Liram

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LĘKARSKIEGO LIRAM (LIRAM)

Skład:

substancje czynne: lizynopryl, amlodypina;

1 tabletka zawiera:

lizynoprylu 10 mg (w postaci lizynoprylu dihydrazu);

amlodypiny 5 mg (w postaci amlodypiny bezylanu);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białe lub prawie białe, o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, skośnymi krawędziami i ryflowaniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych. Lizynopryl i amlodypina.

Kod ATC C09B B03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Liram to lek kombinowany o stałej kombinacji dawek substancji czynnych – lizynoprylu i amlodypiny.

Lizynopryl

Lizynopryl – inhibitor enzymu peptydyldipeptydazy. Hamuje enzym konwertujący angiotensynę (ACE), który katalizuje przekształcanie angiotensyny I w peptyd wazokonstrykcyjny angiotensynę II. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Inhibicja ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II, w wyniku czego zmniejsza się aktywność wazopresyjna i zmniejsza się wydzielanie aldosteronu. Obniżenie tego ostatniego może prowadzić do zwiększenia zawartości potasu w osoczu krwi.

Ponieważ mechanizm działania lizynoprylu polegający na obniżaniu ciśnienia tętniczego opiera się na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o niskim poziomie reniny. ACE jest identyczny z kininazą II – enzymem powodującym degradację bradykininy. Rola zwiększonego stężenia bradykininy, potężnego peptydu wazodylatacyjnego, w terapeutycznych efektach lizynoprylu nie została jeszcze wyjaśniona.

Amlodypina

Amlodypina – dihydropirydynowy inhibitor napływu jonów wapnia (bloker kanałów wapniowych typu wolnego, lub antagonist jonów wapnia), który blokuje ich napływ przez błony do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania hipotensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego wpływu na mięśnie gładkie naczyń.

Dotychczas dokładne przyczyny pozytywnego efektu amlodypiny w dławicy piersiowej nie zostały ustalone; wiadomo jednak, że zmniejszenie ogólnego obciążenia niedokrwieniowego następuje dzięki dwóm mechanizmom:

• Amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń tętniczych obwodowych i w ten sposób zmniejsza ogólny opór obwodowy, który serce musi pokonać (obciążenie końcowe). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje stabilna, rozładowanie serca prowadzi do zmniejszenia poziomu zużycia energii przez mięsień sercowy i zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.
• Mechanizm działania amlodypiny może również obejmować rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek, zarówno normalnych, jak i znajdujących się w strefie niedokrwienia. Skutkiem tego jest zwiększenie poziomu dopływu tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą wazospastyczną (dławica Prinzmetala, lub dławica wariantna).

Stosowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zarówno w pozycji pionowej, jak i leżącej przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania nie występuje szybki efekt hipotensyjny.

U pacjentów z dławicą piersiową jednorazowa dawka dobową amlodypiny zwiększa tolerancję obciążenia fizycznego, wydłuża czas między napadami dławicy, opóźnia rozwój depresji odcinka ST (o 1 mm), a także zmniejsza częstość napadów dławicy i częstość przyjmowania nitrogliceryny.

Amlodypina nie wykazuje żadnego niekorzystnego wpływu na metabolizm lub stężenie lipidów osocza krwi i może być stosowana u chorych na astmę oskrzelową, cukrzycę typu II i podagry.

Farmakokinetyka.

Lizynopryl

Lizynopryl – inhibitor ACE do stosowania doustnego, nie zawierający grupy sulfhydrylowej.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym stężenie leku we krwi osiąga maksimum po 7 godzinach, choć u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego zaobserwowano tendencję do nieznacznego opóźnienia czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Na podstawie danych o wydalaniu z moczem średni stopień wchłaniania lizynoprylu wynosi około 25%, zmienność u różnych pacjentów wynosi od 6% do 60% przy stosowaniu w badanym zakresie dawek (od 5 do 80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca absolutna biodostępność lizynoprylu obniża się do około 16%. Wchłanianie lizynoprylu nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Rozkład

Lizynopryl nie wiąże się z białkami osocza krwi, z wyjątkiem krążącego ACE. Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.

Wydalanie

Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie i wydalany jest w niezmienionej formie z moczem. Przy wielokrotnym stosowaniu efektywny okres półwydalenia lizynoprylu wynosi 12,6 godziny. Klirens nerkowy lizynoprylu u zdrowych ochotników wynosi około 50 ml/min. Obniżenie stężenia w osoczu krwi ma długotrwały terminalny okres półwydalenia, co nie sprzyja akumulacji substancji czynnej w organizmie. Prawdopodobnie ten terminalny okres półwydalenia reprezentuje nasycenie wiązania z ACE i nie ma charakteru zależnego od dawki.

