Linocid

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LINOCID (LYNOZID)

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid;

Eccipienti: glucosio monoidrato; citrato di sodio; acido citrico anidro; idrossido di sodio*; acido cloridrico diluito*; acqua per preparazioni iniettabili.

* – Per la correzione del pH si utilizza soluzione al 10% di idrossido di sodio oppure soluzione al 10% di acido cloridrico.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Linezolid – agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di agenti antimicrobici, gli ossazolidinoni. È attivo in vitro contro microrganismi aerobi Gram-positivi e anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S), impedendo la formazione del complesso di inizio funzionale 70S (componente essenziale del processo di traduzione).

L'entità della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio il beneficio dell'uso di linezolid, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi sensibili: microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, streptococchi di gruppo C, streptococchi di gruppo G;

microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, specie di Peptostreptococcus;

Microrganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, specie di Neisseria, Enterobacteriaceae, specie di Pseudomonas.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili in conformità con le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) indicano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Le concentrazioni massima (Cmax) e minima (Cmin) di linezolid nel plasma (valore medio e [deviazione standard]) allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa due volte al giorno alla dose di 600 mg sono rispettivamente 15,1 [2,5] mg/l e 3,68 [2,68] mg/l.

Distribuzione.

Studi farmacocinetici hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla sua concentrazione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari adulti sani è mediamente compreso tra 40 e 50 l.

Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi in studi di Fase 1 con un numero limitato di partecipanti dopo somministrazione ripetuta. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma è stato di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma è stato di 0,55:1.

Metabolismo.

Linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell'acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'aminoetossiacetico acido (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente chiariti.

Eliminazione.

Il clearance non renale rappresenta circa il 65% del clearance totale di linezolid. Allo stato stazionario, circa il 30% della dose somministrata viene recuperato nelle urine come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. Il clearance renale medio di linezolid è di 40 ml/min, indicativo di una riassunzione tubulare netta. Linezolid è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose somministrata viene recuperato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità nel clearance con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a un ridotto clearance renale e non renale alle concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nel clearance è stata minima e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale.

La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, e il loro accumulo aumenta con il peggioramento della disfunzione renale. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. Nello studio su ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché le concentrazioni plasmatiche di linezolid sono risultate simili indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandata alcuna correzione della dose per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo il punteggio di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandata alcuna correzione della dose per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite non ospedaliera;
• infezioni complicate della cute e dei suoi annessi, inclusi i casi di infezione in piede diabetico senza osteomielite concomitante, causati da Staphylococcus aureus (isolati sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; Linocid non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da decubito;
• infezioni non complicate della cute e dei suoi annessi, causate da Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, comprese le infezioni associate a batteriemia.

Linocid non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o accertamento di un agente patogeno Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per Gram-negativi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al principio attivo e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante con medicinali inibitori delle monoamminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide), o entro due settimane dal loro utilizzo.
• Utilizzo in pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti (salvo nei casi in cui sia possibile un rigoroso monitoraggio e controllo della pressione arteriosa): ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigine.
• Somministrazione concomitante con i seguenti farmaci (salvo nei casi in cui sia possibile un rigoroso monitoraggio e controllo della pressione arteriosa): inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolammina), vasopressori (epinefrina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

È necessario interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoamminoossidasi.

Linocid è un inibitore reversibile e non selettivo della monoamminoossidasi (MAO). Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza di Linocid sono disponibili dati molto limitati sull’uso contemporaneo con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di Linocid in tali situazioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Possibili interazioni che portano ad un aumento della pressione arteriosa.

In volontari sani con pressione arteriosa normale, Linocid aumenta l’innalzamento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolammina cloridrato. La somministrazione concomitante di Linocid con pseudoefedrina o fenilpropanolammina cloridrato determina un aumento medio della pressione arteriosa sistolica di 30–40 mmHg, rispetto ad un aumento di 11–15 mmHg con Linocid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolammina, e di 8–11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Quando somministrato concomitantemente a Linocid, si raccomanda un’attenta titolazione delle dosi di farmaci con effetto vasopressore, inclusi i farmaci dopaminergici.

