami, ale to zmniejszenie staje się klinicznie istotne tylko przy szybkości filtracji kłębuszkowej mniejszej niż 30 ml/min. Przy łagodnej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) średnia wartość pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) zwiększa się tylko o 13 %, podczas gdy przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 5 do 30 ml/min) obserwuje się zwiększenie średniej wartości AUC 4,5-krotnie. Lizynopryl może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Po 4 godzinach hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu krwi zmniejsza się średnio o 60 %, a klirens dializacyjny wynosi od 40 do 55 ml/min.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca stwierdza się wyższe stężenie lizynoprylu w osoczu krwi w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (zwiększenie AUC średnio o 125 %), ale na podstawie danych o wydalaniu z moczem wchłanianie lizynoprylu u nich zmniejsza się o około 16 % w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenie lizynoprylu we krwi i wyższe wartości AUC (około 60 % wyższe) w porównaniu z odpowiednimi parametrami u młodszych pacjentów.

Amlodypina

Wchłanianie, rozkład, wiązanie z białkami osocza krwi

Po podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypina dobrze się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi po 6–12 godzinach po podaniu. Absolutna biodostępność szacowana jest na 64–80 %. Objętość rozdziału wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Biotransformacja i wydalanie

Terminalny okres półwydalenia z osocza krwi wynosi około 35–50 godzin i odpowiada stosowaniu leku 1 raz dziennie. Amlodypina intensywnie metabolizowana jest w wątrobie do metabolitu nieaktywnego, a tylko 10 % początkowej substancji i 60 % metabolitów wydala się z moczem.

Charakterystyka farmakokinetyczna u szczególnych grup pacjentów

Niewydolność wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półwydalenia i AUC o około 40–60 %.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu krwi u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest praktycznie taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano tendencję do obniżenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i okresu półwydalenia.

Zwiększenie AUC i okresu półwydalenia u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wynikom dla tej grupy wiekowej.

Lek kombinowany o stałej dawce

Nie opisano interakcji farmakokinetycznych między aktywnymi składnikami leku. Parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax, tmax, t1/2) nie różniły się od takich po podaniu składników aktywnych oddzielnie.

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku Liram, tabletek, w przewodzie pokarmowym.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych.

Preparat Liram należy stosować u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane podczas jednoczesnego stosowania lizynoprylu i amlodypiny w dawkach porównywalnych do dawek zawartych w preparacie Liram.

Przeciwwskazania.

Związane z lizynoprylem:

• nadwrażliwość na lizynopryl lub inny inhibitor ACE;
• obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE;
• obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny;
• ciąża lub planowanie ciąży, laktacja (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie preparatu Liram z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/walsartanem; nie zaleca się rozpoczynania stosowania Liram wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z amlodypiną:

• nadwrażliwość na amlodypinę lub inne pochodne dihydropirydyny;
• ciężka hipotensja tętnicza;
• wstrząs (w tym kardiogenny);
• obturacja drogi odpływu z lewej komory (zwężenie zastawki aortalnej w ciężkim stopniu);
• niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zespole wieńcowym.

Związane z lekiem Liram:

• wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z zastosowaniem poszczególnych składników dotyczą również leku kombinowanego Liram;
• nadwrażliwość na którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu Liram (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z lizynoprylem

Leki obniżające ciśnienie

Jednoczesne stosowanie lizynoprylu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie (np. z nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia) może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Wiadomo, że podwójna blokada RAAS przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II (ARB II) lub aliskirenu wiąże się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki mogące zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami docelowej kinazy mTOR (np. temsyrilim, syrolimus, everolimus) lub inhibitorami neutralnej endopeptydazy (np. racecadotryl), aktywatorem plazminogenu tkankowego lub wildagliptyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki

Dodanie diuretyku do terapii lizynoprylem zazwyczaj nasila działanie przeciwciśnieniowe. U pacjentów, którzy już przyjmują diuretyki, a zwłaszcza u tych, którym leczenie diuretykami zostało niedawno włączone, dodanie lizynoprylu może rzadko prowadzić do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego. Ryzyko hipotensji objawowej podczas stosowania lizynoprylu można zminimalizować, przerywając stosowanie diuretyku przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas, diuretyki zatrzymujące potas oraz inne leki mogące zwiększać stężenie potasu w osoczu

Mimo że stężenie potasu w osoczu zazwyczaj pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych lizynoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (takie jak spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lizynoprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ działanie trimetoprymu jest podobne do działania diuretyków zatrzymujących potas, takich jak amilorid. W związku z tym jednoczesne stosowanie lizynoprylu z wymienionymi powyżej lekami nie jest zalecane. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leki należy stosować z ostrożnością i okresowo monitorować stężenie potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i cyklosporyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Heparyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i heparyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Jeśli lizynopryl jest stosowany jednocześnie z diuretykiem zatrzymującym potas, hipokaliemia wywołana przez diuretyk może być zmniejszona.