Charakterystyki farmakokinetyczne u szczególnych grup pacjentów

Niewydolność wątroby

Zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów z marskością wątroby prowadzą do obniżenia wchłaniania lizynoprylu (około 30% według danych o wydalaniu z moczem), jednak wpływ leku wzrasta (około 50%) w porównaniu do zdrowych ochotników z powodu obniżonego klirensu.

Niewydolność nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek zmniejsza się wydalanie lizynoprylu, ponieważ lizynopryl wydalany jest z nerek, ale to zmniejszenie staje się klinicznie istotne tylko przy szybkości filtracji kłębuszkowej mniejszej niż 30 ml/min. Przy lekkiej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) średnia wartość pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) zwiększa się tylko o 13%, natomiast przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 5 do 30 ml/min) obserwuje się zwiększenie średniej wartości AUC 4,5-krotnie. Lizynopryl może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Po 4 godzinach hemodializy stężenie lizynoprylu we krwi obniża się średnio o 60%, a klirens dializy wynosi od 40 do 55 ml/min.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca stwierdza się wyższe stężenie lizynoprylu we krwi w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (zwiększenie AUC średnio o 125%), jednak na podstawie danych o wydalaniu z moczem wchłanianie lizynoprylu u nich obniża się o około 16% w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym obserwuje się wyższe stężenie lizynoprylu we krwi i wyższe wartości AUC (około 60% wyższe) w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami u młodszych pacjentów.

Amlodypina

Wchłanianie, rozkład, wiązanie z białkami osocza krwi

Po podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypina dobrze się wchłania, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6–12 godzinach po podaniu. Absolutna biodostępność szacowana jest na 64–80%. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Biotransformacja i wydalanie

Terminalny okres półwydalenia z osocza krwi wynosi około 35–50 godzin i odpowiada stosowaniu leku raz dziennie. Amlodypina intensywnie metabolizowana jest w wątrobie do nieaktywnego metabolitu, a tylko 10% początkowej substancji i 60% metabolitów wydala się z moczem.

Charakterystyki farmakokinetyczne u szczególnych grup pacjentów

Niewydolność wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do wydłużenia okresu półwydalenia i AUC o około 40–60%.

Pacjenci w wieku podeszłym

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych pacjentów jest praktycznie taki sam. U pacjentów w wieku podeszłym zaobserwowano tendencję do obniżenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i okresu półwydalenia.

Zwiększenie AUC i okresu półwydalenia u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało oczekiwaniom dla tej grupy wiekowej.

Lek kombinowany o stałej dawce

Nie opisano interakcji farmakokinetycznych między aktywnymi składnikami leku. Parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax, tmax, t1/2) nie różniły się od takich po zastosowaniu składników aktywnych oddzielnie.

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku Liram, tabletek, w przewodzie pokarmowym.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych.

Lek Liram należy stosować u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane w wyniku jednoczesnego stosowania lisinoprilu i amlodypiny w podobnych dawkach.

Przeciwwskazania.

Związane z lisinoprilem:

• nadwrażliwość na lisinopril lub na inny inhibitor ACE;
• obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE;
• dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
• ciąża lub planowanie ciąży, okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie leku Liram z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/valsartanem; nie zaleca się rozpoczynania stosowania Liram wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z amlodypiną:

• nadwrażliwość na amlodypinę lub inne pochodne dihydropirydyny;
• ciężka hipotensja tętnicza;
• wstrząs (w tym kardiogenny);
• obturacja drogu odpływu z lewej komory (ciężki zwężenie zastawki aortalnej);
• niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Związane z lekiem Liram:

• wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z zastosowaniem poszczególnych składników dotyczą również leku kombinowanego Liram;
• nadwrażliwość na którykolwiek z substancji pomocniczych leku Liram (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z lisinoprilem

Środki hipotensyjne

Jednoczesne stosowanie lisinoprilu z innymi lekami hipotensyjnymi (np. nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi rozkurczami naczyń) może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Wiadomo, że podwójna blokada RAAS przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II (ARB) lub aliskirenu wiąże się z zwiększoną częstością występowania hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki mogące zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami szlaku mTOR (np. temsirolimus, sirolimus, everolimus) lub inhibitorami neutralnej endopeptydazy (np. racecadotryl), aktywatorem tkankowego plazminogenu lub wylaglitypiną może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki

Dodanie diuretyku do terapii lisinoprilem zazwyczaj wzmocnia efekt hipotensyjny. U pacjentów, którzy już stosują diuretyki, a szczególnie u tych, którzy niedawno rozpoczęli terapię diuretykiem, dodanie lisinoprilu może rzadko prowadzić do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego. Ryzyko hipotensji objawowej przy stosowaniu lisinoprilu można zminimalizować, przerywając stosowanie diuretyku przed rozpoczęciem leczenia lisinoprilem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas, diuretyki zatrzymujące potas oraz inne leki mogące zwiększać stężenie potasu w surowicy krwi

Mimo że stężenie potasu w surowicy krwi zazwyczaj pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych lisinoprilem może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (takie jak spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Przy jednoczesnym stosowaniu lisinoprilu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), należy zachować ostrożność, ponieważ działanie trimetoprimu jest podobne do działania diuretyków zatrzymujących potas, takich jak amilorid. W związku z tym jednoczesne stosowanie lisinoprilu z wymienionymi powyżej lekami nie jest zalecane. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leki należy stosować z ostrożnością i okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i cyklosporyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Heparyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i heparyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Jeśli lisinopril jest stosowany jednoczesnie z diuretykiem zatrzymującym potas, hipokaliemia wywołana przez diuretyk może być zmniejszona.

Preparaty litu

Przy jednoczesnym stosowaniu leków zawierających lit i inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi i toksyczność. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko wystąpienia toksyczności litu oraz nasilać już zwiększoną toksyczność litu na tle stosowania inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie lisinoprilu i leków litu nie jest zalecane, ale w przypadku wykazanej konieczności stosowania tej kombinacji należy dokładnie kontrolować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy

≥ 3 g/dobę

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z NSAID (kwas acetylosalicylowy w dawce wykazującej działanie przeciwzapalne, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) i nieselektywne NSAID) może prowadzić do zmniejszenia działania hipotensyjnego inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększać stężenie potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Te efekty są odwracalne. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu terapii skojarzonej, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a zaleca się dokładne monitorowanie funkcji nerek zarówno na początku terapii skojarzonej, jak i w trakcie leczenia.

Złoto

Reakcje nitrytowe (objawy rozszerzenia naczyń, w tym hiperemia, nudności, zawroty głowy i hipotensja tętnicza, które mogą być bardzo ciężkie) po podaniu leku dożylnego zawierającego złoto (np. sodu aurotiomalatanu) odnotowano częściej u pacjentów leczonych inhibitorami ACE.

Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe/antydepresanty/środki znieczyszczające

Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczyszczających, trójcyklicznych antydepresantów i leków przeciwdrgawkowych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sympatomimetyki

Sympatomimetyki mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki hipoglikemiczne

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków hipoglikemicznych (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) może nasilać działanie hipoglikemiczne z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zjawisko to występuje najczęściej w pierwszych tygodniach terapii skojarzonej i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Leki hamujące funkcję szpiku kostnego (immunosupresyjne, allopurinol, prokainamid)

Jednoczesne stosowanie z lisinoprilem zwiększa ryzyko neutropenii i/lub agranulocytozy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki, beta-blokery, nitraty

Lisinopril można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami, beta-blokerami i/lub nitratami.

Alkohol nasila działanie hipotensyjne lisinoprilu.

Estrogeny. Przy jednoczesnym stosowaniu możliwe jest zmniejszenie działania hipotensyjnego lisinoprilu z powodu zatrzymania płynów w organizmie.

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory izoenzymu CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, fungicydy azolowe, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia amlodypiny, co zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej. Objawy kliniczne tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W związku z tym zaleca się nadzór medyczny nad pacjentami oraz korektę dawki amlodypiny, jeśli będzie to konieczne.

Klaritromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę z amlodypiną. Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z klaritromycyną zaleca się ścisły nadzór medyczny nad stanem pacjentów.

Induktory izoenzymu CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami izoenzymu CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby korygować dawkę leków podczas i po terapii skojarzonej, szczególnie przy stosowaniu silnych induktorów izoenzymu CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, Hypericum perforatum).

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może to prowadzić do zwiększenia biodostępności amlodypiny, co zwiększa jej działanie hipotensyjne.

Dantrolen (infuzja)

W badaniach na zwierzętach po podaniu werapamilu i dożylnej aplikacji dantrolenu obserwowano migotanie komór, niewydolność sercowo-naczyniową z towarzyszącą hiperkaliemią i dalszym skutkiem śmiertelnym. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów skłonnych do złośliwej hipertermii, a także w leczeniu złośliwej hipertermii.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Działanie hipotensyjne amlodypiny nasila odpowiednie działanie innych leków o właściwościach hipotensyjnych.

