Linozid

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku LINOZID (LYNOZID)

Sk³ad:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: glukoza, monohydrat; cytrynian sodu; kwas cytrynowy bezwodny; wodorotlenek sodu*; kwas solny rozcieñczony*; woda do wstrzykiwañ.

* – do regulacji pH stosuje siê 10 % roztwór wodorotlenku sodu lub 10 % roztwór kwasu solnego.

Postaæ leku. Roztwór do wstrzykiwañ do¿ylnych.

G³ówne właœciwoœci fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Linozid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków antymikrobowych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich beztlenowych oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linozid selektywnie hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważnego składnika procesu translacji).

Stopień nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się korzystanie z lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby, gdy poziom rozprzestrzenienia oporności mikroorganizmów na lokalnym poziomie jest taki, że korzyść z zastosowania linozidu, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Mikroorganizmy wrażliwe: beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, koagulazo-negatywne bakterie z rodzaju Staphylococcus, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, paciorkowce grupy C, paciorkowce grupy G;

beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species;

Mikroorganizmy oporne: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linozid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Opcyjność krzyżowa

Mechanizm działania linozidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych stafilokoków, wankomycynoodpornych enterokoków, jak również odpornych na penicylinę i erytromycynę paciorkowców) in vitro wykazują, że linozid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub kilka innych klas środków antymikrobowych.

Odporność na linozid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Maksymalna (Cmax) i minimalna (Cmin) stężenia linozidu w osoczu krwi (średnia wartość i [odchylenie standardowe]) w stanie stacjonarnym po wstrzyknięciu dożylnym dwa razy dziennie w dawce 600 mg wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/l i 3,68 [2,68] mg/l.

Rozkład.

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linozid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linozidu wiąże się z białkami osocza krwi, a to wiązanie nie zależy od jego stężenia. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linozidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników badań fazy 1 po wielokrotnym podawaniu. Stosunek stężenia linozidu w ślinie do stężenia w osoczu krwi wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linozidu w potu do stężenia w osoczu krwi – 0,55:1.

Metabolizm.

Linozid jest głównie metabolizowany poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego z powstawaniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminometoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przypuszcza się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą utlenianie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linozid jest minimalnie metabolizowany, przy możliwej uczestnictwie układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linozidu nie są w pełni poznane.

Eliminacja.

Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linozidu. W stanie stacjonarnym około 30% podanej dawki wykrywane jest w moczu w postaci linozidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linozidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na czystą resorpcję kanalikową. Linozid praktycznie nie wykrywa się w kale, natomiast około 6% podanej dawki wykrywa się w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano niewielką nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linozidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetyka linozidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa jego główne metabolity kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, a ich akumulacja wzrasta u pacjentów z większym stopniem nasilenia dysfunkcji nerek. Farmakokinetykę linozidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (TNF) poddawanych hemodializie. W badaniu TNF 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linozidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ niezależnie od funkcji nerek osiągano takie same stężenia linozidu w osoczu krwi, nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji na temat klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć stosowność stosowania linozidu u pacjentów z niewydolnością nerek oraz potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów. Zarówno linozid, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linozidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetyka linozidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby o lekkim do umiarkowanego nasilenia (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o lekkim do umiarkowanego nasilenia. Farmakokinetyki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby nie oceniano.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych drobnoustrojów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;
• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae; Linozid nie był badany w leczeniu odleżyn owrzodzonych;
• nieskomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• infekcje oporne na wancomycynę, wywołane przez szczepy Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Linozid nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych drobnoustrojami Gram-ujemnymi. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzne leczenie skierowane przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na substancję czynną i/lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Jednoczesne stosowanie z lekami hamującymi monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) lub w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu ich stosowania.
• Stosowanie u pacjentów z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi (z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego): niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fochromocytoma, raki karcinoidne, tarczycy nadczynnej, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizofreniczno-aflowe, ostre epizody zawrotów głowy.
• Jednoczesne stosowanie z następującymi lekami (z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego): inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, leki przeciwdepresyjne trójcykliczne, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (tryptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresyjne (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspirona.

