Linessa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LINESSA (LINESSA)

Composizione:

principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid;

eccipienti: glucosio anidro; citrato di sodio; acido citrico monoidrato; idrossido di sodio; acido cloridrico; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri agenti antibatterici. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici – gli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri aerobi Gram-positivi e di microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d’azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S) e interferisce con la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (un componente essenziale del processo di traduzione).

L’insorgenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto è consigliabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale sia tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*L’efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili secondo le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro nei confronti di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l’efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d’azione di linezolid è diverso da quello degli altri gruppi antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti alla vancomicina, streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a uno o più altri gruppi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell’RNA ribosomiale 23S.

Farmacocinetica.

Il farmaco contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva che viene metabolizzata in derivati inattivi.

Assorbimento

Linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono circa 1–2 ore dopo la somministrazione e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l’esposizione totale, valutata come AUC0‑∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione a stato stazionario nei volontari sani adulti è mediamente di 40–50 l.

Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi corporei in studi di Fase 1 con un numero limitato di partecipanti, dopo somministrazione ripetuta di linezolid. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma era di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma era di 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid viene principalmente metabolizzato attraverso l’ossidazione dell’anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell’acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell’acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell’idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un processo enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l’ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid viene metabolizzato in misura minima, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene recuperato nelle urine come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, indicando un riassorbimento tubulare. Linezolid non viene praticamente rilevato nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene recuperato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità della clearance con l’aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nella clearance è risultata modesta e non ha influenzato il tempo di dimezzamento apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un maggiore accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (IRST) in emodialisi. In uno studio su pazienti con IRST, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Concentrazioni plasmatiche di linezolid simili sono state raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale; pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l’assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell’accumulo dei principali metaboliti, si deve valutare attentamente l’uso di linezolid nei pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all’accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull’impatto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di specifici microrganismi nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite acquisita in comunità;
• infezioni complicate della cute e dei suoi annessi, inclusi infezioni in pazienti con piede diabetico senza osteomielite concomitante, causate da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; Linessa non è stata studiata nel trattamento delle ulcere da decubito.
• infezioni non complicate della cute e dei suoi annessi, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, comprese infezioni associate a batteriemia.

Linessa non è indicata per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o identificazione di un agente Gram-negativo, deve essere avviata immediatamente una terapia specifica per microrganismi Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Linessa non deve essere somministrata a pazienti che assumono farmaci inibitori della monoamino ossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide), o nei due settimane successive all’assunzione di tali farmaci.

Salvo nei casi in cui sia possibile un rigoroso monitoraggio e controllo della pressione arteriosa, Linessa non deve essere somministrata a pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in trattamento con i seguenti farmaci:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigini;
• inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolammina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori della monoamino ossidasi

Il linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della monoamino ossidasi (MAO). Negli studi di interazione e di sicurezza del linezolid sono disponibili dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso del linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, il linezolid aumenta l’innalzamento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolammina cloridrato. La somministrazione contemporanea di linezolid e pseudoefedrina o fenilpropanolammina cloridrato determina un aumento della pressione arteriosa sistolica media di 30–40 mmHg rispetto a un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolammina, e di 8–11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda di titolare con attenzione le dosi di farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando somministrati in associazione con linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a intervalli di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati segni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un caso di reazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, SSRI), sono stati descritti casi di sindrome serotoninergica. Pertanto, sebbene la somministrazione concomitante di questi farmaci sia controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali il trattamento con linezolid e farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nel paragrafo «Precauzioni per l’uso».

Uso con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg, non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un eccessivo consumo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (come formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Il linezolid non subisce trasformazioni metaboliche mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce l’attività di nessuno degli isoenzimi clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, il linezolid non induce gli isoenzimi del citocromo P450 in ratti. Pertanto, non si prevede che il linezolid influenzi la farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina.

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in 16 volontari sani di sesso maschile ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto in media il Cmax e l’AUC del linezolid rispettivamente del 21% (IC 90% 15, 27) e del 32% (IC 90% 27, 37). Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin.

Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid in stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR con somministrazione concomitante, mentre l’AUC dell’INR è diminuita del 5%. I dati disponibili su pazienti che hanno assunto contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico, se presente, di questi risultati.

Antibiotici

Aztreonam.

La farmacocinetica del linezolid o dell’aztreonam non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Gentamicina.

La farmacocinetica del linezolid o della gentamicina non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti

Non è necessario aggiustare la dose di Linessa quando somministrata contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso.

Mielsoppressione

Sono stati riportati casi di mielsoppressione (compresi anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. Dopo l'interruzione del linezolid, i parametri ematici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell'inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l'uso del linezolid può essere associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a dialisi o meno) può aumentare la frequenza di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio dell'emocromo è necessario in questi pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull'attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento dura più di 10-14 giorni. Il linezolid dovrebbe essere utilizzato per trattare tali pazienti solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell'emocromo completo e, se possibile, del conteggio delle piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata mielsoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri ematici e adottare le opportune strategie terapeutiche.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dell'emocromo completo (inclusi livelli di emoglobina, conteggio delle piastrine, conteggio totale dei leucociti e formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

Negli studi con uso compassionevole di un medicinale non autorizzato, in un gruppo di pazienti che avevano ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un'aumentata incidenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-commercializzazione. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati inoltre riportati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-commercializzazione. Tra i casi per cui era noto il momento di insorgenza dell'anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l'interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, con o senza trattamento specifico per l'anemia.