Takrolimus

Jednoczesne stosowanie takrolimusu i amlodypiny może prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi; mechanizm tej interakcji nie został w pełni poznany. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi w trakcie terapii amlodypiną i w razie potrzeby korygować dawkę takrolimusu.

Inhibitory szlaku mTOR (mTOR)

Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z inhibitorami mTOR może nasilać się działanie tych ostatnich.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono dotąd badań interakcji cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników lub innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których obserwowano zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi (średnio o 0–40%). W związku z tym u tych pacjentów należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi w trakcie terapii amlodypiną i w razie potrzeby zmniejszać dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny i 80 mg symwastatyny prowadziło do zwiększenia stężenia symwastatyny o 77% w porównaniu z odpowiednim stężeniem przy monoterapii symwastatyną. Dawka symwastatyny u pacjentów stosujących amlodypinę powinna być ograniczona do 20 mg dziennie.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoxyny ani warfaryny.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wszystkie niżej wymienione środki ostrożności związane z zastosowaniem poszczególnych składników dotyczą również leku kombinowanego Liram.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania lisynoprylu

Hipotensja objawowa

Hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym.

Istotne obniżenie ciśnienia tętniczego może wystąpić u pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej w wyniku stosowania diuretyków, surowej diety bezsoleniowej, dializy, biegunki, wymiotów, a także u pacjentów z wyraźną nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

U pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie niewydolności nerek, odnotowano przypadki wystąpienia hipotensji objawowej. Takie przypadki są najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca w wyniku stosowania dużych dawek diuretyków pętlowych, hiponatremii lub czynnościowej niewydolności nerek. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem hipotensji objawowej należy obserwować parametry efektu hipotensyjnego po podaniu dawki początkowej. Te zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej należy ułożyć pacjenta w pozycji leżącej, nadać mu poziomą pozycję z uniesionymi kończynami dolnymi i uzupełnić utratę płynu (wstrzykiwanie wewnętrznieżylne roztworu fizjologicznego), jeśli jest to konieczne. Przejściowa hipotensja tętnicza nie jest przeciwwskazaniem do stosowania leku, a dalsze przyjmowanie zazwyczaj nie powoduje problemów po wznowieniu ciśnienia tętniczego w wyniku zwiększenia objętości krwi krążącej.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lisynopryl może spowodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Jest to znany efekt i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerwania terapii. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie przyjmowania lisynoprylu.

Hipotensja tętnicza w ostrym zawałcie mięśnia sercowego

Leczenie lisynoprylem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, którzy są skłonni do dalszego poważnego pogorszenia hemodynamiki po leczeniu lekami rozszerzającymi naczynia. Są to pacjenci z ciśnieniem tętniczym skurczowym 100 mm Hg lub niższym lub z szokiem kardiogennym. W ciągu pierwszych 3 dni po zawałcie mięśnia sercowego dawkę należy zmniejszyć, jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 120 mm Hg lub mniej. Dawkę utrzymującą należy zmniejszyć do 5 mg lub tymczasowo do 2,5 mg, jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 100 mm Hg lub mniej. W przypadku utrzymującej się hipotensji tętniczej (ciśnienie tętnicze skurczowe poniżej 90 mm Hg utrzymujące się ponad 1 godzinę) lisynopryl należy odstawić.

Stenoza zastawki aortalnej i mitralnej/ kardiomiopatia przerostowa

Jak wszystkie inhibitory ACE, lisynopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stenozą zastawki mitralnej i obturacją odpływu z lewej komory serca, takimi jak stenoza aortalna lub kardiomiopatia przerostowa.

Niewydolność nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową lisynoprylu należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny pacjenta, a następnie w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Rutynowa kontrola stężenia potasu i stężenia kreatyniny jest częścią standardowej praktyki medycznej leczenia takich pacjentów.

U pacjentów z niewydolnością serca hipotensja tętnicza po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. W takich przypadkach zgłaszano ostra niewydolność nerek, zazwyczaj odwracalną.

U niektórych pacjentów z obustronną stenozą tętnic nerkowych lub ze stenozą tętnicy jedynego działającego nerki, którzy otrzymywali inhibitory ACE, możliwe jest wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leku. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek.

W przypadku obecności u pacjenta również nadciśnienia tętniczego nerkowego istnieje zwiększony ryzyko rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym od niskich dawek i ostrożnie dobrać dawkę. Ponieważ leczenie diuretykami może sprzyjać rozwojowi powyższych stanów, należy je przerwać, a funkcję nerek kontrolować w pierwszych tygodniach terapii lisynoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wyraźnego wcześniejszego nadciśnienia tętniczego nerkowego stwierdzono zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielkie i przejściowe, szczególnie w przypadkach, gdy lisynopryl stosowano jednocześnie z diuretykiem. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z wcześniejszą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub lisynoprylu.