Należy przerwać karmienie piersią w okresie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy.

Linozid jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa Linozidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów równocześnie przyjmujących leki, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie Linozidu w takich warunkach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest staranne nadzorowanie i monitorowanie stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym Linozid nasilał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę hydrochloran. Jednoczesne stosowanie Linozidu z pseudofedryną lub fenylopropanolaminą hydrochloranem prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg pod wpływem samego Linozidu, o 14–18 mm Hg pod wpływem samej pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Nie przeprowadzono podobnych badań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W przypadku jednoczesnego stosowania z Linozidem zaleca się staranne dobrać dawki leków o działaniu wazopresyjnym, w tym leków dopaminergicznych.

Potencjalne interakcje serotonergiczne.

Potencjalne interakcje między Linozidem a dekstrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z Linozidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących Linozid i dekstrometorfan nie obserwowano objawów zespołu serotoniny (zamieszanie, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpiręksja).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno doniesienie o wystąpieniu objawów przypominających zespół serotoniny u pacjenta przyjmującego Linozid i dekstrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W trakcie klinicznego stosowania Linozidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)), opioidów, zgłaszano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno Linozidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie razem z produktami bogatymi tyraminą.

U pacjentów otrzymujących Linozid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie obserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania nadmiernego spożycia produktów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (czyli dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450.

Linozid nie podlega przemianom metabolicznym przez enzymatyczny system cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie Linozid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie należy oczekiwać wpływu Linozidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę Linozidu badano u 16 zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali Linozid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżała wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) Linozidu średnio o 21% i 32% odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny z Linozidem w stanie równowagi obserwowano 10% spadek średniego maksymalnego INR (Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku) przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5%. Dane dotyczące pacjentów równocześnie przyjmujących warfarynę i Linozid są niewystarczające, aby ocenić kliniczne znaczenie, jeśli takie istnieje, tych wyników.

Antybiotyki.

Farmakokinetyka Linozidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Farmakokinetyka Linozidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między Linozidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztynem, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty.

Przy jednoczesnym stosowaniu Linozidu z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korygowania dawki Linozidu.

Szczególne środki ostrożności.

Ryzyko mielosupresji.

Zgłaszano występowanie mielosupresji u pacjentów (w szczególności anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) podczas stosowania linezolidu. W takich przypadkach po zaprzestaniu stosowania leku zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U pacjentów starszych stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) oraz u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby od umiarkowanego do ciężkiego stopnia może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii.

W związku z tym podczas stosowania leku konieczna jest staranna kontrola morfologii krwi u następujących pacjentów: pacjenci z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjenci otrzymujący leki współdziałające, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność płytek krwi; pacjenci z ciężką niewydolnością nerek oraz pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby od umiarkowanego do ciężkiego stopnia; pacjenci, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Leku należy stosować tym pacjentom tylko w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby płytek krwi.

Jeśli podczas stosowania leku rozwija się znacząca mielosupresja, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią przypadki, w których kontynuacja leczenia uznana jest za absolutnie niezbędną. W takich sytuacjach konieczne jest staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wprowadzenie odpowiednich strategii leczenia.

Ponadto podczas stosowania leku zaleca się corazie monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby płytek krwi, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego linezolidu w ramach programu humanitarnego (compassionate use) u grupy pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano wzrost częstości występowania ciężkiej anemii. Pacjenci ci częściej wymagali przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pozarejestracyjnym. Anemia taka częściej występowała u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano przypadki anemii sierpowatej w okresie pozarejestracyjnym. Wśród przypadków, dla których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów otrzymywała linezolid przez ponad 28 dni. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zaburzenia w częstości śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez drobnoustroje Gram-dodatnie.

