Lirama

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LIRAM (LIRAM)

Composizione:

Principi attivi: lisinopril, amlodipina;

1 compressa contiene:

lisinopril 20 mg (sotto forma di lisinopril diidrato);

amlodipina 10 mg (sotto forma di amlodipina besilato);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosso, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma rotonda con superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) in associazione con bloccanti dei canali del calcio. Lisinopril e amlodipina.

Codice ATC C09B B03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Lirama è un medicinale combinato con associazione a dose fissa di due principi attivi: lisinopril e amlodipina.

Lisinopril

Il lisinopril è un inibitore dell'enzima peptidil-dipeptidasi. Inibisce l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, un peptide vasocostrittore. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia del surrene. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II, con conseguente diminuzione dell'attività vasopressoria e riduzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero ematico.

Poiché il meccanismo alla base della riduzione della pressione arteriosa indotta dal lisinopril consiste nell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il lisinopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con ipertensione arteriosa a basso livello di renina. L'ACE è identico alla chininasi II, enzima responsabile della degradazione della bradichinina. Non è ancora chiaro se le concentrazioni aumentate di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, svolgano un ruolo negli effetti terapeutici del lisinopril.

Amlodipina

L'amlodipina è un inibitore dell'ingresso degli ioni calcio di tipo diidropiridinico (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio), che blocca il loro ingresso attraverso le membrane nelle cellule muscolari del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo d'azione ipotensivo dell'amlodipina è dovuto all'effetto diretto di rilassamento della muscolatura liscia vascolare.

I motivi esatti dell'effetto positivo dell'amlodipina nella cardiopatia ischemica non sono ancora stati completamente chiariti; tuttavia si sa che la riduzione del carico ischemico totale avviene grazie a due meccanismi:

• L'amlodipina determina la dilatazione delle arteriole periferiche e, di conseguenza, riduce la resistenza vascolare periferica totale che il cuore deve superare (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, lo scarico del cuore porta a una riduzione del consumo energetico del miocardio e del fabbisogno miocardico di ossigeno.
• Il meccanismo d'azione dell'amlodipina potrebbe includere anche la dilatazione delle arterie e arteriole coronariche principali, sia normali che situate nella zona ischemica. Di conseguenza, aumenta il livello di apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

L'assunzione di amlodipina una volta al giorno garantisce una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa sia in posizione eretta che supina per 24 ore. A causa dell'inizio d'azione lento, non si verifica un rapido effetto ipotensivo.

Nei pazienti con angina, una dose giornaliera di amlodipina aumenta la tolleranza all'esercizio fisico, prolunga la durata dell'intervallo tra gli episodi anginosi, ritarda lo sviluppo della depressione del segmento ST (di 1 mm) e riduce la frequenza degli attacchi anginosi e la necessità di assumere nitroglicerina.

L'amlodipina non ha alcun effetto sfavorevole sul metabolismo o sulla concentrazione dei lipidi plasmatici ed è utilizzabile nei pazienti affetti da asma bronchiale, diabete mellito di tipo II e gotta.

Farmacocinetica

Lisinopril

Il lisinopril è un inibitore dell'ACE per uso orale che non contiene gruppi sulfidrilici.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del farmaco raggiunge il valore massimo dopo 7 ore, anche se nei pazienti con infarto miocardico acuto si è osservata una tendenza a un lieve ritardo nel tempo di raggiungimento della concentrazione massima nel siero. Sulla base dei dati sull'escrezione urinaria, il grado medio di assorbimento del lisinopril è di circa il 25%, con una variabilità tra i diversi pazienti compresa tra il 6% e il 60% nell'intervallo di dosi studiato (da 5 a 80 mg). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la biodisponibilità assoluta del lisinopril si riduce a circa il 16%. L'assorbimento del lisinopril non è influenzato dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il lisinopril non si lega alle proteine del siero, eccetto all'ACE circolante. Studi su ratti hanno dimostrato che il lisinopril penetra scarsamente nella barriera emato-encefalica.

