Linocid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINOZID (LYNOZID)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 ml de solución contiene 2 mg de linezolid;

Sustancias auxiliares: glucosa monohidratada; citrato de sodio; ácido cítrico anhidro; hidróxido de sodio*; ácido clorhídrico diluido*; agua para inyección.

* – Para ajuste del pH se utiliza solución al 10 % de hidróxido de sodio o solución al 10 % de ácido clorhídrico.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de antimicrobianos: los oxazolidinonas. Muestra actividad in vitro frente a microorganismos aerobios grampositivos y anaerobios. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de las subunidades 50S) e interfiere con la formación del complejo funcional de iniciación 70S (componente esencial del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para cada especie, por lo que se recomienda consultar la información local sobre resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si el nivel local de resistencia microbiana es tal que la utilidad del uso de linezolid, al menos para ciertos tipos de infecciones, es dudosa, se debe consultar con un especialista.

Microorganismos sensibles: microorganismos aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, estreptococos del grupo C, estreptococos del grupo G;

microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, especies de Peptostreptococcus;

Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, especies de Neisseria, Enterobacteriaceae, especies de Pseudomonas.

* La eficacia clínica ha sido demostrada para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina, y estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina) muestran que linezolid generalmente es activo frente a microorganismos resistentes a uno o varios otros agentes antimicrobianos.

La resistencia a linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética.

Absorción.

Las concentraciones máxima (Cmáx) y mínima (Cmín) de linezolid en plasma (valores medios y [desviación estándar]) en estado de equilibrio tras la administración intravenosa dos veces al día a una dosis de 600 mg son de 15,1 [2,5] mg/l y 3,68 [2,68] mg/l, respectivamente.

• Distribución.*

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que linezolid se distribuye rápidamente en tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % de linezolid se une a las proteínas plasmáticas, y esta unión no depende de su concentración. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios sanos adultos oscila entre 40 y 50 l de media.

Las concentraciones de linezolid se han medido en diversos fluidos en estudios de fase 1 con un número limitado de participantes tras administraciones múltiples. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y la concentración en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración de linezolid en sudor y la concentración en plasma fue de 0,55:1.

Metabolismo.

Linezolid se metaboliza principalmente mediante la oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye la oxidación química in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación del sistema del citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de linezolid no están completamente caracterizadas.

Eliminación.

El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65 % del aclaramiento total de linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se excreta en la orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. El aclaramiento renal medio de linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular neta. Linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dos游戏副本 dose se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en el aclaramiento al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de un aclaramiento renal y no renal más bajo a concentraciones más altas. Sin embargo, esta diferencia en el aclaramiento fue mínima y no afectó al periodo aparente de semivida.

Pacientes con insuficiencia renal.

La farmacocinética de linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, sus dos principales metabolitos se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, y su acumulación aumenta con mayor gravedad de la disfunción renal. La farmacocinética de linezolid y de sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRTE) sometidos a hemodiálisis. En un estudio con pacientes IRTE, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, se debe considerar cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos de acumulación de estos metabolitos. Tanto linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información disponible sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática.

La farmacocinética de linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteración hepática de leve a moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). Según los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos específicos en las siguientes afecciones:

• Neumonía nosocomial;
• Neumonía adquirida en la comunidad;
• Infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones asociadas al pie diabético sin osteomielitis concurrente, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina) y Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; la linezolid no ha sido estudiada en el tratamiento de úlceras por presión;
• Infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• Infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas a bacteriemia.

La linezolid no está indicada para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o identificación de un patógeno gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento específico para gramnegativos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al principio activo y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con medicamentos que inhiben la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), o dentro de las dos semanas posteriores a la suspensión de estos.
• Administración a pacientes con las siguientes condiciones clínicas concurrentes (excepto cuando sea posible una observación cuidadosa y monitorización de la presión arterial): hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, carcinoma, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo.
• Administración concomitante con los siguientes medicamentos (excepto cuando sea posible una observación cuidadosa y monitorización de la presión arterial): inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT1 (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa.

La linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). En estudios de interacción medicamentosa y estudios de seguridad de la linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre su uso en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que conllevan riesgos específicos debido a la inhibición de la MAO. Por tanto, no se recomienda el uso de linezolid en tales circunstancias, a menos que sea posible una observación cuidadosa y monitorización del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacciones potenciales que provocan aumento de la presión arterial.

En voluntarios sanos con presión arterial normal, la linezolid aumenta el incremento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración concomitante de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un aumento de la presión arterial sistólica media de 30–40 mm Hg, en comparación con aumentos de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Cuando se administra concomitantemente con linezolid, se recomienda ajustar cuidadosamente la dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluyendo fármacos dopaminérgicos.

Interacciones serotoninérgicas potenciales.

Las interacciones potenciales entre la linezolid y la dextrometorfano se estudiaron en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano no se observaron signos de síndrome serotoninérgico (confusión, delirio, inquietud, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hipertemia).

Experiencia poscomercialización: se ha recibido un informe sobre la aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía linezolid y dextrometorfano; estos síntomas desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]), opioides, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico. Por tanto, aunque la administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso concomitante con alimentos ricos en tiramina.

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo debe evitarse el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricos en tiramina (como quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, tales como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450.

La linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, la linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por tanto, no se espera que la linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por el CYP450.

El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética de la linezolid se estudió en 16 voluntarios sanos adultos masculinos que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días), en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) de la linezolid en promedio un 21 % y un 32 %, respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su significación clínica son desconocidos.

Al administrar concomitantemente warfarina con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción media del 10 % en el valor máximo de la INR (Relación Normalizada Internacional), mientras que el AUC de la INR disminuyó un 5 %. No hay datos suficientes sobre pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar el significado clínico, si lo hubiera, de estos resultados.

Antibióticos.

La farmacocinética de la linezolid o de la aztreonam no se modifica cuando se administran conjuntamente.

La farmacocinética de la linezolid o de la gentamicina no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Estudios in vitro han demostrado aditividad o indiferencia entre la linezolid y la vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina y estreptomicina.

Antioxidantes.

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administra concomitantemente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso.

Riesgo de mielosupresión.

Se han notificado casos de mielosupresión en pacientes (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) durante el tratamiento con linezolid. En tales casos, tras la interrupción del tratamiento, los parámetros hematológicos alterados regresaron a los niveles previos al inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede ir acompañado de un riesgo más elevado de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están sometidos a diálisis) y en pacientes con disfunción hepática de moderada a grave, puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia.

Por lo tanto, durante el tratamiento con este medicamento es necesario un monitoreo cuidadoso del hemograma en los siguientes pacientes: pacientes con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistentes; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formados de la sangre o afectar negativamente el número o la actividad funcional de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave y pacientes con disfunción hepática de moderada a grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10–14 días. Este medicamento debe administrarse a tales pacientes únicamente bajo estricta vigilancia del nivel de hemoglobina, hemograma completo y, si es posible, conteo de plaquetas.

Si durante el tratamiento con este medicamento se desarrolla una mielosupresión significativa, el tratamiento debe interrumpirse, salvo en casos en que se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del hemograma completo e implementar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, durante el tratamiento con este medicamento se recomienda realizar un monitoreo semanal de los parámetros del hemograma completo (incluyendo niveles de hemoglobina, conteo de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en todos los pacientes tratados con linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis sanguíneo.

En estudios con uso compasivo de linezolid no autorizado, en un grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Tales pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia se presentó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

Se han notificado casos de anemia sideroblástica en el período poscomercialización. Entre los casos con información disponible sobre el momento de aparición de la anemia, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente mediante tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desbalance en las tasas de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres y causadas por microorganismos grampositivos.