Possibili interazioni serotoninergiche.

Le possibili interazioni tra Linocid e destrometorfano sono state studiate in uno studio con volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con Linocid o senza. In volontari sani che assumevano Linocid e destrometorfano non sono stati osservati sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, delirio, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Dall’esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un caso di sintomi simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva Linocid e destrometorfano; tali sintomi sono scomparsi dopo la sospensione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di Linocid in concomitanza con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina - SSRI), oppioidi, sono stati segnalati casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Pertanto, sebbene l’uso concomitante di questi farmaci sia controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali sia essenziale l’uso sia di Linocid che di farmaci serotoninergici è descritto nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Uso concomitante con alimenti ricchi di tiramina.

In pazienti che assumevano Linocid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressore significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (in particolare formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Linocid non subisce trasformazioni metaboliche mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce le funzioni di nessuno degli isoformi clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, Linocid non induce isoforme del citocromo P450 in ratti. Pertanto, non è previsto un effetto di Linocid sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dal CYP450.

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di Linocid è stato studiato in 16 volontari sani di sesso maschile, ai quali è stato somministrato Linocid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto in media i valori di Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) di Linocid rispettivamente del 21% e del 32%. Il meccanismo di tale interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Con l’uso concomitante di warfarin e Linocid, allo stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR (Rapporto Normalizzato Internazionale), con una riduzione del 5% dell’AUC dell’INR. I dati disponibili su pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin e Linocid sono insufficienti per valutare il significato clinico, se presente, di questi risultati.

Antibiotici.

La farmacocinetica di Linocid o di aztreonam non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

La farmacocinetica di Linocid o di gentamicina non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Studi in vitro hanno dimostrato un effetto additivo o indifferente tra Linocid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti.

Non è necessario modificare la dose di Linocid quando somministrato concomitantemente con vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso.

Rischio di mielosoppressione.

Sono stati segnalati casi di mielosoppressione in pazienti (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) durante il trattamento con linocid. In tali casi, dopo l'interruzione del trattamento, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli presenti prima dell'inizio della terapia. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata del trattamento. Nei pazienti anziani, l'uso di linocid può essere associato a un rischio maggiore di alterazioni ematologiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a dialisi) e nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, è possibile un aumento della frequenza di sviluppo di trombocitopenia.

Pertanto, durante il trattamento con il medicinale è necessario un rigoroso monitoraggio dell'emocromo in questi pazienti: pazienti con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preesistenti; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull'attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale e pazienti con compromissione epatica da moderata a grave; pazienti il cui trattamento dura più di 10-14 giorni. Il medicinale dovrebbe essere utilizzato in questi pazienti solo in combinazione con un attento controllo dei livelli di emoglobina, dell'emocromo completo e, se possibile, del numero di piastrine.

Se durante il trattamento con il medicinale si sviluppa una marcata mielosoppressione, il trattamento deve essere interrotto. L'eccezione è rappresentata dai casi in cui la prosecuzione della terapia sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri ematici completi e adottare strategie terapeutiche adeguate.

Inoltre, durante il trattamento con il medicinale si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dei parametri dell'emocromo completo (inclusi i livelli di emoglobina, il conteggio delle piastrine, il numero totale dei leucociti e la formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linocid, indipendentemente dai valori iniziali degli esami ematici.

Negli studi con uso compassionevole di linocid non registrato, in un gruppo di pazienti che avevano ricevuto linocid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un'aumentata frequenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati segnalati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti che avevano ricevuto linocid per oltre 28 giorni.

Sono stati segnalati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-marketing. Tra i casi per cui era noto il momento di insorgenza dell'anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linocid per oltre 28 giorni. Dopo l'interruzione di linocid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente con il trattamento dell'anemia o anche senza trattamento.