Eliminazione

Il lisinopril non viene metabolizzato nell'organismo ed è escreto in forma invariata nelle urine. Con l'assunzione ripetuta, il periodo di dimezzamento efficace del lisinopril è di 12,6 ore. Il clearance renale del lisinopril nei volontari sani è di circa 50 ml/min. La riduzione della concentrazione nel siero ematico presenta un lungo periodo terminale di dimezzamento, che non favorisce l'accumulo della sostanza attiva nell'organismo. Probabilmente, questo periodo terminale di dimezzamento rappresenta un legame saturo con l'ACE e non è dipendente dalla dose.

Caratteristiche farmacocinetiche in gruppi particolari di pazienti

Insufficienza epatica

Le alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con cirrosi epatica portano a una riduzione dell'assorbimento del lisinopril (circa il 30% in base ai dati sull'escrezione urinaria), tuttavia l'effetto del farmaco aumenta (circa del 50%) rispetto a quello osservato nei volontari sani a causa della riduzione del clearance.

Insufficienza renale

In caso di alterazione della funzionalità renale, l'eliminazione del lisinopril è ridotta poiché il farmaco viene escreto dai reni, ma questa riduzione diventa clinicamente significativa solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. Nell'insufficienza renale lieve e moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min), il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta solo del 13%, mentre nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina da 5 a 30 ml/min) si osserva un aumento medio dell'AUC di 4,5 volte. Il lisinopril può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi. Dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di lisinopril si riduce in media del 60% e il clearance dialitico varia da 40 a 55 ml/min.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca si osserva una maggiore concentrazione di lisinopril nel plasma rispetto ai volontari sani (aumento medio dell'AUC del 125%), ma sulla base dei dati sull'escrezione urinaria l'assorbimento del lisinopril è ridotto di circa il 16% rispetto alle persone sane.

<Pazienti anziani

Nei pazienti anziani si osservano concentrazioni ematiche di lisinopril più elevate e valori AUC più alti (circa il 60% in più) rispetto ai corrispondenti parametri nei pazienti più giovani.

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione e legame alle proteine plasmatiche

Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma dopo 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64% e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il periodo terminale di dimezzamento dal plasma è di circa 35-50 ore, compatibile con un'assunzione giornaliera. L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato a un metabolita inattivo; solo il 10% della sostanza originale e il 60% dei metaboliti vengono escreti nelle urine.

Caratteristiche farmacocinetiche in gruppi particolari di pazienti

Insufficienza epatica

I dati clinici sull'uso dell'amlodipina nei pazienti con insufficienza epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica il clearance dell'amlodipina è ridotto, determinando un aumento del periodo di dimezzamento e dell'AUC di circa il 40-60%.

Pazienti anziani

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è praticamente uguale nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, che porta a un aumento dell'AUC e del periodo di dimezzamento.

L'aumento dell'AUC e del periodo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è conforme alle aspettative per questa fascia di età.

Medicinale combinato a dose fissa

Non sono state descritte interazioni farmacocinetiche tra i componenti attivi del medicinale. I parametri farmacocinetici (AUC, Cmax, tmax, t1/2) non differiscono da quelli osservati dopo la somministrazione dei singoli componenti attivi. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento del medicinale Lirama compresse nel tratto gastrointestinale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Il medicinale Lirama è indicato negli adulti il cui controllo della pressione arteriosa è adeguato con il trattamento concomitante di lisinopril e amlodipina in dosi analoghe.

Controindicazioni.

Associate al lisinopril:

• ipersensibilità al lisinopril o a qualsiasi altro inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE);
• angioedema associato all’uso di un inibitore dell’ACE in anamnesi;
• angioedema ereditario o idiopatico;
• gravidanza, pianificazione della gravidanza o allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• l’associazione del medicinale Lirama con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• l’associazione con sacubitril/valsartan; non è raccomandato iniziare il trattamento con Lirama prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Associate all’amlodipina:

• ipersensibilità all’amlodipina o ad altri derivati delle diidropiridine;
• grave ipotensione arteriosa;
• shock (incluso lo shock cardiogeno);
• ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Associate al medicinale Lirama:

• tutte le controindicazioni sopra elencate relative ai singoli componenti si applicano anche al medicinale combinato Lirama;
• ipersensibilità a qualsiasi eccipiente del medicinale Lirama (vedere la sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni associate al lisinopril

Farmaci ipotensivi

L’associazione del lisinopril con altri farmaci ipotensivi (ad esempio nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori) può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È noto che il duplice blocco del RAAS con l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) o aliskiren è associato a un rischio maggiore di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farm

Caratteristiche d'uso.

