Linessa

INSTRUKCJA dot. stosowania leku LINESSA

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: glukoza bezwodna; cytrynian sodu; kwas cytrynowy, monohydrat; wodorotlenek sodu; kwas chlorowodorowy; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne:

przezroczysty roztwór, od bezbarwnego do lekko żółtawego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Inne środki przeciwbakteryjne. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwdrobnoustrojowych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid wybiórczo hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważnego składnika procesu translacji).

Rozprzestrzenienie się oporności nabytej może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się korzystanie z lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozprzestrzenienia się oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Aerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, bakterie z rodzaju Staphylococcus o ujemnej koagulazie, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Anaerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*Efektywność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Odporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych bakterii z rodzaju Staphylococcus, enterokoków opornych na wancomycynę, oraz streptokoków opornych na penicylinę i erytromycynę) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jeden lub kilka innych klas środków przeciwdrobnoustrojowych.

Odporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Preparat zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie aktywną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność preparatu wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylne bez konieczności korekty dawki.

Linezolid można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowite narażenie, oceniane jako AUC0–∞, jest podobne w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyki wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza i nie zależy to od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidu oznaczano w różnych płynach w badaniach fazy I z udziałem ograniczonej liczby uczestników po wielokrotnym podaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potu do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid metabolizowany jest głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego, tworząc dwa nieaktywne pochodne kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolit kwasu aminoetoksioctowego (A) i metabolit hydroksyetyloglicyny (B). Przewiduje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B jest pośredniczone przez mechanizm nieenzymatyczny, obejmujący chemiczne utlenianie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany, przy możliwej uczestnictwie układu cytochromu P450 człowieka. Jednak szlaki metaboliczne linezolidu nie są w pełni poznane.

Wydalanie

Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wydaje się z moczem w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na resorpcję kanalikową. Linezolid praktycznie nie wydaje się z kałem, natomiast około 6% dawki leku wydaje się z kałem w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była nieznaczna i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy wzmożonym ich gromadzeniu się u pacjentów z cięższym stopniem zaburzeń czynności nerek. Farmakokinetykę linezolidu i dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Niezależnie od czynności nerek osiągano takie same stężenia linezolidu w osoczu, dlatego nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji dotyczących klinicznego znaczenia gromadzenia się głównych metabolitów, należy rozważyć stosowanie linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko akumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z uszkodzeniem czynności wątroby o stopniu od łagodnego do umiarkowanego. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem czynności wątroby nie była oceniana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych drobnoustrojów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;
• zapalenie płuc nabyte spoza szpitala;
• skomplikowane infekcje skóry i jej struktur, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez towarzyszącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae; Linessa nie była badana w leczeniu infekcji trudno gojących się ran.
• nieskomplikowane infekcje skóry i jej struktur wywołane przez Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• oporne na wancomycynę infekcje wywołane szczepami Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemii.

Linessa nie jest wskazana w leczeniu infekcji wywołanych drobnoustrojami Gram-ujemnymi. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek inny składnik leku.

Linessa nie powinna być stosowana u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) lub w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest dokładne nadzorowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, Linessa nie powinna być przepisywana pacjentom z poniższymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub współistniejącym przyjmowaniem następujących leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fiochromocyty, karcynoid, tarczycę nadczynną, depresję dwubiegunową, zaburzenie schizoaftywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, agonisty receptora 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodylatatory adrenergiczne, pseudofedrynę, fenylopropanolaminę), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspiron.

Karmienie piersią należy przerwać w okresie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid nasilał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę hydrochloran. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy hydrochloranu prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg tylko pod wpływem linezolidu, o 14–18 mm Hg tylko pod wpływem pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Analogiczne badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie były prowadzone. Zaleca się ostrożne doborę dawek leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt podczas jednoczesnego stosowania linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dextrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dextrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dextrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniny (zaburzenia świadomości, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpiręksja).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno zgłoszenie o wystąpieniu reakcji podobnych do zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego linezolid i dextrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

Podczas klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)), opisano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego działania wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania wyłącznie nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (czyli dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niewydystylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie przewiduje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna.

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u 16 zdrowych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali linezolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna zmniejszała wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 21 % (90 % przedział ufności 15, 27) i średnio o 32 % (90 % przedział ufności 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna.

Podczas równoczesnego stosowania warfaryny i linezolidu w stanie stacjonarnym zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego INR przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające, aby ocenić kliniczne znaczenie, jeśli takie istnieje, tych wyników.