Squilibrio nei tassi di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all'uso di catetere e causate da microrganismi Gram-positivi.

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari causate dall'uso di catetere, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo di pazienti trattati con linocid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore influente sul tasso di mortalità era la presenza di infezione da microrganismi Gram-positivi all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili (rapporto di rischio prevalente 0,96), ma nel gruppo trattato con linocid la frequenza di decessi era significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con qualsiasi altro microrganismo concomitante o in assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto di rischio prevalente 2,48). Lo squilibrio maggiore si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione di linocid. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linocid ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi e da infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con sospetta o confermata infezione concomitante causata da microrganismi Gram-negativi, il medicinale deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l'infezione Gram-negativa.

Rischio di diarrea e colite associata all'uso di antibiotici.

Durante l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi linocid, sono stati segnalati casi di diarrea e colite associata all'uso di antibiotici, compreso il colite pseudomembranoso, e diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linocid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all'uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento in corso con agenti antibatterici (incluso linocid) e iniziare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In tali situazioni è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Rischio di acidosi lattica.

Sono stati segnalati casi di acidosi lattica durante il trattamento con linocid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con il medicinale, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di sviluppo di acidosi lattica, è necessario valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linocid rispetto ai potenziali rischi.

Rischio di disfunzione mitocondriale.

Linocid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A seguito di tale inibizione, possono svilupparsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con l'uso di linocid per oltre 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa.

Salvo nei casi in cui sia possibile un attento monitoraggio del paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o con l'uso concomitante di farmaci come: simpaticomimetici ad azione diretta e indiretta (ad esempio pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina).

Rischio di sindrome serotoninergica.

Sono state segnalate spontaneamente reazioni di sindrome serotoninergica associate all'uso concomitante di linocid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)) e oppioidi (vedi «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Pertanto, l'uso concomitante di linocid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso sia considerato essenziale. In tali casi, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni della funzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare la possibilità di interrompere uno o entrambi i farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, è possibile l'insorgenza di sintomi da astinenza.

Rischio di neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico.

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica, neuropatia del nervo ottico e nevrite ottica, che talvolta hanno portato a perdita della vista, durante il trattamento con linocid. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti che avevano ricevuto trattamento per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Durante il trattamento con il medicinale, ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame urgente e, se necessario, una visita specialistica oculistica. Se un paziente assume linocid per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, è necessario valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linocid rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare nei pazienti trattati con linocid che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia con agenti antibatterici per il trattamento della tubercolosi.

Rischio di convulsioni.

Sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti che ricevevano linocid. Nella maggior parte dei casi, un fattore di rischio riportato era la presenza di anamnesi di convulsioni. Ai pazienti deve essere raccomandato di informare il medico se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Uso concomitante con inibitori della monoamminossidasi (MAO).

Linocid è un inibitore non selettivo della monoamminossidasi (MAO) a azione reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetto antidepressivo. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza con linocid, sono disponibili dati molto limitati sull'uso di linocid per la malattia di base e/o il trattamento concomitante con farmaci che possono comportare rischi a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso di linocid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un attento monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina.

Durante il trattamento con il medicinale, ai pazienti deve essere raccomandato di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Rischio di ipoglicemia.

Segnalazioni nel periodo post-marketing indicano casi di ipoglicemia sintomatica durante il trattamento con linocid, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti con diabete mellito in terapia con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L'uso di alcuni inibitori della MAO è associato a episodi di ipoglicemia in pazienti con diabete in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra linocid e ipoglicemia, i pazienti con diabete devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazioni ipoglicemiche durante il trattamento con il medicinale.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere il farmaco ipoglicemizzante orale, l'insulina o linocid.

Rischio di superinfezione.

L'effetto di linocid sulla flora microbica normale non è stato studiato durante i trial clinici.

L'uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3% dei pazienti che hanno ricevuto linocid alle dosi raccomandate durante gli studi clinici ha sviluppato candidosi associata al trattamento. In caso di sviluppo di superinfezioni durante il trattamento con il medicinale, devono essere adottate misure appropriate.