Tutte le caratteristiche d'uso indicate di seguito, relative all'uso dei singoli componenti, si applicano anche al medicinale combinato Lirama.

Caratteristiche d'uso relative al lisinopril

Ipertensione sintomatica

L'ipotensione sintomatica si verifica raramente in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata.

Una riduzione significativa della pressione arteriosa può verificarsi in pazienti con ridotto volume ematico circolante a causa di diuretici, dieta rigorosamente iposodica, dialisi, diarrea o vomito, nonché in pazienti con ipertensione arteriosa dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. Tali casi sono più probabili in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, in particolare a causa di alte dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Nei pazienti con rischio elevato di ipotensione sintomatica, si raccomanda un monitoraggio dei parametri dell'effetto ipotensivo dopo la somministrazione della dose iniziale. Queste raccomandazioni si applicano anche ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa potrebbe portare a infarto miocardico o ictus. In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda di mettere il paziente in posizione supina con le gambe sollevate e di ripristinare il volume ematico (infusione endovenosa di soluzione fisiologica), se necessario. L'ipotensione transitoria non è una controindicazione all'uso del medicinale, e il trattamento successivo di solito non causa problemi dopo il ripristino della pressione arteriosa mediante aumento del volume ematico circolante.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il lisinopril può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo è un effetto noto e generalmente non rappresenta una ragione per interrompere la terapia. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con lisinopril.

Ipertensione arteriosa nell'infarto miocardico acuto

Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato in pazienti con infarto miocardico acuto che siano predisposti a un ulteriore peggioramento emodinamico dopo il trattamento con vasodilatatori. Questi pazienti hanno una pressione sistolica ≤ 100 mmHg o shock cardiogeno. Nei primi 3 giorni dopo l'infarto miocardico, la dose deve essere ridotta se la pressione sistolica è ≤ 120 mmHg. La dose di mantenimento deve essere ridotta a 5 mg o temporaneamente a 2,5 mg se la pressione sistolica è ≤ 100 mmHg. Se l'ipotensione arteriosa persiste (pressione sistolica < 90 mmHg per più di 1 ora), il lisinopril deve essere sospeso.

Stenosi della valvola aortica e mitrale / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti gli inibitori dell'ACE, il lisinopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi mitralica o ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere adattata in base al clearance della creatinina e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina sierica fa parte della pratica medica standard per questi pazienti.

In pazienti con insufficienza cardiaca, l'ipotensione arteriosa dopo l'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. In tali casi è stata riportata insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene funzionante unico, che ricevono inibitori dell'ACE, può verificarsi un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile dopo l'interruzione del farmaco. Questo è particolarmente probabile nei pazienti con insufficienza renale preesistente.

Nei pazienti con ipertensione renovascolare concomitante, esiste un rischio aumentato di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale. Il trattamento di questi pazienti deve iniziare sotto stretta supervisione medica con dosi basse e titolazione cautelosa. Poiché il trattamento con diuretici può favorire lo sviluppo di tali condizioni, il loro uso deve essere sospeso e la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con lisinopril.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza ipertensione renovascolare pregressa significativa, è stato osservato un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il lisinopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Questo è particolarmente probabile nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o del lisinopril.

Nell'infarto miocardico acuto, il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato in pazienti con segni di insufficienza renale, definiti come concentrazione di creatinina sierica > 177 µmol/l e/o proteinuria > 500 mg/24 ore. In caso di alterazione della funzionalità renale durante il trattamento con lisinopril (concentrazione di creatinina sierica > 265 µmol/l o doppia rispetto al valore basale), il medico deve valutare l'opportunità di interrompere il lisinopril.