W przypadku ostrym zawałcie mięśnia sercowego leczenie lisynoprylem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z objawami niewydolności nerek, które określono jako stężenie kreatyniny w surowicy krwi przekraczające 177 µmol/l i/lub proteinurię przekraczającą 500 mg/24 godziny. W przypadku rozwoju zaburzeń funkcji nerek podczas leczenia lisynoprylem (stężenie kreatyniny w surowicy krwi większe niż 265 µmol/l lub dwa razy przekraczające odpowiednią wartość przed rozpoczęciem leczenia) lekarz powinien rozważyć konieczność odstawienia lisynoprylu.

Proteinuria

Znane są rzadkie przypadki proteinurii u pacjentów, szczególnie przy obniżonej funkcji nerek lub po wysokich dawkach lisynoprylu. W przypadku klinicznie istotnej proteinurii (powyżej 1 g/dobę) lek należy przepisać tylko po ocenie korzyści z leczenia i potencjalnego ryzyka oraz przy warunku ciągłego monitorowania parametrów klinicznych i biochemicznych pacjenta.

Podwyższona wrażliwość, obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano pojedyncze przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, rąk i nóg, warg, języka, szpary głosowej i/lub krtani u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE, w tym lisynopryl. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić lisynopryl, przepisać odpowiednie leczenie, zapewnić obserwację medyczną, aby upewnić się o zniknięciu wszystkich objawów przed wypisaniem pacjenta. Nawet w przypadku obrzęku języka, który nie towarzyszy niewydolności oddechowej, pacjenci mogą wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmierci w wyniku obrzęku naczynioruchowego związanego z obrzękiem krtani lub języka. U pacjentów z zaangażowaniem języka, szpary głosowej lub krtani może wystąpić obturacja dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej przeszli operację dróg oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast udzielić pomocy medycznej. Może ona obejmować podanie adrenaliny i/lub wspieranie swobodnej przejrzystości dróg oddechowych. Pacjent powinien przebywać pod ścisłym nadzorem lekarza do całkowitego i stabilnego zniknięcia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit rzadko występuje u pacjentów, którzy otrzymywali terapię inhibitorami ACE. Ci pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z lub bez nudności i wymiotów); w niektórych przypadkach wcześniej nie obserwowano obrzęku naczynioruchowego twarzy i poziom esterazy C-1 był w normie. Diagnoza obrzęku naczynioruchowego powinna obejmować tomografię komputerową lub diagnostykę USG, lub przegląd chirurga, objawy powinny zniknąć po przerwaniu stosowania inhibitorów ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit powinien być rozważany w diagnostyce u pacjentów, którzy stosują inhibitory ACE i skarżą się na ból brzucha.

Inhibitory ACE powodują obrzęk naczynioruchowy częściej u pacjentów afroamerykańskiej rasy niż u pacjentów innych ras.

Pacjenci, u których wcześniej obserwowano obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z leczeniem inhibitorami ACE, mogą być bardziej skłonni do rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy stosowaniu inhibitora ACE (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubetrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubetrylem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki lisynoprylu. Leczenie lisynoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubetrylu/walsartanu (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) i wyldaglitypinem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z niewydolnością oddechową lub bez niej) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom, którzy już przyjmują inhibitory ACE, należy z ostrożnością rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR i wyldaglitypinem.

Reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych hemodializie

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych dializie z użyciem wysokoprzepustowych membran dializacyjnych o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69) i jednocześnie otrzymujących inhibitor ACE. Należy rozważyć możliwość zastosowania innego typu membrany dializacyjnej lub hipotensyjnego leku innego typu tym pacjentom.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

W pojedynczych przypadkach u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z dekstranu siarczanem, wystąpiły reakcje anafilaktyczne zagrożone życia. Pojawienie się takich reakcji można uniknąć, powstrzymując się od terapii inhibitorami ACE przed każdym sesją aferezy.

Desensybilizacja

U pacjentów, którzy otrzymują inhibitory ACE podczas desensybilizacji jadem owadów skrzydłych (np. Hymenoptera venom), występują trwałe reakcje anafilaktyczne. U takich pacjentów udało się uniknąć reakcji anafilaktycznych poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, ale ponownie się one pojawiały po przypadkowym przyjęciu leku.