Leki litowe

Podczas jednoczesnego stosowania leków litowych i inhibitorów ACE obserwowano odwracalne podwyższenie stężenia litu w osoczu i toksyczność. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać już podwyższoną toksyczność litu na tle stosowania inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie lizynoprylu i leków litowych nie jest zalecane, ale w przypadku wykazanej konieczności stosowania tej kombinacji należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy

≥ 3 g/dobę

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z NSAID (kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) i nieselektywne NSAID) może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwciśnieniowego inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Te efekty są odwracalne. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu terapii skojarzonej, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a zaleca się dokładne monitorowanie funkcji nerek zarówno na początku terapii skojarzonej, jak i w trakcie leczenia.

Złoto

Reakcje nitropodobne (objawy rozszerzenia naczyń, w tym zaczerwienienie, nudności, zawroty głowy i hipotensja tętnicza, które mogą być bardzo ciężkie) po wstrzyknięciu leku zawierającego złoto (np. sodu aurotiomalatan) odnotowano częściej u pacjentów leczonych inhibitorami ACE.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/antypsychotyki/narkotyki

Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczyszczających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i antypsychotyków z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sympatomymetyki

Sympatomymetyki mogą zmniejszać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Preparaty hipoglikemiczne

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków hipoglikemicznych (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) może nasilać działanie hipoglikemiczne z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zjawisko to występuje najczęściej w pierwszych tygodniach terapii skojarzonej i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Leki hamujące funkcję szpiku kostnego (immunosupresyjne, allopurinol, prokainamid)

Jednoczesne stosowanie z lizynoprylem zwiększa ryzyko neutropenii i/lub agranulocytozy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki, beta-blokery, nitraty

Lizynopryl można stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami, beta-blokerami i/lub nitratami.

Alkohol nasila działanie hipotensyjne lizynoprylu.

Estrogeny. Podczas jednoczesnego stosowania możliwe jest zmniejszenie działania hipotensyjnego lizynoprylu z powodu zatrzymania płynu w organizmie.

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory izoenzymu CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, fungicydy azolowe, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia amlodypiny, co zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej. Objawy kliniczne tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W związku z tym zaleca się monitorowanie pacjentów oraz korektę dawki amlodypiny, jeśli będzie to konieczne.

Klaritromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę z amlodypiną. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny z klaritromycyną zaleca się ścisłe monitorowanie stanu pacjentów.

Induktory izoenzymu CYP3A4

Podczas jednoczesnego stosowania z znanymi induktorami izoenzymu CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może się zmieniać. Dlatego konieczne jest kontrolowanie ciśnienia tętniczego i w razie potrzeby korekta dawek leków podczas i po terapii skojarzonej, szczególnie przy stosowaniu silnych induktorów izoenzymu CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, Hypericum perforatum).

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może to prowadzić do zwiększenia biodostępności amlodypiny, co nasila jej działanie hipotensyjne.

Dantrolen (infuzja)

W badaniach na zwierzętach po przyjęciu werapamilu i dożylnej infuzji dantrolenu obserwowano migotanie komór i niewydolność sercowo-naczyniową z towarzyszącą hiperkaliemią i dalszym skutkiem śmiertelnym. Z powodu ryzyka wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów skłonnych do złośliwej hipertermii, a także w leczeniu złośliwej hipertermii.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Działanie hipotensyjne amlodypiny nasila działanie innych leków o właściwościach przeciwciśnieniowych.

Takrolimus

Jednoczesne stosowanie takrolimusu i amlodypiny może prowadzić do podwyższenia stężenia takrolimusu we krwi; mechanizm tej interakcji nie został w pełni poznany. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, należy monitorować jego stężenie we krwi podczas terapii amlodypiną i w razie potrzeby korygować dawkę takrolimusu.