Bilancio di mortalità negli studi clinici in pazienti con infezioni da catetere da microrganismi Gram-positivi

È noto che in uno studio aperto condotto su pazienti con gravi infezioni intravascolari indotte da catetere, si è osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore influente sul tasso di mortalità è stata la presenza di infezione da microrganismi Gram-positivi all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi sono risultati simili (rapporto di rischio 0,96; intervallo di confidenza al 95 %: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza dei decessi è risultata significativamente più elevata (p=0,0162) nei pazienti con ulteriore microrganismo o assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto di rischio 2,48; intervallo di confidenza al 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni da microrganismi Gram-negativi durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni da microrganismi Gram-negativi o polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l'infezione da Gram-negativi.

Diarrea e colite associate all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati riportati casi di diarrea e colite associati all'uso di antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all'uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento antibatterico in corso (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le opportune misure terapeutiche. In tali situazioni è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica

È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente a un medico. In caso di acidosi lattica, deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con linezolid.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A seguito di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con l'uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa

Tranne nei casi in cui sia possibile monitorare il paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o trattamento concomitante con farmaci come: simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso sia considerato essenziale. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e disturbi della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico e neurite ottica, talvolta progredite alla perdita della vista, in pazienti trattati con linezolid. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Tutti i pazienti devono essere informati di riferire immediatamente sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda una visita oculistica urgente, eventualmente con invio all'oculista. Nei pazienti che assumono Linessa per un periodo superiore ai 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o del nervo ottico, deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con linezolid.

Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare con l'uso di linezolid in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia con antibiotici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti in trattamento con linezolid. Nella maggior parte dei casi, un fattore di rischio riportato era la storia pregressa di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della monoaminossidasi (MAO)

Il linezolid è un inibitore non selettivo della monoaminossidasi (MAO) a effetto reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non esercita effetti antidepressivi. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono disponibili dati molto limitati sull'uso del linezolid in pazienti con patologie di base e/o trattamento concomitante con farmaci che comportano specifici rischi a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso di linezolid in tali condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti si raccomanda di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Segnalazioni nel periodo post-commercializzazione indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti con diabete in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali. L'uso di alcuni inibitori della MAO è stato associato a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti. Sebbene un legame causale tra linezolid e ipoglicemia non sia stato stabilito, i pazienti con diabete devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazioni ipoglicemiche durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o di ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l'ipoglicemizzante orale, l'insulina o il linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti trattati con linezolid nel periodo post-marketing, sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In tali casi, i sintomi e i segni includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e addirittura esito fatale. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani, nei pazienti in trattamento con diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con il medicinale. In caso di comparsa di segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure di supporto.

Superinfezione

L'effetto del linezolid sulla flora microbica normale non è stato studiato durante i test clinici.

L'uso di antibiotici può talvolta causare una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3 % dei pazienti che hanno ricevuto linezolid alle dosi raccomandate negli studi clinici ha sviluppato candidosi correlata al farmaco. In caso di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure.

Gruppi di pazienti particolari

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi sani a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell'uomo. Tali cambiamenti erano reversibili. L'effetto potenziale del linezolid sulla funzione riproduttiva maschile nell'uomo non è noto.

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l'esperienza d'uso del linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Sostanze eccipienti

1 ml di soluzione contiene 50 mg (cioè 15 g/300 ml) di glucosio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel trattamento di pazienti con diabete mellito o altre condizioni associate a intolleranza al glucosio.

1 ml di soluzione contiene anche 0,48 mg (144 mg/300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta iposodica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Uso durante la gravidanza.

I dati sull'uso di linezolid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Linessa non deve essere usata durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Uso durante l'allattamento al seno.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di vertigini o sintomi di alterazione della vista (vedi sezione «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolid e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico ottenuto.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate di seguito si basano su studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid oltre i 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate né la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Linessa in forma di infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con linezolid per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

† Neonati < 7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine di età < 7 giorni (< 34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemica di linezolid e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e dei bambini di età inferiore a 1 anno. Il trattamento di questi neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al farmaco, può essere presa in considerazione l'applicazione di una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti di età inferiore a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

‡ Utilizzare un’altra forma farmaceutica con possibilità di dosaggio appropriato.

Indicazioni per l'uso.

Non utilizzare se l'imballaggio è danneggiato o se il contenuto del flaconcino è opaco. Il medicinale non utilizzato e i residui devono essere eliminati.

L’infusione endovenosa deve essere effettuata in 30–120 minuti. Non collegare mai i contenitori per infusione in serie! Non aggiungere altri farmaci a questa soluzione.