W trakcie otwartego badania u pacjentów z ciężkimi infekcjami naczyniowymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacylina/oksalicyliną (78 na 363 (21,5 %) vs. 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji Gram-dodatnich na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez drobnoustroje Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość śmiertelności była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenów na początku badania (stosunek ryzyka 2,48). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni po zaprzestaniu linezolidu. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne lub infekcji polimikrobowych. W związku z tym w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez drobnoustroje Gram-ujemne, lek należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Ryzyko biegunki i kolitu związanych z antybiotykiem.

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i kolitu związanych z antybiotykiem, w tym kolitu pseudobłoniastego, oraz biegunki związanej z Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od umiarkowanej biegunki do kolitu zakończonego śmiercią. W związku z tym ważne jest rozważenie tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub kolitu związanych z antybiotykiem należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Ryzyko kwasicy mleczanowej.

Zgłaszano rozwój kwasicy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania leku występują objawy i objawy kwasicy metabolicznej, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Ryzyko zaburzeń funkcji mitochondriów.

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze podczas stosowania linezolidu przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego podwyższenia ciśnienia tętniczego, leku nie należy stosować pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytomem, tarczycą toksyczną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: sympatykomimetyków o działaniu bezpośrednim i pośrednim (np. pseudofedryna), wazopresyjnych (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Ryzyko zespołu serotoniny.

Nadeszły spontaniczne zgłoszenia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i opioidów (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpierksja, hiperrefleksja i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia któregoś z leków. Po odstawieniu leku serotonergicznego może wystąpić objaw odstawienia.

Ryzyko neuropatii obwodowej i neuropatii nerwu wzrokowego.

Zgłaszano rozwój neuropatii obwodowej oraz neuropatii nerwu wzrokowego i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku, podczas stosowania linezolidu. Takie zgłoszenia dotyczyły głównie pacjentów, którzy otrzymywali leczenie przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Podczas stosowania leku pacjentom należy zalecać zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostre widzenie lub wypadanie części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie z kierunkiem do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje linezolid przez ponad zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju neuropatii podczas stosowania linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymywali terapię lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Ryzyko drgawek.

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów przyjmujących linezolid. W większości przypadków zgłaszano taki czynnik ryzyka jak drgawki w wywiadzie. Pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy, jeśli wcześniej wystąpiły u nich drgawki.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy.

Linezolid jest nieselectywnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO) o działaniu odwracalnym. Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wiązać się z pewnymi ryzykami związanymi z hamowaniem MAO. W związku z tym stosowanie linezolidu w takich okolicznościach nie jest zalecane, jeśli nie można prowadzić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

Podczas stosowania leku pacjentom należy zalecać unikanie spożycia dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryzyko hipoglikemii.

Zgłoszenia uzyskane w okresie pozarejestracyjnym wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, nieselectywnego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania leku.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub zaprzestanie stosowania doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Ryzyko nadinfekcji.

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany w trakcie badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernej proliferacji organizmów opornych. Na przykład około u 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach w trakcie badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej ze stosowaniem leku. W przypadku wystąpienia nadinfekcji podczas stosowania leku należy podjąć odpowiednie działania.

Ryzyko hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD).

U pacjentów stosujących linezolid w okresie pozarejestracyjnym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, ogólne osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Podczas stosowania leku zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w osoczu u osób starszych, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub ZNSHAD. W przypadku wystąpienia objawów hiponatremii i/lub ZNSHAD należy przerwać stosowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Stosowanie w szczególnych grupach pacjentów.

Leku należy stosować z ostrożnością pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leku należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Ryzyko zaburzeń funkcji rozrodczej.

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy stężeniach ekspozycji przybliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne.

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu podczas stosowania go przez ponad 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, niedokrwieniem tkanek lub gangreną. W związku z tym doświadczenie stosowania linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Ostrzeżenia związane z substancjami pomocniczymi.

Lek zawiera 15,072 g glukozy monohydratu na dawkę (300 ml), dlatego należy go stosować z ostrożnością u chorych na cukrzycę.