Proteinuria

Sono stati riportati rari casi di proteinuria in pazienti, specialmente con ridotta funzionalità renale o dopo alte dosi di lisinopril. In caso di proteinuria clinicamente significativa (oltre 1 g/giorno), il medicinale deve essere somministrato solo dopo una valutazione del beneficio terapeutico rispetto al rischio potenziale e con monitoraggio costante dei parametri clinici e biochimici del paziente.

Sensibilità aumentata, edema angioneurotico

Sono stati riportati casi isolati di edema angioneurotico del viso, delle mani e dei piedi, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell'ACE, incluso il lisinopril. L'edema angioneurotico può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il lisinopril deve essere immediatamente sospeso, deve essere iniziato un trattamento appropriato e deve essere garantito un monitoraggio medico fino alla scomparsa completa dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche in caso di edema della lingua senza insufficienza respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Sono stati riportati molto raramente casi di morte a causa di edema angioneurotico associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, può verificarsi un'ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti precedentemente sottoposti a interventi sulle vie aeree. In tali casi, deve essere fornita immediatamente assistenza medica d'urgenza, che può includere l'amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta supervisione medica fino alla scomparsa completa e stabile dei sintomi.

L'edema angioneurotico intestinale è stato riportato molto raramente in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Questi pazienti hanno lamentato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era presente precedentemente edema angioneurotico del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di edema angioneurotico deve includere tomografia computerizzata o ecografia addominale o valutazione chirurgica, e i sintomi devono risolversi dopo l'interruzione degli inibitori dell'ACE. L'edema angioneurotico intestinale deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE che lamentano dolore addominale.

Gli inibitori dell'ACE causano edema angioneurotico più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con precedente storia di edema angioneurotico non correlato al trattamento con inibitori dell'ACE possono essere più predisposti allo sviluppo di edema angioneurotico durante il trattamento con un inibitore dell'ACE (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di lisinopril. Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua con o senza insufficienza respiratoria) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE, l'inizio del trattamento con racecadotril, inibitori mTOR e vildagliptin deve essere effettuato con cautela.

Reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a emodialisi

Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a dialisi con membrane dialitiche ad alta permeabilità ad alto flusso (ad esempio AN 69) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell'ACE. Si raccomanda di valutare l'opportunità di utilizzare un tipo diverso di membrana dialitica o un agente ipotensivo di un'altra classe per questi pazienti.

Reazioni anafilattoidi durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In casi isolati, in pazienti trattati con inibitori dell'ACE durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Desensibilizzazione

In pazienti sottoposti a desensibilizzazione con veleno di imenotteri (ad esempio veleno di api), si sono verificate reazioni anafilattoidi persistenti durante il trattamento con inibitori dell'ACE. In tali pazienti, le reazioni anafilattoidi sono state evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell'ACE, ma sono ricomparse dopo un uso accidentale del farmaco.

Insufficienza epatica

In rari casi, l'assunzione di inibitori dell'ACE è stata associata a una sindrome che inizia con ittero colestatico, progredisce a necrosi fulminante e (talvolta) porta alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. Ai pazienti che assumono lisinopril e sviluppano ittero o un aumento significativo dell'attività degli enzimi epatici, deve essere interrotto il trattamento con lisinopril e devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono state riportate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili e scompaiono dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE.

Il lisinopril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con malattie sistemiche del tessuto connettivo, in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in caso di pregressa compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, in alcuni casi non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. In questi pazienti, durante il trattamento con lisinopril, si raccomanda di effettuare periodicamente esami ematologici (analisi del sangue con formula leucocitaria) e di avvertirli di segnalare tempestivamente i primi segni di infezione.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARA II) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del RAAS mediante uso concomitante di inibitori dell'ACE, ARA II o aliskiren non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il blocco doppio del RAAS è strettamente indicato, è necessario un monitoraggio attento da parte di un professionista sanitario e un monitoraggio obbligatorio della funzionalità renale, dell'equilibrio idroelettrolitico e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli ARA II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Razza

Negli pazienti di razza nera, gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente edema angioneurotico rispetto ai pazienti di altre razze. Come altri inibitori dell'ACE, il lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore frequenza di condizioni a basso livello di renina nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.