Niewydolność wątroby

W rzadkich przypadkach przyjmowanie inhibitorów ACE wiązało się z zespołem, który zaczynał się od żółtaczki cholestatycznej, postępował do martwicy fulminantnej i (czasem) prowadził do śmierci. Mechanizm rozwoju tego zespołu jest niejasny. Pacjentom, którzy otrzymują lisynopryl i u których rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta aktywność enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie lisynoprylu i przebywać pod odpowiednim nadzorem medycznym.

Neutropenia/agranulocytoza

Zgłaszano neutropenię/agranulocytozę, trombocytopenię i anemię u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE. U pacjentów z normalną funkcją nerek bez innych czynników ryzyka neutropenia rozwija się rzadko. Neutropenia i agranulocytoza są odwracalne i znikają po odstawieniu inhibitora ACE.

Lisynopryl należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z chorobami tkanki łącznej, podczas leczenia immunosupresantami, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy wcześniejszym zaburzeniu funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się poważne choroby zakaźne, które w kilku przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Okresowo podczas leczenia lisynoprylem zaleca się przeprowadzanie badań laboratoryjnych (analiza krwi z określeniem wzoru leukocytarnego) u tych pacjentów, a także ostrzec ich o konieczności zgłaszania pierwszych objawów choroby zakaźnej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II (ARB II) lub aliskirenu zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu podwójna blokada RAAS przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARB II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli podwójna blokada RAAS jest absolutnie wskazana, konieczna jest ścisła obserwacja przez specjalistę oraz obowiązkowy monitoring funkcji nerek, równowagi wodno-elektrolitowej i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i ARB II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerkową cukrzycą.

Rasa

U pacjentów afroamerykańskiej rasy inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy niż u pacjentów innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, u pacjentów afroamerykańskiej rasy lisynopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego niż u pacjentów innych ras, co prawdopodobnie wynika z wyższym częstością stanów z niskim poziomem reniny u pacjentów afroamerykańskiej rasy z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Zgłaszano kaszel przy stosowaniu inhibitorów ACE. Kaszel jest zazwyczaj nieproduktywny, utrzymujący się i zanika po odstawieniu leku. Kaszel indukowany przyjmowaniem inhibitorów ACE należy uwzględnić przy różnicowej diagnostyce kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/ znieczulenie

U pacjentów, którym przeprowadza się duże zabiegi operacyjne lub znieczulenie ogólnego typu lekami, które powodują hipotensję tętniczą, lisynopryl może blokować tworzenie się angiotensyny II po kompensacyjnym wydzielaniu reniny. Jeśli rozwija się hipotensja tętnicza, prawdopodobnie w wyniku powyższego mechanizmu, można przeprowadzić korektę poprzez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą spowodować rozwój hiperkaliemii, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Zazwyczaj ten efekt jest klinicznie nieistotny u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, cukrzycą typu II i/lub u pacjentów, którzy przyjmują suplementy diety zawierające potas (w tym zamienniki soli), diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), a także u pacjentów, którzy przyjmują inne leki, które mogą podnosić stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna, trimetoprymina lub lek kombinowany ko-trimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol)), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny, może rozwinąć się hiperkaliemia. Należy z ostrożnością stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny pacjentom, którzy przyjmują inhibitory ACE. W razie konieczności jednoczesnego stosowania powyższych leków zaleca się regularny monitoring stężenia potasu w surowicy krwi i funkcji nerek (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki hipoglikemiczne lub otrzymują insulinę, w ciągu pierwszego miesiąca leczenia inhibitory ACE należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leki litu

Nie zaleca się kombinacji leków litu i lisynoprylu (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania amlodypiny

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w kryzysie nadciśnieniowym nie zostały ustalone.

Niewydolność serca

Pacjentom z niewydolnością serca amlodypinę należy stosować z ostrożnością. Wiadomo, że w długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA)) w grupie stosowania amlodypiny obrzęk płuc rejestrowano częściej niż w grupie placebo.

Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy z ostrożnością przepisywać pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ zwiększają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności w przyszłości.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półwydalenia amlodypiny i zwiększenie wartości AUC, jednak odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały opracowane. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpoczynać od minimalnej dawki w zakresie dawkowania. Leczenie należy rozpoczynać i zwiększać dawkę z ostrożnością. Pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby może być konieczne powolne dobrać dawkę i ścisłe obserwowanie.

Pacjenci starsi

Pacjentom starszym dawkę należy zwiększać z ostrożnością (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek

Takim pacjentom amlodypinę można przepisać w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania leku Liram

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek Liram jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Brakuje doświadczenia z zastosowania lisynoprylu i amlodypiny u kobiet w ciąży w odpowiednich kontrolowanych badaniach klinicznych. Jednak stosowanie obu substancji czynnych nie jest zalecane lub jest przeciwwskazane (informacje dotyczące substancji czynnych patrz w punkcie „Skład”).

Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia lekiem Liram, należy natychmiast przerwać jego stosowanie, jeśli konieczne − zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nie należy rozpoczynać stosowania leku Liram w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia lekiem Liram zostanie uznana za niezbędną, pacjentki planujące zajść w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki hipotensyjne z znanym profilem bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży.

Stosowanie lisynoprylu

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności związane z zastosowaniem inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są przekonujące, jednak pewne zwiększenie ryzyka nie jest wykluczone. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitory ACE zostanie uznana za niezbędną, pacjentki planujące zajść w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki hipotensyjne z znanym profilem bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitory ACE i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży indukuje fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, małopłodowie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitor ACE był stosowany od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i czaszki. Noworodkom i niemowlętom, których matki przyjmowały inhibitory ACE, zaleca się ścisłą obserwację w celu wczesnego wykrycia hipotensji tętniczej (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Stosowanie amlodypiny

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone.

Wiadomo, że w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży jest możliwe tylko w przypadku braku bezpieczniejszego leczenia alternatywnego, a także w tych przypadkach, gdy samo choroba wiąże się z dużym ryzykiem dla matki i płodu.

Okres karmienia piersią

Brakuje informacji dotyczących stosowania lisynoprylu w okresie karmienia piersią. Amlodypina wydzielana jest w mleko matki. Ilość amlodypiny otrzymywana przez dziecko z mlekiem matki szacuje się na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksimum – 15%. Wpływ amlodypiny na dziecko nie został oceniony.

Lek Liram jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią, należy stosować alternatywne leki z ustalonym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodka lub dziecka przedwczesnego (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Plodność

Brakuje danych z odpowiednich kontrolowanych badań klinicznych dotyczących wpływu lisynoprylu i amlodypiny na płodność.

Stosowanie amlodypiny

Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali blokery kanałów wapniowych. Brakuje danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu amlodypiny na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Związana z lisynoprylem

Przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami należy uwzględnić możliwość rozwoju zawrotów głowy lub zmęczenia.

Związana z amlodypiną

Amlodypina może powodować nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i innych urządzeń. U pacjentów, którzy odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, może być zaburzona zdolność reagowania. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Zgodnie z powyższym, lek Liram może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami (szczególnie na początku leczenia).

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę. Maksymalna dawka dobową to 1 tabletka.

Ogólnie leki kombinowane o ustalonych dawkach nie nadają się do wstępnego leczenia.

Preparat Liram, tabletki 10 mg/5 mg, wskazany jest wyłącznie pacjentom, u których odpowiednie dawki wspierające lizynoprylu i amlodypiny wynoszą odpowiednio 10 mg i 5 mg. W razie potrzeby można rozważyć stosowanie preparatu Liram o innych dawkach poszczególnych składników.

Niewydolność nerek

Dobór optymalnej dawki początkowej i wspierającej u pacjentów z niewydolnością nerek powinien odbywać się indywidualnie, z wykorzystaniem pojedynczych składników preparatu – lizynoprylu i amlodypiny.

Podczas leczenia preparatem Liram należy monitorować funkcję nerek oraz stężenie potasu i sodu w surowicy krwi. W przypadku pogorszenia funkcji nerek należy przerwać stosowanie preparatu Liram i zastąpić go odpowiednio dobranymi pojedynczymi składnikami. Należy pamiętać, że amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Niewydolność wątroby

Nie opracowano jeszcze zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia, dlatego dobór dawek u tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie, rozpoczynając od najniższej możliwej dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dobór optymalnej dawki początkowej i wspierającej u pacjentów z niewydolnością wątroby powinien odbywać się indywidualnie, z wykorzystaniem lizynoprylu i amlodypiny jako leków monoproduktowych.

Farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie badano. Stosowanie amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki, a dawkowanie należy prowadzić powoli.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

U pacjentów w podeszłym wieku preparat należy stosować ostrożnie.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnic w profilu skuteczności i bezpieczeństwa amlodypiny ani lizynoprylu w zależności od wieku pacjenta. Aby dobrać optymalną dawkę wspierającą u pacjentów w podeszłym wieku, dawkowanie należy prowadzić indywidualnie, stosując lizynopryl i amlodypinę jako leki monoproduktowe.

Sposób stosowania.

Doustnie. Ponieważ jedzenie nie wpływa na wchłanianie preparatu, Liram można przyjmować niezależnie od posiłku, czyli przed, podczas lub po jedzeniu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Liram u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie ma danych dotyczących przedawkowania lekiem Liram u ludzi.

