INSTRUKCJA stosowania leku doustnego LIMISTIN 10 LIMISTIN 20 LIMISTIN 40 (LIMISTIN 10 LIMISTIN 20 LIMISTIN 40)

Skład:

substancja czynna: atorvastatyna;

1 tabletka zawiera atorwastatynę w postaci wapnia atorwastatynianu w ilości odpowiadającej 10 mg lub 20 mg, lub 40 mg atorwastatyny;

substancje pomocnicze: węglan wapnia; celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu; hydroksypropylometyloceluloza; propylenoglikol; polietylenoglikol-6000; talk; dwutlenek tytanu (E 171) – tabletki o zawartości 10 mg i 20 mg;

węglan wapnia; celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu; krospowidon; sodowy laurylosiarczan; hydroksypropylometyloceluloza; polietylenoglikol-6000; talk; dwutlenek tytanu (E 171) – tabletki o zawartości 40 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki, powlekane, z ryflowaną stroną (tabletki o zawartości 10 mg i 20 mg);
• białe lub prawie białe tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane (tabletki o zawartości 40 mg).

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki hipolipidemiczne, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna jest syntetycznym lekiem hipolipidemicznym. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) reduktazy, enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA w mewalonat – początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy – enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonat, substancję-precursor steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniżała poziom cholesterolu i lipoprotein w osoczu krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejszała również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna oraz niektóre jej metabolity są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje ze zmniejszeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki indywidualnej należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po doustnym podaniu, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku. Absolutna biodostępność atorwastatyny (substancja czynna) wynosi około 14%, a systemowa biodostępność aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirensami przedsystemowymi w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne zarówno przy podawaniu leku z posiłkiem, jak i niezależnie od jego spożycia. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku w osoczu krwi było niższe (o około 30% według parametrów Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od godziny podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu leku wynosi około 381 litrów. Ponad 98% atorwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężeń krew/osocze, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Metabolizm. Lek jest intensywnie metabolizowany do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity było równoważne hamowaniu przez lek. Około 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4, co potwierdza zwiększone stężenie leku w osoczu krwi człowieka po jednoczesnym podaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże ten lek najwyraźniej nie ulega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania leku w osoczu krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin z powodu wpływu aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Osobliwe populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Stężenie leku w osoczu krwi jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (od 65 roku życia) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL przy stosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Wyobrażalny klirens atorwastatyny po doustnym podaniu u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, w danych obejmujących dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym badaniu 8-tygodniowym.

Płeć. Stężenie leku w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe według Cmax i o 10% niższe według AUC). Jednakże nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL przy stosowaniu leku u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu krwi ani na obniżenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (HDL-LDL), dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Hemodializa. Mimo że badania z udziałem pacjentów z nerek w stadium końcowym nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek intensywnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenie leku w osoczu krwi jest istotnie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Cmax i AUC są 4 razy wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugh. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugh Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16 i 11 razy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat efluksemowego transportera białka oporności nowotworów piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i żółciowy klirens atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (stosowanie leku w połączeniu z atorwastatyną w porównaniu z samodzielnym stosowaniem atorwastatyny).

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcje „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra dziennie lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Z powodu mechanizmu podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką stosowaną klinicznie. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych jednocześnie

Aby uzyskać informacje dotyczące istotności klinicznej, zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

U dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub wcześniejsze przypadki choroby niedokrwotnej serca w wywiadzie rodzinnym, lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji oraz wystąpienia choroby wieńcowej.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

U pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwotną serca lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych pacjentów

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPN (lipoprotein o niskiej gęstości), apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (cholesterol-HDL) u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierybinną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów we krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie daje wystarczającego efektu.
• W celu obniżenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu-LPN u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. aferezy LPN) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu, cholesterolu-LPN oraz apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, jeśli po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPN pozostaje ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPN ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze przypadki chorób sercowo-naczyniowych lub
• u dziecka występują dwa lub więcej dodatkowych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Okres ciąży.

Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ryzyko rozwoju miopatii w trakcie leczenia statynami zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikujących dawek niazyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klaritromycyny, inhibitorów proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C oraz itrakonazolu) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Silne inhibitory CYP3A4

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 3 oraz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od potencjalnego wpływu na CYP3A4. Należy, o ile to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawiryną, stirypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HCV (np. elbaswir/grazoprewir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 3).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i flukenazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji leków w celu oceny wpływu amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, w związku z czym jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny oraz prowadzenia monitorowania klinicznego pacjenta. Monitorowanie kliniczne pacjenta zaleca się również po rozpoczęciu leczenia inhibitorem lub po dostosowaniu jego dawki.