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo de pacientes tratados con linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)). El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección por microorganismos grampositivos al inicio.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgo predominante 0,96), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p=0,0162) en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o ausencia de microorganismos al inicio (razón de riesgo predominante 2,48). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la suspensión del linezolid. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el medicamento debe usarse únicamente si no existen otras opciones terapéuticas (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse tratamiento concomitante contra la infección gramnegativa.

Riesgo de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos.

Durante el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa, y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal. Por lo tanto, es importante considerar esta posibilidad diagnóstica en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Riesgo de acidosis láctica.

Se han notificado casos de acidosis láctica durante el uso de linezolid. Los pacientes que presenten síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con este medicamento, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Riesgo de disfunción mitocondrial.

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos eventos son más frecuentes con el uso de linezolid por más de 28 días.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial.

Salvo en casos en que sea posible supervisar al paciente por posibles aumentos de la presión arterial, el medicamento no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o con el uso concomitante de medicamentos como simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Riesgo de síndrome serotoninérgico.

Se han recibido informes espontáneos de desarrollo de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y opioides (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver «Contraindicaciones»), salvo en casos en que el uso de linezolid y la administración concomitante de medicamentos serotoninérgicos sean esenciales. En tales casos, el paciente debe estar bajo estrecha vigilancia para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteración cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia y alteración de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de suspender uno u otro medicamento. Tras la suspensión del medicamento serotoninérgico, puede presentarse síndrome de abstinencia.

Riesgo de neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico.

Se han notificado casos de neuropatía periférica, neuropatía del nervio óptico y neuritis óptica, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de visión, durante el tratamiento con linezolid. Estos casos se referían principalmente a pacientes que recibieron tratamiento por más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

Durante el tratamiento con este medicamento, los pacientes deben ser instruidos para informar sobre cualquier síntoma de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda una evaluación urgente y derivación a oftalmólogo, si es necesario. Si un paciente recibe linezolid por más de 28 días, debe realizarse evaluación visual periódica.

Si se desarrolla neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

El riesgo de desarrollar neuropatías puede aumentar en pacientes que reciben o han recibido recientemente tratamiento con antibióticos para la tuberculosis.

Riesgo de convulsiones.

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron linezolid. En la mayoría de los casos, se identificó como factor de riesgo antecedentes de convulsiones. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

El linezolid es un inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) de acción reversible. Sin embargo, en las dosis empleadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción medicamentosa y estudios de seguridad del uso de linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre su uso en el tratamiento de enfermedades subyacentes y/o tratamiento concomitante con medicamentos que puedan conllevar ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda, salvo que sea posible realizar una supervisión estrecha y monitoreo del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina.

Durante el tratamiento con este medicamento, se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo excesivo de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Riesgo de hipoglucemia.

Informes poscomercialización indican casos de hipoglucemia sintomática durante el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo reversible de la MAO, en pacientes con diabetes mellitus que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Algunos inhibidores de la MAO se han asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el linezolid y la hipoglucemia, los pacientes con diabetes deben ser advertidos sobre la posible reacción hipoglucémica durante el tratamiento con este medicamento.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o suspender el agente hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.

Riesgo de superinfección.

El efecto del linezolid sobre la microflora normal no se ha estudiado durante los ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede provocar en ocasiones el crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en un 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó el desarrollo de candidiasis asociada con su uso. En caso de desarrollarse superinfecciones durante el tratamiento con este medicamento, deben tomarse las medidas adecuadas.

Riesgo de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

En pacientes que usaron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión mental, somnolencia, debilidad general y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. Durante el tratamiento con este medicamento, se recomienda un control regular del nivel de sodio en plasma en pacientes de edad avanzada, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe interrumpirse el tratamiento con este medicamento y deben adoptarse medidas de soporte adecuadas.

Uso en grupos especiales de pacientes.

El uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave debe hacerse con precaución y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Vía de administración y dosis»).

El uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Vía de administración y dosis»).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el sexo del paciente.