Quando si somministra contemporaneamente Linessa per iniezioni endovenose con un altro agente, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente, secondo la dose raccomandata e la modalità di somministrazione di ciascun medicinale.

Quando si utilizza un’unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere lavata con una soluzione per infusione compatibile con Linessa e con l’altro farmaco somministrato, sia prima che dopo la somministrazione del medicinale per iniezioni endovenose.

Soluzioni per infusione compatibili: soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9%, soluzione iniettabile di destrosio 5%, soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Principali casi di incompatibilità

Si è verificata incompatibilità fisica quando il linezolid per iniezioni endovenose è stato somministrato attraverso un connettore a Y contemporaneamente ai seguenti farmaci: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim/sulfametossazolo. Inoltre, il linezolid per iniezioni endovenose è risultato chimicamente incompatibile con il ceftriaxone sodico.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione posologica. Poiché circa il 30% della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi della durata di tre ore, iniziata tre ore dopo la somministrazione del farmaco, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo l’emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini.

Può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione del farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un’esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, il clearance sistemico del linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Di conseguenza, nei neonati che ricevono il farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un’esposizione sistemica più elevata nel primo giorno di vita. Tuttavia, non ci si aspetta un’accumulo eccessivo del farmaco con questo regime posologico durante la prima settimana di vita del neonato (a causa dell’aumento rapido del clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti quando il farmaco viene somministrato alla dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono il farmaco alla dose di 600 mg ogni 12 ore, si osserverà la stessa esposizione riscontrata nei pazienti adulti che assumono la stessa dose.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto della filtrazione glomerulare. Circa il 30% della dose assunta viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull’eliminazione del linezolid durante le procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due metaboliti principali del linezolid vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano sui dati ottenuti durante studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di linezolid per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni più frequentemente riportate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%).

Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di effetti indesiderati indotti dal medicinale.

Gli effetti indesiderati segnalati dopo l’immissione in commercio del medicinale sono inclusi nell’elenco seguente con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Gli effetti indesiderati riportati durante il trattamento sono elencati di seguito secondo la seguente classificazione di frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota – non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Infezioni e infestazioni: frequente – candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni fungine; non frequente – vaginite; raro – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Sistema emolinfopoietico: frequente – anemia*†; non frequente – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raro – pancitopenia*; frequenza non nota – mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Sistema immunitario: frequenza non nota – anafilassi.

Metabolismo e nutrizione: non frequente – iponatriemia; frequenza non nota – acidosi lattica*.

Disturbi psichiatrici: frequente – insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: frequente – cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non frequente – convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Disturbi dell’occhio: non frequente – offuscamento della vista*; raro – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: non frequente – acufene.

Disturbi cardiaci: non frequente – aritmia (tachicardia).

Disturbi vascolari: frequente – ipertensione arteriosa; non frequente – attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Disturbi gastrointestinali: frequente – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale localizzato o generalizzato, stipsi, dispepsia; non frequente – pancreatite, gastrite, meteorismo, bocca secca, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazioni del colore della lingua; raro – decolorazione della superficie dei denti.

Sistema epatobiliare: frequente – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non frequente – aumento della bilirubina totale.

Tessuto cutaneo e del sottocute: frequente – prurito, eruzione cutanea; non frequente – orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota – lesioni bollose della pelle, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Disturbi renali e urinari: frequente – aumento dell’azotemia; non frequente – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente – disturbi vulvovaginali.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione: frequente – febbre, dolore localizzato; non frequente – brividi, affaticamento, dolore nel sito di iniezione, sete.

Esami. Chimica clinica: frequente – aumento della lattato deidrogenasi, creatinfosfochinasi, lipasi, amilasi o livello di glucosio postprandiale (non a digiuno), diminuzione delle proteine totali, albumina, sodio e calcio, aumento o diminuzione del potassio o bicarbonato; non frequente – aumento di sodio o calcio, diminuzione del glucosio senza digiuno, aumento o diminuzione dei cloruri.

Ematologia: frequente – aumento del numero di neutrofili o eosinofili, diminuzione dell’emoglobina, ematocrito o numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non frequente – aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso».

** Vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

† Sono disponibili dati che mostrano come, negli studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. Nel programma di uso compassionevole con farmaco non registrato, che ha coinvolto pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato anemia dopo assunzione di linezolid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto tra i casi registrati di anemia grave indotta dal farmaco che ha richiesto trasfusione di sangue è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Gli effetti indesiderati associati all’uso di linezolid, valutati in rari casi come gravi: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linezolid, un inibitore non selettivo delle MAO a azione reversibile, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L’assunzione di alcuni inibitori delle MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Nei casi descritti, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, hanno portato a insufficienza respiratoria e persino esito fatale.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti secondo quanto previsto dalle normative locali.

Confezionamento.

300 ml di medicinale in un contenitore di polietilene o polipropilene. Un contenitore in un sacchetto argentato, contenuto in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Eurolife Healthcare Pvt. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Hashra n. 520, Bhagwanpur, Roorkee, Haridwar, Uttarakhand, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Ananta Medikear Ltd.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.