Antybiotyki

Aztreonam.

Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna.

Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztanem, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korygowania dawki linezolidu.

Szczególne środki ostrożności.

Zespół mielosupresyjny

Zgłaszano występowanie zespołu mielosupresyjnego (w tym anemię, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię) u pacjentów podczas stosowania linezolidu. Po odstawieniu linezolidu wartości zmienionych parametrów krwi wracały do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian w morfologii krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są zabiegom dializy) może występować zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. W związku z tym konieczne jest staranne monitorowanie morfologii krwi u następujących pacjentów: pacjenci z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjenci otrzymujący leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność płytek krwi; pacjenci z ciężką niewydolnością nerek; pacjenci, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Leczenie linezolidem u tych pacjentów powinno być stosowane wyłącznie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby płytek krwi.

Jeśli podczas leczenia linezolidem rozwija się znaczny zespół mielosupresyjny, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią przypadki, w których kontynuacja leczenia uznana jest za absolutnie konieczna. W takich sytuacjach konieczne jest staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wprowadzenie odpowiednich strategii leczenia.

Ponadto zaleca się co tydzień monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby płytek krwi, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

W badaniach z wykorzystaniem leku niezarejestrowanego w ramach programu humanitarnego (compassionate use) w grupie pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagało przetaczanie krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pozarejestracyjnym. Takie przypadki anemii występowały częściej u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłoszono również przypadki anemii sidersoblastycznej w okresie pozarejestracyjnym. Wśród przypadków, dla których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów otrzymywała linezolid przez ponad 28 dni. Po zakończeniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zaburzenia wskaźnika śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie

Wiadomo, że w trakcie otwartego badania u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry obserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów otrzymujących linezolid w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną / dikloksaciliną / oksacyliną (78 na 363 (21,5 %) kontra 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji bakteriami Gram-dodatnimi na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % przedział ufności 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość zgonów była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenów na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95 % przedział ufności: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni po odstawieniu badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz infekcji polimikrobowych. W związku z tym w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez bakterie Gram-ujemne, linezolid należy stosować wyłącznie w przypadku braku innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Diaree i kolity związane z antybiotykoterapią

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i kolitów związanych z antybiotykoterapią, w tym kolitu pseudomembranoznego oraz biegunki związane z Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki po kolit zakończony śmiercią. Dlatego ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia biegunki lub kolitu związanego z antybiotykoterapią lub potwierdzenia tego rozpoznania należy przerwać bieżące leczenie lekami przeciwbakteryjnymi (w tym linezolidem) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Odrodzenie kwasu mlekowego (laktoacydoza)

Podczas stosowania linezolidu zgłaszano rozwój odrodzenia kwasu mlekowego. Pacjentom, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy metabolicznego zakwaszenia, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Zaburzenia funkcji mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak odrodzenie kwasu mlekowego, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzroku). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego podwyższenia ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, feochromocytomą, tarczycą toksyczną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: bezpośrednich i pośrednich sympatykomimetyków (np. pseudofedryna), wazopresyn (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny

Zgłaszano przypadki spontaniczne wystąpienia zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (np. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)). W związku z tym jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być poddawany ścisłej obserwacji w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpirksja, hiperrefleksja i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku pojawienia się takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego może wystąpić objaw odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzroku

Zgłaszano rozwój neuropatii obwodowej oraz neuropatii nerwu wzroku i zapalenia nerwu wzroku, które czasem postępowały do utraty wzroku u pacjentów leczonych linezolidem. Takie zgłoszenia dotyczyły głównie pacjentów leczonych przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji barw, nieostrość widzenia lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się natychmiastowe badanie z kierunkiem do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje Linessa dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzroku należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii przy stosowaniu linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymywali terapię lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenie mięśni (drugi)

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów otrzymujących terapię linezolidem. W większości przypadków zgłaszano taki czynnik ryzyka jak drgawki w wywiadzie. Pacjenci powinni informować lekarzy, jeśli wcześniej mieli drgawki.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest niezwyrodnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO) o działaniu odwracalnym. Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje działania przeciwdepresyjnego. W trakcie badań interakcji leków i badań bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu u pacjentów z chorobami podstawowymi i/lub jednoczesnym leczeniem lekami, które wiążą się z określonymi ryzykami w wyniku hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecać unikanie spożywania dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Zgłoszenia z okresu pozarejestracyjnego wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezwyrodnego inhibitory MAO o działaniu odwracalnym, u pacjentów z cukrzycą, którzy przyjmują insuline lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insuline lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowo-skutkowy między linezolidem a hipoglikemią nie został ustalony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub odstawienie doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie postmarketingowym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, ogólne osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet zgonu. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy krwi u osób w podeszłym wieku, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH podczas stosowania leku. Jeśli pojawiają się objawy i objawy hiponatremii i/lub SIADH, należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcje

Wpływ linezolidu na normalną florę mikrobiologiczną nie był badany podczas badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3 % pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w zalecanych dawkach, podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej ze stosowaniem leku. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów

Stosowanie linezolidu w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy stosować z ostrożnością i wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść jest większa niż teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie linezolidu w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść jest większa niż teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczych

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów w stężeniach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, zmianami niedokrwiennymi ani gangreną. W związku z tym doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Składniki pomocnicze

1 ml roztworu zawiera 50 mg (czyli 15 g/300 ml) glukozy. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów z cukrzycą lub innymi stanami związanymi z nietolerancją glukozy.

1 ml roztworu zawiera również 0,48 mg (144 mg/300 ml) sodu. Zawartość sodu należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o obniżonym spożyciu sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w czasie ciąży.

Dane dotyczące stosowania linezolidu u ciężarnych są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linessa nie powinna być stosowana w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Stosowanie w czasie karmienia piersią.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Należy więc przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, a także od odpowiedzi klinicznej.

Poniższe zalecenia dotyczące długości terapii oparto na badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie była ona oceniana w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały przebadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania długości leczenia w przypadkach infekcji towarzyszących bakteriemii.

Pacjentów, u których leczenie Linessa rozpoczęto w formie wlewu dożylnego, można przełożyć na leczenie linezolidem w postaci dożylnej. W takim przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

† Noworodki < 7 dni. Większość przedwczesnie urodzonych noworodków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) wykazuje niższe wartości klirensu systemowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość noworodków urodzonych w terminie i dzieci poniżej 1 roku życia. Leczenie takich noworodków należy rozpoczynać od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

‡ Stosować w innej postaci leku umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Wskazówki dotyczące stosowania.

Nie stosować, jeśli uszczelnienie jest naruszone lub zawartość fiolki jest nieprzezroczysta. Nieużywany lek, który pozostał, należy zniszczyć.

Wlewanie dożylne przeprowadza się w ciągu 30–120 minut. Nie wolno łączyć worków do wlewania infuzyjnego w sposób szeregowy! Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu.

W przypadku jednoczesnego podawania leku Linessa do wstrzykiwań dożylnych z innym środkiem, każdy lek należy podawać oddzielnie, zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego środka leczniczego.

Jeśli stosuje się jeden system dożylny do sekwencyjnego podawania kilku leków, system ten należy przemyć roztworem infuzyjnym zgodnym z lekiem Linessa i z innym lekiem podawanym przez ten system – zarówno przed, jak i po podaniu leku do wstrzykiwań dożylnych.

Roztwory infuzyjne zgodne: 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringer’a mlekczanowy do wstrzykiwań.

Główne przypadki niespójności

Obserwowano fizyczną niespójność, gdy linezolid do wstrzykiwań dożylnych podawano przez rozgałęźnik typu Y razem z następującymi lekami: amfoterycyna B, chlorowodorek chloropromazyny, diazepan, izotyonyczan pentamidyny, lakcjobionian erytromycyny, fenytyna sodowa oraz trimetoprim/sulfametoksazol. Ponadto linezolid do wstrzykiwań dożylnych był chemicznie niespójny z ceftriaksonem sodowym.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korygowania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby korygowania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest usuwane w trakcie trzygodzinnego hemodializy rozpoczynanego 3 godziny po podaniu leku, linezolid należy podawać pacjentom po hemodializie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby korygowania dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Stosować od pierwszych dni życia.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 lat podawanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg dwa razy dziennie.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens systemowy linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin obserwuje się wyższą ekspozycję systemową leku w pierwszym dniu po urodzeniu. Nie oczekuje się jednak nadmiernej akumulacji leku przy takim dawkowaniu w pierwszym tygodniu życia niemowlęcia (z powodu szybko rosnącego klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 12 do 17 lat farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin codziennie obserwuje się taką samą ekspozycję jak u dorosłych pacjentów przyjmujących lek w tej samej dawce.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydot.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe z prowadzeniem zabiegów wspomagających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidu podczas dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa pierwotne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy.