Przedawkowanie lizynoprylu

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować hipotensję tętniczą, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, przyspieszone bicie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel. W przypadku przedawkowania zaleca się wstrzykiwanie dożylnie roztworu fizjologicznego. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej. Można również rozważyć wstrzykiwanie angiotensyny II i/lub katecholamin dożylnie.

Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie lizynoprylu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, podanie sorbentów i siarczanu sodu). Lizynopryl można usunąć z krwiobiegu ogólnego poprzez hemodializę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne wskazane jest wszczepienie sztucznego stymulatora serca. Konieczna jest stała kontrola podstawowych parametrów życiowych, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi.

Przedawkowanie amlodypiny

Dane dotyczące celowego przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej z odruchową tachykardią. Zanotowano również nasilone i długotrwałe hipotensję tętniczą, aż do szoku z letalnym skutkiem.

Rzadko raportowano o obrzęku płuc niekardiogennym jako następstwie przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna resuscytacja płynowa) w celu wspierania perfuzji i wyrzutu serca mogą mieć charakter prowokujący.

Leczenie

W przypadku klinicznie istotnej hipotensji tętniczej spowodowanej przedawkowaniem amlodypiny należy podjąć aktywne działania wspierające układ sercowo-naczyniowy, w tym częste monitorowanie parametrów układu sercowo-naczyniowego i oddechowego; pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami dolnymi oraz kontrolować objętość krwi krążącej i diurezę.

W przypadku braku przeciwwskazań może być konieczne podanie wazopresorów w celu przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego. Wstrzykiwanie dożylnie glukonianu wapnia może mieć pozytywny wpływ na cofnięcie skutków spowodowanych blokadą kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach może być skuteczne przemywanie żołądka. Wiadomo, że w badaniach z udziałem zdrowych ochotników podanie węgla aktywnego w ciągu 2 godzin po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość wchłaniania amlodypiny.

Ponieważ amlodypina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, dializa jest nieskuteczna.

Przedawkowanie lekiem Liram może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej z nasiloną hipotensją tętniczą i ostrą niewydolnością naczyniową, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, niewydolnością nerek, hiperwentylacją, tachykardią, przyspieszonym biciem serca, bradykardią, zawrotami głowy, niepokojem i kaszlem. Zaleca się leczenie objawowe (umieszczenie pacjenta w pozycji poziomej, obserwacja oraz w razie potrzeby wspieranie funkcji układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, ciśnienia tętniczego, objętości krwi krążącej i równowagi elektrolitowej, a także stężenia kreatyniny w surowicy krwi). W przypadku nasilonej hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami dolnymi; jeśli podanie płynów nie przyniesie wystarczającego efektu, może być konieczna terapia wspierająca w postaci podania wazopresorów obwodowych, pod warunkiem braku przeciwwskazań do ich stosowania. Można również rozważyć wstrzykiwanie angiotensyny II dożylnej. Wstrzykiwanie dożylnie glukonianu wapnia może wykazać pozytywny wpływ na cofnięcie skutków spowodowanych blokadą kanałów wapniowych.

Lizynopryl można usunąć z krwiobiegu ogólnego poprzez hemodializę. Nie zaleca się stosowania dializy z użyciem membran poliakrylonitrylowych o wysokiej przepuszczalności.

Efekty uboczne

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); rzadkie (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy częstotliwości działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się stopnia powagi.

Działania niepożądane obserwowane i zarejestrowane podczas leczenia lekami lizynoprylem oraz amlodypiną stosowanymi oddzielnie.

* Zgłaszano o objawach zespołu, które mogą obejmować jeden lub więcej z następujących objawów: gorączka, naczyniakrzewica, mięsienie, artromialgia/artretyzm, pozytywna reakcja na przeciwciała antyjądrowe (ANA), zwiększona szybkość osiadania erytrocytów (SOE), eozynofilia i leukocytoza, wysypka skórna, fotosensybilizacja lub inne zmiany skórne.

** Najczęściej kojarzone z obtorem żółciowym.

Dane badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa pozwalają założyć, że lizynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany przez dzieci i nastolatków z nadciśnieniem tętniczym, a profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny z profilem u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę i pozwala kontynuować monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osobom pracującym w zawodach medycznych zaleca się zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania działań niepożądanych.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; 3 blistery w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Otwarte Akcyjne Towarzystwo „Naukowo-Produkcyjny Ośrodek „Borszczahowski Zakład Chemiczno-Farmaceutyczny”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 03134, miasto Kijów, ul. Myru, 17.