Tosse

È stata riportata tosse con l'uso di inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione del farmaco. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia

In pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o anestesia generale con agenti che causano ipotensione arteriosa, il lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa, probabilmente a causa del meccanismo sopra descritto, la correzione può essere ottenuta aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono la secrezione di aldosterone. Generalmente, questo effetto è clinicamente irrilevante nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, diabete mellito di tipo 2 e/o in pazienti che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), nonché in pazienti che assumono altri farmaci che possono aumentare la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, trimetoprim o il medicinale combinato co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo)), e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti recettoriali dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti recettoriali dell'angiotensina in pazienti che assumono inibitori dell'ACE. In caso di necessità di uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un controllo regolare della concentrazione di potassio nel siero e della funzionalità renale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete

Nei pazienti con diabete che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con un inibitore dell'ACE, si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci a base di litio

Non è raccomandata la combinazione di farmaci a base di litio e lisinopril (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche d'uso relative all'amlodipina

La sicurezza ed efficacia dell'amlodipina nell'ipertensione arteriosa acuta non sono state stabilite.

Insufficienza cardiaca

L'amlodipina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca. È noto che in uno studio controllato con placebo di lunga durata in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA), l'edema polmonare si è verificato più frequentemente nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo.

Gli inibitori dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché aumentano il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità futura.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica si osserva un prolungamento della semivita di eliminazione dell'amlodipina e un aumento dell'AUC, ma non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, l'uso di amlodipina deve iniziare con la dose minima nell'intervallo terapeutico. L'inizio del trattamento e l'aumento della dose devono essere effettuati con cautela. Nei pazienti con grave insufficienza epatica potrebbe essere necessaria una titolazione lenta della dose e un monitoraggio attento.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale

A questi pazienti, l'amlodipina può essere somministrata alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di insufficienza renale. L'amlodipina non viene eliminata mediante dialisi.

Caratteristiche d'uso relative al medicinale Lirama

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale Lirama è controindicato in donne in gravidanza e in donne che pianificano una gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non esistono dati adeguati da studi clinici controllati sull'uso di lisinopril e amlodipina in donne in gravidanza. Tuttavia, l'uso di entrambe le sostanze attive non è raccomandato o è controindicato (vedere informazioni sulle sostanze attive nella sezione «Composizione»).

Se durante il trattamento con Lirama viene confermata una gravidanza, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

L'uso del medicinale Lirama non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se si ritiene necessario continuare il trattamento con Lirama, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri agenti ipotensivi con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza.

Uso del lisinopril

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità associato all'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un certo aumento del rischio non può essere escluso. Se si ritiene necessario continuare il trattamento con un inibitore dell'ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri agenti ipotensivi con un profilo di sicurezza noto durante la gravid游戏副本

Modalità e dosaggio.

Dosi

La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. La dose massima giornaliera è di 1 compressa.

In generale, i medicinali combinati con dosi fisse non sono adatti per la terapia iniziale.

Il medicinale Lirama, compresse 20 mg/10 mg, è indicato solo per i pazienti per i quali le dosi di mantenimento ottimali titolate di lisinopril e amlodipina sono rispettivamente di 20 mg e 10 mg. Se necessario, si può valutare l'opportunità di scegliere un medicinale Lirama con altre dosi dei singoli componenti.

Insufficienza renale

Per determinare la dose iniziale ottimale e la dose di mantenimento nei pazienti con insufficienza renale, la titolazione della dose deve essere effettuata individualmente utilizzando i singoli componenti del medicinale – lisinopril e amlodipina.

Durante la terapia con Lirama, è necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio e sodio. In caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento con Lirama deve essere interrotto e sostituito con i singoli componenti adeguatamente dosati. Si ricorda che l'amlodipina non viene eliminata durante la dialisi.

Insufficienza epatica

Non sono ancora state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata; pertanto, la scelta della dose in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, iniziando con la dose minima possibile (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con insufficienza epatica, la titolazione della dose deve essere effettuata individualmente utilizzando lisinopril e amlodipina come medicinali singoli.

La farmacocinetica dell'amlodipina nell'insufficienza epatica grave non è stata studiata. L'uso di amlodipina nei pazienti con insufficienza epatica grave deve iniziare con la dose più bassa e la titolazione della dose deve essere effettuata lentamente.