Inhibitory docelowej kinazy mTOR (mTOR)

Takie inhibitory mTOR, jak syrolimus, temsyrilimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny z inhibitorami mTOR może nasilać się działanie tych ostatnich.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono dotąd badań nad interakcją cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników ani innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których obserwowano podwyższenie stężenia cyklosporyny we krwi (średnio o 0–40%). W związku z tym u tych pacjentów należy monitorować stężenie cyklosporyny we krwi podczas terapii amlodypiną i w razie potrzeby zmniejszać dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny i 80 mg symwastatyny prowadziło do zwiększenia stężenia symwastatyny o 77% w porównaniu z odpowiednim stężeniem przy monoterapii symwastatyną. Dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę powinna być ograniczona do 20 mg dziennie.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Szczególności stosowania.

Wszystkie poniżej wymienione szczególności stosowania związane z zastosowaniem poszczególnych składników dotyczą również leku kombinowanego Liram.

Szczególności stosowania związane z lizynoprylem

Hipotensja objawowa

Hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym.

Istotne obniżenie ciśnienia tętniczego może występować u pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej w wyniku stosowania diuretyków, surowej diety bezsoleniowej, dializy, biegunki, wymiotów, a także u pacjentów z wyraźnie reninową nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

U pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie niewydolności nerek, odnotowano przypadki wystąpienia hipotensji objawowej. Takie przypadki są najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca w wyniku przyjmowania dużych dawek diuretyków pętlowych, hiponatremii lub niewydolności nerek funkcjonalnej. U pacjentów z zwiększonego ryzykiem hipotensji objawowej należy obserwować parametry efektu hipotensyjnego po podaniu dawki początkowej. Te zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej należy położyć pacjenta na plecy, nadać mu położenie poziome z uniesionymi kończyniami dolnymi i uzupełnić utratę płynu (wstrzykiwanie dożylnie roztworu fizjologicznego), jeśli jest to konieczne. Przejściowa hipotensja tętnicza nie jest przeciwwskazaniem do stosowania leku, a dalsze przyjmowanie zazwyczaj nie powoduje problemów po wznowieniu ciśnienia tętniczego w wyniku zwiększenia objętości krwi krążącej.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lizynopryl może spowodować dalsze obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Jest to znany efekt i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerwania terapii. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie przyjmowania lizynoprylu.

Hipotensja tętnicza przy ostrym zawałcie mięśnia sercowego

Leczenie lizynoprylem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, którzy są skłonni do dalszego poważnego pogorszenia hemodynamiki po leczeniu lekami rozszerzającymi naczynia. Są to pacjenci z ciśnieniem tętniczym skurczowym 100 mm Hg lub niższym lub z wstrząsem kardiogennym. W ciągu pierwszych 3 dni po zawałcie mięśnia sercowego dawkę należy zmniejszyć, jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 120 mm Hg lub mniej. Dawkę utrzymującą należy zmniejszyć do 5 mg lub tymczasowo do 2,5 mg, jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 100 mm Hg lub mniej. W przypadku utrzymywania się hipotensji tętniczej (ciśnienie tętnicze skurczowe poniżej 90 mm Hg utrzymujące się ponad 1 godzinę) lizynopryl należy odstawić.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej / kardiomiopatia przerostowa

Jak i inne inhibitory ACE, lizynopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i zastawką wyjściową lewej komory, takimi jak zwężenie aortalne lub kardiomiopatia przerostowa.

Niewydolność nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny pacjenta, a następnie w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Rutynowa kontrola stężenia potasu i stężenia kreatyniny jest częścią standardowej praktyki medycznej leczenia takich pacjentów.

U pacjentów z niewydolnością serca hipotensja tętnicza po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. W takich przypadkach zgłaszano ostra niewydolność nerek, zazwyczaj odwracalną.

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, którzy przyjmowali inhibitory ACE, możliwe jest wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leku. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek.

W przypadku obecności u pacjenta również nadciśnienia nerek tętniczych istnieje zwiększony ryzyko rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym od niskich dawek i ostrożnie dobrać dawkę. Ponieważ leczenie diuretykami może sprzyjać rozwojowi wyżej wymienionych stanów, ich stosowanie należy przerwać, a funkcję nerek należy kontrolować w pierwszych tygodniach terapii lizynoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wyraźnego wcześniejszego nadciśnienia nerek tętniczych odnotowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielkie i przejściowe, szczególnie w przypadkach, gdy lizynopryl stosowano jednocześnie z diuretykiem. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z wcześniejszą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub lizynoprylu.