Niepożądane działania.

Poniższe informacje oparte są na danych uzyskanych podczas badań klinicznych, w trakcie których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki liniezu w okresie do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano: biegunkę (8,4%), ból głowy (6,5%), nudności (6,3%) oraz wymioty (4,0%).

Najczęstsze niepożądane działania prowadzące do odstawienia leku to: ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia niepożądanych działań wywołanych lekiem.

Niepożądane działania zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek zawarte są poniżej z oznaczeniem częstości występowania jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych.

Niepożądane działania zgłaszane podczas leczenia wymieniono poniżej według następującej klasyfikacji częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana – nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych.

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko – zapalenie pochwy; bardzo rzadko – kolity związane z antybiotykoterapią, w tym kolit pseudobłoniasty*.

Ze strony układu krwi i chłonnego: często – anemia*†; rzadko – leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; bardzo rzadko – pancytopenia*; częstość nieznana – mielosupresja*, anemia sieroblastyczna*.

Ze strony układu immunologicznego: częstość nieznana – anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: rzadko – hiponatremia; częstość nieznana – kwasica mleczanowa*.

Ze strony układu psychicznego: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (przykry smak metaliczny), zawroty głowy; rzadko – drgawki*, hipozestezja, parestezje; częstość nieznana – zespół serotoniny**, neuropatia obwodowa*.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – zamazanie widzenia*; bardzo rzadko – defekt pola widzenia*; częstość nieznana – neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany wrażliwości wzrokowej*, zaburzenia postrzegania kolorów*.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: rzadko – szumy w uszach.

Ze strony serca: rzadko – arytmia (tachykardia).

Ze strony układu naczyniowego: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – przejściowy atak niedokrwienia, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, lokalny lub ogólny ból brzucha, zaparcia, niestrawność; rzadko – zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie języka, częste rzęskie stolce, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; bardzo rzadko – wybielanie powierzchni zębów.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, wzrost stężenia ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; rzadko – podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – swędzenie, wysypka; rzadko – pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; częstość nieznana – pęcherzyce skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, obrzęk naczyniowy, łysienie.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – podwyższenie stężenia azotu mocznikowego we krwi; rzadko – niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny, poliuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia pochwowo-pochwowe.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często – gorączka, lokalny ból; rzadko – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania. Biologia chemiczna: często – podwyższenie stężenia dehydrogenazy mlekowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie stężenia całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie stężenia potasu lub wodorowęglanu; rzadko – podwyższenie stężenia sodu lub wapnia, obniżenie stężenia glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie stężenia chlorków.

Hematologia: często – podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów; rzadko – podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

** Zob. rozdziały „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

† Dane z kontrolowanych badań klinicznych wykazują, że u 2,0% pacjentów leczonych liniezem w okresie do 28 dni wystąpiła anemia. W programie stosowania leku niezarejestrowanego w ramach tzw. programu humanitarnego (compassionate use), w którym uczestniczyli pacjenci z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjmowaniu liniezu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 na 1326) w porównaniu do 12,3% (53 na 430) u pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych ≤ 28 dni i 15% (8 na 53) u pacjentów leczonych > 28 dni.

Niepożądane działania związane z zastosowaniem liniezu, które rzadko były oceniane jako działania ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy atak niedokrwienia oraz nadciśnienie tętnicze.

W okresie pogwarancyjnym obserwowano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi, przy stosowaniu liniezu, nieselektywnego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiązane jest z występowaniem epizodów hipoglikemii u chorych na cukrzycę, którzy przyjmują insulinę lub leki hipoglikemizujące.

U pacjentów przyjmujących liniez w okresie pogwarancyjnym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W opisanych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet do skutku śmiertelnego.

Zgłaszanie niepożądanych działań

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych niepożądanych działań i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nieużywany lek, który pozostał, należy zniszczyć.

Opakowanie.

300 ml leku w pojemniku z polietylenu lub polipropylenu. 1 pojemnik w srebrnym worku w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Eurolife Healthcare Pvt. Ltd.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Haszra nr 520, Bhagwanpur, Rurki, Haridwar, Uttarakhand, Indie.

Wniosek składający.

Ananta Medikear Ltd.

Adres siedziby wnioskodawcy.

Szyt 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.