Lek zawiera 114 mg/ dawkę sodu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów stosujących dietę ograniczającą sod.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania linezolidu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Leku nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Okres karmienia piersią.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Należy więc przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Podczas stosowania linezolidu może rozwijać się zawroty głowy lub objawy zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Zalecenia dotyczące dawkowania zależnie od wskazań podano w poniższej tabeli.

†Noworodki <7 dni. Większość przedwczesnych noworodków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) ma niższe wartości klirensu ogólnoustrojowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość dojrzałych noworodków i dzieci poniżej 1 roku życia. Leczenie takich noworodków należy rozpoczynać od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

‡ Stosować lek w innej postaci lekarskiej umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji oraz odpowiedzi klinicznej.

Rekomendacje dotyczące czasu trwania terapii podane powyżej zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalny czas trwania leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu przez okres dłuższy niż 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu trwania leczenia w przypadkach infekcji towarzyszących bakteremii.

Pacjentów, u których leczenie rozpoczęto od linezolidu do wlewu dożylnego, można przełożyć na leczenie linezolidem do użytku doustnego. W takim przypadku nie jest wymagana korekta dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u tych pacjentów.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u tych pacjentów. Ponieważ około 30 % dawki jest usuwane w ciągu trzygodzinnego sesji hemodializy rozpoczynanej 3 godziny po podaniu leku, linezolid należy podawać pacjentom po hemodializie. (patrz rozdz. „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u tych pacjentów (patrz rozdz. „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens ogólnoustrojowy linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin codziennie obserwuje się wyższą ekspozycję ogólnoustrojową na lek w pierwszym dniu po urodzeniu. Nie oczekuje się jednak nadmiernej akumulacji leku przy takim dawkowaniu w pierwszym tygodniu życia niemowlęcia (z powodu szybko rosnącego klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia) (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 roku życia stosowanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin codziennie zapewnia ekspozycję zbliżoną do osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg dwa razy dziennie.

U dzieci w wieku od 12 do 17 roku życia farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin codziennie będzie obserwowana taka sama ekspozycja jak u dorosłych pacjentów przyjmujących lek w tej samej dawce.

Sposób stosowania.

Lek przeznaczony jest do wlewu dożylnego.

Wlew dożylny należy prowadzić przez 30–120 minut.

Bezpośrednio przed użyciem należy dokonać wizualnej kontroli leku pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych.

Nieużywane resztki roztworu należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Nie wolno łączyć worków do wlewu kolejno! Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu.

W przypadku jednoczesnego podawania tego leku z innymi lekami każdy z nich należy podawać oddzielnie zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego z leków.

W przypadku stosowania jednego zestawu do wlewu dożylnego do sekwencyjnego podawania kilku leków zestaw należy przemyć roztworem do wlewu, zgodnym z tym lekiem oraz z innym lekiem podawanym przez ten zestaw, zarówno przed, jak i po podaniu tego leku.

Zgodne roztwory do wlewu: 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringer’a mlekowy do wstrzykiwań.

Główne przypadki niespójności.

Stwierdzono niezgodność fizyczną, gdy linezolid do wstrzykiwań dożylnych podawano przez rozgałęzienie typu Y razem z następującymi lekami: amfoterycyna B, chloropromazyna hydrochloran, diazepan, pentamidyna izotionian, erytromycyna lakcjobionian, fenytoina sodowa oraz trimetoprim/sulfametoksazol. Ponadto linezolid do wstrzykiwań dożylnych był chemicznie niezgodny z ceftriaksonem sodowym.

Dzieci.

Lek można stosować od pierwszych dni życia.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem działań wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidu podczas dializy opłucnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy. Nie istnieje specyficzny przeciwtrucizna.

Efekty uboczne.

Przedstawione informacje oparte są na danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych, w których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki Linozidu przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,4%), ból głowy (6,5%), nudności (6,3%) i wymioty (4,0%). Najczęstsze reakcje uboczne prowadzące do odstawienia Linozidu to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia powikłań spowodowanych przez Linozid.