Przy ostrym zawałcie mięśnia sercowym leczenie lizynoprylem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z objawami niewydolności nerek, które określano jako stężenie kreatyniny w surowicy krwi przekraczające 177 µmol/l i/lub proteinurię przekraczającą 500 mg/24 godziny. W przypadku rozwoju zaburzeń funkcji nerek podczas leczenia lizynoprylem (stężenie kreatyniny w surowicy krwi powyżej 265 µmol/l lub dwa razy przekraczające odpowiednią wartość przed rozpoczęciem leczenia) lekarz powinien rozważyć celowość odstawienia lizynoprylu.

Proteinuria

Znane są rzadkie przypadki proteinurii u pacjentów, szczególnie przy obniżonej funkcji nerek lub po wysokich dawkach lizynoprylu. W przypadku klinicznie istotnej proteinurii (powyżej 1 g/dobę) lek należy stosować tylko po ocenie korzyści z leczenia i potencjalnego ryzyka oraz przy ciągłym monitorowaniu parametrów klinicznych i biochemicznych pacjenta.

Podwyższona wrażliwość, obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano pojedyncze przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, rąk i nóg, warg, języka, szpary głosowej i/lub krtani u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym lizynopryl. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić lizynopryl, zastosować odpowiednie leczenie, zapewnić obserwację medyczną, aby upewnić się o zniknięciu wszystkich objawów przed wypisaniem pacjenta. Nawet w przypadku obrzęku języka, który nie towarzyszy niewydolności oddechowej, pacjenci mogą wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmierci w wyniku obrzęku naczynioruchowego związanego z obrzękiem krtani lub języka. U pacjentów z zaangażowaniem języka, szpary głosowej lub krtani może wystąpić obturacja dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej przeszli operację dróg oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast udzielić pomocy medycznej. Może ona obejmować podanie adrenaliny i/lub wspieranie przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłym nadzorem lekarza do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit bardzo rzadko występował u pacjentów przyjmujących terapię inhibitorami ACE. Ci pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z lub bez nudności i wymiotów); w niektórych przypadkach wcześniej nie obserwowano obrzęku naczynioruchowego twarzy i poziom esterazy C-1 był w normie. Diagnoza obrzęku naczynioruchowego powinna obejmować tomografię komputerową lub diagnostykę USG, lub badanie chirurga, objawy powinny ustąpić po odstawieniu inhibitorów ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit powinien być rozważany w diagnostyce u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE i skarżących się na ból brzucha.

Inhibitory ACE powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej częściej niż u pacjentów innych ras.

Pacjenci, u których wcześniej wystąpił obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z leczeniem inhibitorami ACE, mogą być bardziej skłonni do rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitora ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki lizynoprylu. Leczenie lizynoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) i wyldaglitypinem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z niewydolnością oddechową lub bez niej) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom, którzy już przyjmują inhibitory ACE, należy z ostrożnością rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR i wyldaglitypinem.

Reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych hemodializie

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych dializie z użyciem wysokoprzepływowych membran dializacyjnych o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69) i jednocześnie przyjmujących inhibitor ACE. Należy rozważyć celowość stosowania innego typu membrany dializacyjnej lub leku obniżającego ciśnienie z innej klasy tym pacjentom.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

W pojedynczych przypadkach u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z dekstranu siarczanu wystąpiły reakcje anafilaktyczne zagrożone życia. Pojawienie się takich reakcji można uniknąć, jeśli powstrzymać się od terapii inhibitorami ACE przed każdym sesją aferezy.

Desensytyzacja

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas desensytyzacji jadem owadów skrzydłowych (np. jadem Hymenoptera) wystąpiły trwałe reakcje anafilaktyczne. U takich pacjentów udało się uniknąć reakcji anafilaktycznych poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, ale ponownie się one pojawiały po przypadkowym przyjęciu leku.

Niewydolność wątroby

W rzadkich przypadkach przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem, który zaczynał się od żółtaczki cholesterycznej, postępował do martwicy fulminantnej i (czasem) prowadził do śmierci. Mechanizm rozwoju tego zespołu jest niejasny. Pacjentom, którzy przyjmują lizynopryl i u których rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta aktywność enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie lizynoprylu i pozostawać pod odpowiednim nadzorem medycznym.