Riesgo de alteración de la función fértil.

El linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratones machos adultos sanos a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. El posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva en hombres es desconocido.

Ensayos clínicos.

La seguridad y eficacia del linezolid con un uso superior a 28 días no han sido establecidas.

En ensayos clínicos controlados no se incluyeron pacientes con úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves ni gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para el tratamiento de estas condiciones es limitada.

Advertencias relacionadas con excipientes.

El medicamento contiene 15,072 g de glucosa monohidrato por dosis (300 ml), por lo que debe usarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus.

El medicamento contiene 114 mg/dosis de sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los datos sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. El medicamento no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos en que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Período de lactancia.

Los estudios en animales han demostrado que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el uso de linezolid puede desarrollarse vértigo o síntomas de alteración visual (ver sección «Características de uso» y «Reacciones adversas»). Si ocurren tales reacciones, debe evitarse la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis.

Las recomendaciones sobre la dosis según las indicaciones se indican en la tabla siguiente.

†Recién nacidos <7 días. La mayoría de los recién nacidos prematuros menores de 7 días (< 34 semanas de gestación) presentan menores valores de aclaramiento sistémico de linezolid y mayores valores de AUC que la mayoría de los recién nacidos a término y niños menores de 1 año. El tratamiento de estos recién nacidos debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. En recién nacidos con respuesta clínica inadecuada al fármaco, se puede considerar la posibilidad de administrar una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Todos los pacientes menores de 7 días deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.

‡ Administrar el medicamento en otra forma farmacéutica que permita una dosificación adecuada.

La duración del tratamiento depende del agente causal, la localización y la gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento indicadas anteriormente se basaron en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del linezolid administrado durante más de 28 días.

No es necesario aumentar las dosis o la duración del tratamiento recomendadas en casos de infecciones asociadas con bacteriemia.

Los pacientes cuyo tratamiento se inició con linezolid para perfusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con linezolid para administración oral. En este caso no se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

Uso en pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes.

Uso en pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis se elimina durante una sesión de hemodiálisis de tres horas iniciada tres horas después de la administración del fármaco, el linezolid debe administrarse a los pacientes sometidos a este tratamiento después de la hemodiálisis. (Véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes (Véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

En recién nacidos menores de 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico del linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, en recién nacidos que reciben el fármaco a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas diariamente, se observa una exposición sistémica más alta durante el primer día tras el nacimiento. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva del fármaco con esta dosificación durante la primera semana de vida del neonato (debido al rápido aumento del aclaramiento del fármaco durante los primeros 7 días de vida) (Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración del medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas diariamente proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.

En niños de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del linezolid es similar a la de los adultos cuando se administra a una dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciben el medicamento a una dosis de 600 mg cada 12 horas diariamente, se observará la misma exposición que en pacientes adultos que toman la misma dosis.

Vía de administración.

El medicamento está indicado para administración intravenosa.

La infusión intravenosa debe realizarse durante 30–120 minutos.

Inmediatamente antes del uso, se debe realizar una inspección visual del medicamento para detectar la presencia de partículas mecánicas.

Los residuos del producto no utilizado deben eliminarse de acuerdo con los requisitos vigentes.

No se deben conectar bolsas de infusión en serie. No se deben añadir otros medicamentos a esta solución.

Cuando este medicamento se administre simultáneamente con otros productos, cada uno debe administrarse por separado según la dosis recomendada y la vía de administración de cada fármaco.

Si se utiliza un mismo sistema intravenoso para la administración secuencial de varios medicamentos, el sistema debe lavarse con una solución de infusión compatible con este medicamento y con el otro fármaco que se administre, antes y después de la administración de este medicamento.

Soluciones compatibles para infusión: solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, solución inyectable de dextrosa al 5 %, solución inyectable de Ringer lactato.

Principales casos de incompatibilidad.