Rischio di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Nei pazienti che hanno assunto linocid nel periodo post-marketing, sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In tali casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Durante il trattamento con il medicinale si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di sodio negli anziani, nei pazienti che assumono diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH. In caso di comparsa di segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, si deve interrompere il trattamento con il medicinale e adottare misure di supporto adeguate.

Uso in popolazioni particolari.

L'uso del medicinale in pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'uso del medicinale in pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale in base al sesso del paziente.

Rischio di alterazione della funzione fertile.

Linocid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi sani a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell'uomo. Tali cambiamenti erano reversibili. L'effetto potenziale di linocid sulla funzione riproduttiva maschile nell'uomo è sconosciuto.

Studi clinici.

La sicurezza e l'efficacia di linocid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l'esperienza con linocid nel trattamento di tali condizioni è limitata.

Avvertenze relative agli eccipienti.

Il medicinale contiene 15,072 g di glucosio monoidrato per dose (300 ml); pertanto, deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito.

Il medicinale contiene 114 mg/dose di sodio. Si deve prestare cautela nel suo uso in pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

I dati sull'uso di linocid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che linocid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, si deve interrompere l'allattamento durante il trattamento con il medicinale.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con linocid, è possibile lo sviluppo di capogiri o sintomi di alterazione della vista (vedi sezione «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni, si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi.

Le raccomandazioni per la dose in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

†Neonati < 7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine di età < 7 giorni (< 34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemico di linezolid e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e dei bambini sotto l'anno di età. Il trattamento di questi neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al farmaco, si può prendere in considerazione l'uso di una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti di età inferiore a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

‡ Utilizzare un’altra forma farmaceutica che permetta un dosaggio appropriato.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla risposta clinica.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate sopra sono state applicate negli studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata più breve del trattamento, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid per oltre 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con linezolid per infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con linezolid per uso orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento della dose, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

Uso nei pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per questi pazienti.

Uso nei pazienti con insufficienza renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per questi pazienti. Poiché circa il 30% della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi della durata di tre ore, iniziata tre ore dopo la somministrazione del farmaco, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo l'emodialisi. (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per questi pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini.

Nei neonati di età fino a 1 settimana, il clearance sistemico del linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Pertanto, nei neonati trattati con una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore ogni giorno, si osserva un'esposizione sistemica più elevata del farmaco nel primo giorno dopo la nascita. Tuttavia, non si prevede un'eccessiva cumulazione del farmaco con questo regime posologico durante la prima settimana di vita del neonato (a causa dell'aumento rapido del clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita) (vedi sezione «Modalità e posologia d'uso»).

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione del medicinale alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore ogni giorno garantisce un'esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti con una dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono il medicinale alla dose di 600 mg ogni 12 ore ogni giorno, si osserverà la stessa esposizione riscontrata nei pazienti adulti che assumono il farmaco alla stessa dose.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale è destinato alla somministrazione endovenosa.

L'infusione endovenosa deve essere effettuata in un periodo di 30-120 minuti.

Immediatamente prima dell'uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee.

Gli scarti di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti in conformità con le normative vigenti.

Non collegare mai i sacchetti per infusione in serie! Non aggiungere altri farmaci a questa soluzione.

Quando questo medicinale viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente secondo la dose raccomandata e la modalità di somministrazione di ciascun medicinale.

Quando si utilizza un'unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere lavata con una soluzione per infusione compatibile con questo medicinale e con l'altro farmaco somministrato attraverso la stessa linea, sia prima che dopo la somministrazione di questo medicinale.

Soluzioni per infusione compatibili: soluzione iniettabile allo 0,9% di cloruro di sodio, soluzione iniettabile al 5% di destrosio, soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Principali casi di incompatibilità.