Neutropenia/agranulocytoza

Zgłaszano neutropenię/agranulocytozę, trombocytopenię i anemię u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U pacjentów z normalną funkcją nerek bez innych czynników ryzyka neutropenia rozwija się rzadko. Neutropenia i agranulocytoza są odwracalne i ustępują po odstawieniu inhibitora ACE.

Lizynopryl należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z chorobami tkanki łącznej, podczas leczenia immunosupresantami, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy wcześniejszym zaburzeniu funkcji nerek. U części tych pacjentów rozwinęły się poważne choroby zakaźne, które w kilku przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Okresowo podczas leczenia lizynoprylem zaleca się przeprowadzanie badań laboratoryjnych (badanie krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego) u tych pacjentów, a także ostrzec ich o konieczności zgłaszania pierwszych objawów choroby zakaźnej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II (ARB II) lub aliskirenu zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu podwójna blokada RAAS przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARB II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli podwójna blokada RAAS jest absolutnie wskazana, konieczna jest ścisła obserwacja przez specjalistę i obowiązkowy monitoring funkcji nerek, równowagi wodno-elektrolitowej i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i ARB II nie powinny być stosowane jednocześnie pacjentom z nerkową cukrzycą.

Rasa

U pacjentów rasy czarnej inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy niż u pacjentów innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, u pacjentów rasy czarnej lizynopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego niż u pacjentów innych ras, co prawdopodobnie wynika z większej częstości stanów z niskim poziomem reniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Zgłaszano kaszel przy stosowaniu inhibitorów ACE. Kaszel jest zazwyczaj nieproduktywny, utrzymujący się i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel indukowany przyjmowaniem inhibitorów ACE należy uwzględnić przy różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/anesytezja

U pacjentów, którym przeprowadza się duże zabiegi chirurgiczne lub ogólną anestezję lekami powodującymi hipotensję tętniczą, lizynopryl może blokować tworzenie się angiotensyny II po kompensacyjnym wydzielaniu reniny. Jeśli rozwija się hipotensja tętnicza, prawdopodobnie w wyniku powyższego mechanizmu, można przeprowadzić korektę przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować rozwój hiperkaliemii, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Zazwyczaj ten efekt jest klinicznie nieistotny u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, cukrzycą typu II i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy diety zawierające potas (w tym zastępcy soli), diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), a także u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna, trimetoprymin lub lek kombinowany ko-trimoksazol (trimetoprymin/sulfametoksazol)), a szczególnie antyagonisty aldosteronu lub blokery receptora angiotensyny, może rozwinąć się hiperkaliemia. Należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny pacjentom przyjmującym inhibitory ACE. W razie konieczności jednoczesnego stosowania powyższych leków zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi i stanu funkcjonalnego nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemiczne lub insulinę, w ciągu pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki litu

Nie zaleca się kombinacji leków litu i lizynoprylu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Szczególności stosowania związane z amlodypinem

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w kryzie nadciśnieniowym nie zostały ustalone.

Niewydolność serca

Pacjentom z niewydolnością serca amlodypinę należy stosować z ostrożnością. Wiadomo, że w długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) w grupie stosowania amlodypiny obrzęk płuc rejestrowano częściej niż w grupie placebo.

Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy ostrożnie przepisywać pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca, ponieważ zwiększają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności w przyszłości.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półwydalenia amlodypiny i wzrost wartości AUC, jednak odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały opracowane. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpoczynać od minimalnej dawki w zakresie dawkowania. Rozpoczynanie leczenia i zwiększanie dawki należy prowadzić z ostrożnością. Pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby może być potrzebne powolne dozowanie dawki i ścisła obserwacja.

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym dawkę należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek

Takim pacjentom amlodypinę można przepisywać w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Szczególności stosowania związane z lekiem Liram

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek Liram jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Brakuje doświadczenia z zastosowania lizynoprylu i amlodypiny u ciężarnych kobiet w odpowiednich kontrolowanych badaniach klinicznych. Jednak stosowanie obu substancji czynnych nie jest zalecane lub jest przeciwwskazane (informacje dotyczące substancji czynnych patrz w sekcji „Skład”).

Jeśli podczas leczenia lekiem Liram potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie, a jeśli konieczne − zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Stosowanie leku Liram nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia lekiem Liram zostanie uznana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki obniżające ciśnienie z znanym profilem bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży.