Se ha observado incompatibilidad física cuando el linezolid para inyección intravenosa se administró a través de un conector en Y junto con los siguientes medicamentos: anfotericina B, clorpromacina hidrocloruro, diazepam, pentamidina isotiónico, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y trimetoprim/sulfametoxazol. Además, el linezolid para inyección intravenosa fue químicamente incompatible con ceftriaxona sódica.

Pacientes pediátricos.

El medicamento puede administrarse desde los primeros días de vida.

Sobredosificación.

No se han registrado casos de sobredosificación.

En caso de sobredosificación, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas para mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no existen datos sobre la eliminación del linezolid durante diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos principales metabolitos del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

La información indicada se basa en datos obtenidos durante estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,4 %), cefalea (6,5 %), náuseas (6,3 %) y vómitos (4,0 %). Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento con linezolid fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas provocadas por el linezolid.

Las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización se indican con frecuencia de aparición como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se indican a continuación según la siguiente clasificación de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida – no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Infecciones e infestaciones:

frecuentes – candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuentes – vaginitis; raras – colitis asociada a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*.

Sistema sanguíneo y sistema linfático:

frecuentes – anemia*†; poco frecuentes – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raras – pancitopenia*; frecuencia desconocida – mielosupresión*, anemia sideroblástica*.

Sistema inmunológico:

frecuencia desconocida – anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

poco frecuentes – hiponatremia; frecuencia desconocida – acidosis láctica*.

Trastornos psiquiátricos:

frecuentes – insomnio.

Sistema nervioso:

frecuentes – cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuentes – convulsiones*, hipoestesia, parestesia; frecuencia desconocida – síndrome serotoninérgico**, neuropatía periférica*.

Órganos de la vista:

poco frecuentes – visión borrosa*; raras – defecto del campo visual*; frecuencia desconocida – neuropatía óptica*, neuritis óptica*, pérdida de visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Órganos del oído y del equilibrio:

poco frecuentes – acúfenos.

Órganos del corazón:

poco frecuentes – arritmia (taquicardia).

Sistema vascular:

frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Tracto gastrointestinal:

frecuentes – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuentes – pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad bucal, glossitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, estomatitis, trastornos o cambio de color de la lengua; raras – decoloración de la superficie dental.

Sistema hepatobiliar:

frecuentes – alteraciones de los parámetros funcionales hepáticos, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento de la bilirrubina total.

Piel y tejido subcutáneo:

frecuentes – prurito, erupción cutánea; poco frecuentes – urticaria, dermatitis, sudoración excesiva; frecuencia desconocida – lesiones cutáneas ampollares, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia, vasculitis alérgica.

Riñón y sistema urinario:

frecuentes – aumento de la urea en plasma; poco frecuentes – insuficiencia renal, aumento de creatinina, poliuria.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias:

poco frecuentes – trastornos vulvovaginales.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

frecuentes – fiebre, dolor localizado; poco frecuentes – escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed.

Pruebas de laboratorio:

frecuentes – bioquímica: aumento de la lactato deshidrogenasa, creatincinasa, lipasa, amilasa o nivel de glucosa posprandial (no en ayunas), disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato; hematología: aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuentes – bioquímica: aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros; hematología: aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

† Durante estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, se observó anemia en el 2,0 % de los pacientes. En un programa humanitario con uso de medicamento no registrado (uso compasivo), que incluyó pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos graves de anemia atribuible al medicamento que requirió transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

Las reacciones adversas asociadas con el uso de linezolid que se evaluaron como graves en casos aislados incluyen: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales al utilizar linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios de hipoglucemia en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

En pacientes que recibieron linezolid durante el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

No congelar.

La solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente después de abrir.

Incompatibilidades.

Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

300 ml de solución en un frasco de vidrio incoloro con tapón de goma recubierto con teflón y tapón combinado de aluminio tipo Flip off; 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Mefar Ilac San. A.S., Turquía /
Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turquía /
Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Titular del registro.

WORLD MEDICINE, LLC, Ucrania /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.