Efekty uboczne zgłaszane w okresie pogwarancyjnym wymieniono z uwzględnieniem częstości występowania jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości występowania na podstawie dostępnych danych.

Poniżej wymieniono efekty uboczne zgłaszane podczas leczenia, sklasyfikowane według częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana – nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych.

Zakażenia i inwazje:

często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko – zapalenie pochwy; bardzo rzadko – kolit związany z antybiotykiem, w tym kolit pseudomembranowy*.

Układ krwi i układ chłonny:

często – anemia*†; rzadko – leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; bardzo rzadko – pancytopenia*; częstość nieznana – mielosupresja*, anemia sidersztalna*.

Układ odpornościowy:

częstość nieznana – anafilaksja.

Układ metaboliczny i odżywianie:

rzadko – hiponatremia; częstość nieznana – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne:

często – bezsenność.

Układ nerwowy:

często – ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), zawroty głowy; rzadko – drgawki*, hipestezja, parestezje; częstość nieznana – zespół serotoniny**, neuropatia obwodowa*.

Oczy:

rzadko – zamazanie widzenia*; bardzo rzadko – defekt pola widzenia*; częstość nieznana – neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zaburzenia wrażliwości wzrokowej*, zaburzenia percepcji kolorów*.

Ucho i narządy równowagi:

rzadko – szumy w uszach.

Serce:

rzadko – arytmia (tachykardia).

Układ naczyniowy:

często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – przejściowe ataki niedokrwienne, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Układ pokarmowy:

często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, wzdęcia, niestrawność; rzadko – zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie języka, częste wodniste stolce, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; bardzo rzadko – wybielanie powierzchni zębów.

Układ wątrobowo-pęcherzowy:

często – odchylenia od normy w badaniach czynności wątroby, wzrost poziomu ALAT, ASAT lub fosfatazy alkalicznej; rzadko – podwyższenie bilirubiny ogólnej.

Skóra i tkanka podskórna:

często – świąd, wysypka; rzadko – pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; częstość nieznana – pęcherzyce skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza, obrzęk naczynioruchowy, łysienie, zapalenie naczyń alergiczne.

Układ moczowy:

często – podwyższenie poziomu mocznika we krwi; rzadko – niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, poliuria.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe:

rzadko – zaburzenia pochwy i narządów rodnych.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

często – gorączka, ból lokalny; rzadko – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania laboratoryjne:

często – biochemia: podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie potasu lub bikarbonatu; hematologia: podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby czerwonych krwinek, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek; rzadko – biochemia: podwyższenie sodu lub wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie chlorków; hematologia: podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

** Zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których Linozid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W programie humanitarnym (compassionate use) z udziałem pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjmowaniu Linozidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 na 1326) w porównaniu do 12,3% (53 na 430) u pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych ≤ 28 dni i 15% (8 na 53) u pacjentów leczonych > 28 dni.

Efekty uboczne związane ze stosowaniem Linozidu, które rzadko były oceniane jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienia i nadciśnienie tętnicze.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki hipoglikemii objawowej u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne, którzy otrzymywali Linozid – nieselektywny inhibitor MAO działający odwracalnie. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z występowaniem epizodów hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów otrzymujących Linozid w okresie pogwarancyjnym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antymoczowego. W opisanych przypadkach objawy i objawy kliniczne obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamrażać.

Roztwór do wlewu należy użyć natychmiast po otwarciu.

Niezgodność.

Zob. sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

300 ml roztworu w bezbarwnym szklanym fiolku z korkiem gumowym z powłoką z politetrafluoroetenu i aluminiową pokrywką typu Flip off; 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Mefar Ilac San. A.Ş., Turcja / Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. Nr 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turcja / Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Wniosek.

WORLD MEDICINE, Sp. z o.o., Ukraina / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.