Stosowanie lizynoprylu

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności związanego z zastosowaniem inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są przekonujące, jednak pewne zwiększenie ryzyka nie jest wykluczone. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorem ACE zostanie uznana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki obniżające ciśnienie z znanym profilem bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorem ACE i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży indukuje fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitor ACE był stosowany od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i czaszki. Za noworodkami i niemowlętami, których matki przyjmowały inhibitory ACE, zaleca się ścisłą obserwację w celu wczesnego wykrycia hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Stosowanie amlodypiny

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u ciężarnych kobiet nie zostało ustalone.

Wiadomo, że w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży możliwe jest tylko w przypadku braku bezpieczniejszego leczenia alternatywnego, a także w tych przypadkach, gdy samo schorzenie wiąże się z dużym ryzykiem dla matki i płodu.

Okres karmienia piersią

Brakuje informacji dotyczących stosowania lizynoprylu w okresie karmienia piersią. Amlodypina wydostaje się do mleka matki. Ilość amlodypiny otrzymywana przez dziecko z mlekiem matki szacuje się na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksimum – 15%. Wpływ amlodypiny na dziecko nie został oceniony.

Lek Liram jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią, należy stosować alternatywne leki z ustalonym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodka lub dziecka przedwczesnego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Płodność

Brakuje danych z odpowiednich kontrolowanych badań klinicznych dotyczących wpływu lizynoprylu i amlodypiny na płodność.

Stosowanie amlodypiny

Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Brakuje danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu amlodypiny na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Związana z lizynoprylem

Przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami należy uwzględnić możliwość rozwoju zawrotów głowy lub zmęczenia.

Związana z amlodypiną

Amlodypina może powodować nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i innych urządzeń. U pacjentów, którzy odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, może być zaburzona zdolność reakcji. Zaleca się zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Zgodnie z powyższym, lek Liram może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami (szczególnie na początku leczenia).

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę. Maksymalna dawka dobową to 1 tabletka.

Zwykle leki kombinowane o ustalonych dawkach nie nadają się do terapii wstępnego okresu.

Preparat Liram, tabletki 20 mg/10 mg, wskazany jest wyłącznie pacjentom, u których odpowiednie dawki utrzymawcze lizynoprylu i amlodypiny wynoszą odpowiednio 20 mg i 10 mg. W razie potrzeby należy rozważyć stosowanie preparatu Liram o innych dawkach poszczególnych składników.

Niewydolność nerek

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować indywidualnie, stosując składniki pojedyncze – lizynopryl i amlodypinę – w celu doboru optymalnej dawki wstępnej i utrzymawczej.

Podczas terapii preparatem Liram należy kontrolować funkcję nerek oraz stężenie potasu i sodu w surowicy krwi. W przypadku pogorszenia się funkcji nerek należy przerwać stosowanie preparatu Liram i zastąpić go odpowiednio dobranymi składnikami pojedynczymi. Należy pamiętać, że amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Niewydolność wątroby

Nie opracowano jeszcze zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, dlatego dobór dawek u tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie, rozpoczynając od najniższej możliwej dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dobór optymalnych dawek wstępnych i utrzymawczych u pacjentów z niewydolnością wątroby należy prowadzić indywidualnie, stosując lizynopryl i amlodypinę jako leki monoskładnikowe.

Farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie badano. Stosowanie amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki, a dobór dawki należy prowadzić powoli.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Pacjentom starszym należy przepisywać preparat z ostrożnością.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnic w profilu skuteczności i bezpieczeństwa amlodypiny lub lizynoprylu w zależności od wieku pacjenta. W celu doboru optymalnej dawki utrzymawczej u pacjentów starszych, dobór dawek należy prowadzić indywidualnie, stosując lizynopryl i amlodypinę jako leki monoskładnikowe.

Sposób stosowania

Doustnie. Ponieważ jedzenie nie wpływa na wchłanianie preparatu, Liram można przyjmować niezależnie od posiłku, czyli przed, podczas lub po jedzeniu.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu Liram u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie

Nie ma danych dotyczących przedawkowania lekiem Liram u ludzi.

Przedawkowanie lizynoprylu

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować hipotensję tętniczą, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperventylację, tachykardię, przyspieszone bicie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel. W przypadku przedawkowania zaleca się wstrzykiwanie dożylnie roztworu fizjologicznego. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć na plecach. Można również rozważyć wskazanie do wlewu angiotensyny II i/lub wstrzykiwania dożylnego katecholamin.

Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie lizynoprylu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, podanie sorbentów i siarczanu sodu). Lizynopryl można usunąć z krążenia ogólnego poprzez hemodializę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne wskazane jest wszczepienie sztucznego stymulatora serca. Konieczna jest ciągła kontrola podstawowych wskaźników czynności życiowej, stężenia elektrolitów oraz stężenia kreatyniny w surowicy krwi.

Przedawkowanie amlodypiny

Dane dotyczące celowego przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej z odruchową tachykardią. Zarejestrowano również nasilone i długotrwałe hipotensję tętniczą ogólnoustrojową aż do szoku z letalnym skutkiem.

Rzadko donoszono o niekardiogennym obrzęku płuc jako następstwie przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadciśnienie płynem) w celu wspomagania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie

W przypadku klinicznie istotnej hipotensji tętniczej spowodowanej przedawkowaniem amlodypiny należy podjąć aktywne działania wspomagające układ sercowo-naczyniowy, w tym częstą kontrolę wskaźników układu sercowo-naczyniowego i oddechowego; pacjenta należy ułożyć na plecach w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi oraz kontrolować objętość krwi krążącej i diurezę.

W przypadku braku przeciwwskazań może być konieczne podanie wazopresorów w celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego. Wstrzykiwanie dożylnie glukonianu wapnia może mieć pozytywny wpływ na cofanie efektów spowodowanych blokadą kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach może być skuteczne przemywanie żołądka. Wiadomo, że w badaniach z udziałem zdrowych ochotników przyjęcie węgla aktywowanego w ciągu 2 godzin po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość wchłaniania amlodypiny.

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dializa jest nieskuteczna.

Przedawkowanie lekiem Liram może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej z nasiloną hipotensją tętniczą i ostrą niewydolnością naczyniową, zaburzeń równowagi elektrolitowej, niewydolności nerek, hiperventylacji, tachykardii, przyspieszonego bicia serca, bradykardii, zawrotów głowy, niepokoju i kaszlu. Zaleca się leczenie objawowe (umieszczenie pacjenta w pozycji poziomej, obserwację oraz w razie potrzeby wspomaganie czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, ciśnienia tętniczego, objętości krwi krążącej i równowagi elektrolitowej, a także stężenia kreatyniny w surowicy krwi). W przypadku nasilonej hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć na plecach w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi; jeśli podanie płynów nie przyniesie wystarczającego efektu, może być konieczne wspomagające leczenie w postaci podania wazopresorów obwodowych, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Można również rozważyć wskazanie do wlewu angiotensyny II. Wstrzykiwanie dożylnie glukonianu wapnia może wykazać pozytywny wpływ na cofanie efektów spowodowanych blokadą kanałów wapniowych.

Lizynopryl można usunąć z krążenia ogólnego poprzez hemodializę. Nie zaleca się stosowania wysokoprzepływowych membran poliakrylonitrylowych podczas dializy.

Niepożądane działania.

Częstotliwość występowania niepożądanych działań określa się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); rzadkie (< 1/10000); częstotliwość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy częstotliwości niepożądane działania są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Niepożądane działania obserwowane i zarejestrowane podczas leczenia lizynoprylem oraz amlodypinem stosowanymi oddzielnie.

* Zgłaszano odczyny objawowe, które mogą obejmować jeden lub więcej z następujących objawów: gorączka, zapalenie naczyń, miębóle, bóle stawów/bóle stawów/zapalenie stawów, pozytywna reakcja na antyciała antyjądrowe (ANA), zwiększona szybkość osiadania erytrocytów (SOE), eozynofilia i leukocytoza, wysypka skórna, fotosensybilizacja lub inne zmiany skórne.

** Najczęściej kojarzone z obtorem żółciowym.

Dane z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa pozwalają przypuszczać, że lizynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany przez dzieci i młodzież z nadciśnieniem tętniczym, a profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny z profilem u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę i pozwala kontynuować nadzór nad stosunkiem korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osobom pracującym w ochronie zdrowia zaleca się zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania działań niepożądanych.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze; po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna Publiczna „Naukowo-Produkcyjny Ośrodek „Borszczagiwski Zakład Chemiczno-Farmaceutyczny”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 03134, miasto Kijów, ul. Myru, 17.