Pazienti anziani (dai 65 anni in poi)

Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani.

Negli studi clinici non sono state osservate variazioni nel profilo di efficacia e sicurezza di amlodipina o lisinopril in base all'età del paziente. Per determinare la dose di mantenimento ottimale nei pazienti anziani, la titolazione della dose deve essere effettuata individualmente utilizzando lisinopril e amlodipina come medicinali singoli.

Modalità di somministrazione

Per via orale. Poiché l'assorbimento del medicinale non è influenzato dall'assunzione di cibo, Lirama può essere assunto indipendentemente dai pasti, cioè prima, durante o dopo i pasti.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Lirama nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con il medicinale Lirama nell'uomo.

Sovradosaggio di lisinopril

I dati sul sovradosaggio nell'uomo sono limitati. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono includere ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può inoltre valutare l'opportunità di somministrare angiotensina II per infusione e/o catecolammine per via endovenosa.

Se il medicinale è stato assunto di recente, si devono adottare misure per eliminare il lisinopril (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di agenti assorbenti e solfato di sodio). Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, è indicato l'impianto di un pacemaker artificiale. È necessario un monitoraggio continuo dei parametri vitali, dei livelli elettrolitici e della concentrazione di creatinina nel siero.

Sovradosaggio di amlodipina

I dati sul sovradosaggio intenzionale nell'uomo sono limitati.

Sintomi

Il sovradosaggio può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con tachicardia riflessa. È stata segnalata anche una marcata e prolungata ipotensione arteriosa sistemica, fino allo shock con esito letale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento

In caso di ipotensione arteriosa clinicamente significativa dovuta al sovradosaggio di amlodipina, è necessario adottare misure attive per sostenere il sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente dei parametri cardiovascolari e respiratori; il paziente deve essere posto in posizione supina, con le gambe sollevate, e devono essere controllati il volume ematico circolante e la diuresi.

Può essere necessaria la somministrazione di vasopressori per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni al loro utilizzo. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può avere un effetto positivo nel contrastare gli effetti indotti dal blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere efficace la lavanda gastrica. È noto che negli studi su volontari sani, l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'assunzione di 10 mg di amlodipina ha ridotto la velocità di assorbimento di questo farmaco.

Poiché l'amlodipina si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, la dialisi è inefficace.

Sovradosaggio con il medicinale Lirama può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione arteriosa e insufficienza vascolare acuta, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Si raccomanda un trattamento sintomatico (posizionamento del paziente in posizione orizzontale, monitoraggio e, se necessario, supporto delle funzioni cardiovascolari e respiratorie, della pressione arteriosa, del volume ematico circolante e dell'equilibrio elettrolitico, nonché della concentrazione di creatinina nel siero). In caso di marcata ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate; se la somministrazione di liquidi non produce un effetto sufficiente, può essere necessaria una terapia di supporto con vasopressori periferici, in assenza di controindicazioni al loro utilizzo. Si può inoltre valutare l'opportunità di somministrare angiotensina II per infusione. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può esercitare un effetto positivo nel contrastare gli effetti indotti dal blocco dei canali del calcio.

Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. L'uso di membrane poliacrilonitriliche ad alto flusso durante la dialisi non è raccomandato.

Effetti indesiderati

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati e registrati durante il trattamento con lisinopril e amlodipina somministrati singolarmente.

* È stato riportato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, reazione positiva agli anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione o altre alterazioni della cute.

** Associato più frequentemente a colestasi.

I dati degli studi clinici sulla sicurezza permettono di ritenere che il lisinopril è generalmente ben tollerato nei bambini e negli adolescenti con ipertensione arteriosa e che il profilo di sicurezza in questo gruppo di età è paragonabile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale svolge un ruolo importante e permette di continuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell’uso del farmaco. Ai professionisti sanitari si raccomanda di segnalare le reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di segnalazione delle reazioni avverse.

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini!

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni pubblica «Centro scientifico-produttivo «Fabbrica chimico-farmaceutica di Borščagiv».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 03134, città di Kiev, via Mira, 17.