Si sono verificate incompatibilità fisiche quando il linezolid per iniezioni endovenose è stato somministrato attraverso un connettore a Y insieme ai seguenti farmaci: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim/sulfametossazolo. Inoltre, il linezolid per iniezioni endovenose è risultato chimicamente incompatibile con il ceftriaxone sodico.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30% della dose assunta viene eliminato entro 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull'eliminazione del linezolid durante le procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. I due principali metaboliti del linezolid vengono anch'essi eliminati mediante emodialisi. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano sui dati ottenuti durante studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di linocid per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni più frequentemente segnalate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del linocid sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati indotti dal linocid.

Gli effetti indesiderati segnalati nel periodo post-commercializzazione sono indicati con frequenza «non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza con i dati disponibili.

Gli effetti indesiderati segnalati durante il trattamento sono elencati di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota – non è possibile stabilire la frequenza con i dati disponibili.

Infezioni e infestazioni:

comune – candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni fungine; non comune – vaginite; raro – colite associata ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Sistema emolinfopoietico:

comune – anemia*†; non comune – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raro – pancitopenia*; frequenza non nota – mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Sistema immunitario:

frequenza non nota – anafilassi.

Metabolismo e nutrizione:

non comune – iponatriemia; frequenza non nota – acidosi lattica*.

Disturbi psichiatrici:

comune – insonnia.

Sistema nervoso:

comune – cefalea, alterazione del gusto (gusto metallico), capogiri; non comune – convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome da serotonina**, neuropatia periferica*.

Organo della vista:

non comune – offuscamento della vista*; raro – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Organo dell’udito e dell’equilibrio:

non comune – acufene.

Cuore:

non comune – aritmia (tachicardia).

Vasi sanguigni:

comune – ipertensione arteriosa; non comune – attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale:

comune – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stitichezza, dispepsia; non comune – pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o variazione del colore della lingua; raro – decolorazione della superficie dei denti.

Sistema epatobiliare:

comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non comune – aumento della bilirubina totale.

Pelle e tessuto sottocutaneo:

comune – prurito, eruzione cutanea; non comune – orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota – lesioni bollose della pelle, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia, vasculite allergica.

Apparato urinario e renale:

comune – aumento dell’azoto ureico plasmatico; non comune – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

non comune – disturbi vulvovaginali.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione:

comune – febbre, dolore localizzato; non comune – brividi, affaticamento, dolore nel sito di iniezione, sete.

Esami di laboratorio:

comune – biochimica: aumento della lattato deidrogenasi, creatinchinasi, lipasi, amilasi o livello di glucosio postprandiale (non a digiuno), diminuzione delle proteine totali, albumina, sodio e calcio, aumento o diminuzione del potassio o bicarbonato; ematologia: aumento dei neutrofili o eosinofili, diminuzione dell'emoglobina, ematocrito o numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non comune – biochimica: aumento del sodio o calcio, diminuzione del glucosio senza digiuno, aumento o diminuzione dei cloruri; ematologia: aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego».

** Vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

† Durante studi clinici controllati in cui il linocid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia è stata osservata nel 2,0% dei pazienti. In un programma di uso compassionevole con linocid non registrato, che ha coinvolto pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato anemia dopo assunzione di linocid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto di casi registrati di anemia grave indotta dal farmaco, che ha richiesto trasfusioni di sangue, è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Gli effetti indesiderati associati all’uso di linocid, valutati in casi rari come reazioni gravi, includono dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linocid, un inibitore non selettivo dell’MAO a azione reversibile, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali. L’assunzione di alcuni inibitori dell’MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linocid nel periodo post-commercializzazione sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In questi casi, i segni e i sintomi comprendevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non congelare.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente dopo l’apertura.

Incompatibilità.

Vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

300 ml di soluzione in flacone di vetro incolore con tappo di gomma rivestito in teflon e capsula in alluminio combinata di tipo Flip off; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mefar Ilac San. A.Ş., Turchia / Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turchia / Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

WORLD MEDICINE, LLC, Ucraina / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.