Ogródek grejpfrutowy

Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny. W związku z tym pacjentom stosującym klaritromycynę należy stosować atorwastatynę w dawkach powyżej 20 mg z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje inhibitorów proteazy

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom stosującym typrenawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny. Pacjentom stosującym lopinawir + rytonawir lub simprepewir lek należy stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów stosujących sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg. U pacjentów stosujących nelfinawir dawka leku nie powinna przekraczać 40 mg, a także zaleca się staranne monitorowanie kliniczne pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itrakonazol

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym pacjentom stosującym itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych. Metabolity atorwastatyny są substratami transporterów OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/dzień w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Limistin i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Letermovir. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermoviru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do zwiększenia wpływu atorwastatyny (stosunek AUC: 3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Letermovir jest inhibitorem transporterów efluksem P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transporter OATP1B1/1B3, w związku z czym zwiększa wpływ atorwastatyny. Dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień interakcji leków pośrednich przez CYP3A i OATP1B1/1B3 może się różnić przy jednoczesnym stosowaniu letermoviru z cyklosporyną. Stosowanie leku nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermovir jednocześnie z cyklosporyną.

Glekaprewir i pibrentaswir, elbaswir i grazoprewir. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru i pibrentaswiru lub elbaswiru i grazoprewiru może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekaprewiru i pibrentaswiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 8,3 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny pacjentom przyjmującym jednocześnie leki zawierające glekaprewir i pibrentaswir.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 1,9 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki zawierające elbaswir i grazoprewir (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zalecenia medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących są podsumowane w tabeli 3 (patrz również sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Tabela 3

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy

*Stosować w najmniejszej niezbędnej dawce.

Gemfibrozyl

Z powodu zwiększonego ryzyka miopatii/rhabdomyolizy w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gemfibrozylem należy unikać współdziałania leku Limistin z gemfibrozylem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne fibraty

Ponieważ znane jest zwiększone ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy przy jednoczesnym stosowaniu innych fibratów, Limistin należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi fibratami (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niacyna

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrastać przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki leku Limistin (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4

Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Z uwagi na mechanizm podwójnego działania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znaczącym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.

Diltiazem hydrochloride

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i diltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykryto objawów wzajemnego oddziaływania atorwastatyny i cytydyny.

Antacida

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny i zawiesiny leku antykwasowego zawierającej magnezu i aluminium wodorotlenek wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu o około 35%. Przy tym działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Przy tym działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych gromadzących się w komórkach wątroby na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem zaburzeń ze strony układu mięśniowego, w tym rhabdomyolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych zaburzeń wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy

Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rhabdomyolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest obecnie nieznany. Opisywano przypadki rhabdomyolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów otrzymujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydyowym (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Digoksyna

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu wzrastają (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów stosujących digoksynę.

Środki antykoncepcyjne doustne

W przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych obserwowano wzrost AUC dla noretynodrelu i etynylestradiolu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”), co należy uwzględnić przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiet stosujących atorwastatynę.

Warfaryna

Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów leczonych długoterminowo warfaryną.

Kolchicyna

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchycyną opisywano przypadki miopatii, w tym rhabdomyolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchycyną.

Inne leki

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz stosowanie jej w ramach terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególności stosowania.

Mięśnie szkieletowe

Istnieją rzadkie przypadki rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej klasy. W przypadku obecności w wywiadzie zaburzeń funkcji nerek może to być czynnikiem ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają starannego monitorowania w celu wykrycia zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może czasem powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu ze wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy (GGN). Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol oraz inhibitory proteaz HIV i wirusa zapalenia wątroby C), zwiększa ryzyko miopatii/rabdomiolizy.

Stosowanie atorwastatyny może powodować immunologicznie uwarunkowaną miopatię nekrotyczną (IUMN) – autoimmunologiczną miopatię związaną ze stosowaniem statyn. IUMN charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyczną bez znaczącego stanu zapalnego; obserwuje się pozytywną dynamikę pod wpływem leków immunosupresyjnych.

Należy rozważyć możliwość rozwoju miopatii u pacjentów z ogólnym bólem mięśni, bolesnością lub osłabieniem mięśni i/lub istotnym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, bolesności lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedobytu lub podwyższenie temperatury ciała, lub jeśli objawy choroby mięśni utrzymują się po przerwaniu stosowania atorwastatyny. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku istotnego wzrostu stężenia CK, rozpoznania miopatii lub podejrzenia jej wystąpienia.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej klasy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leków wymienionych w tabeli 3. Lekarze rozważający możliwość leczenia skojarzonego atorwastatyną i którymkolwiek z tych leków powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyka oraz starannie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów bólu, bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i w trakcie każdego okresu doboru dawki zwiększanej dla któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość stosowania niskich dawek początkowych i utrzymujących atorwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z wyżej wymienionymi lekami (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W takich sytuacjach można rozważyć możliwość okresowego oznaczania CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pozwoli zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Leczenie lekiem należy tymczasowo lub całkowicie przerwać każdemu pacjentowi z ostrym stanem ciężkim wskazującym na rozwój miopatii lub przy obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja ostra, hipotensja, operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe oraz niekontrolowane napady drgawkowe).

Zaburzenia funkcji wątroby

Udowodniono, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrzymany wzrost (ponad 3-krotnie wyższy niż GGN zakresu, występujący dwa lub więcej razy) stężenia transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów leczonych atorwastatyną. Częstość występowania tych odchyleń od normy wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Istnieją dane, że u jednego pacjenta podczas stosowania leku rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (PZW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub jego całkowitym odstawieniu stężenie transaminaz powracało do poziomu przed leczeniem lub do poziomu zbliżonego do tego poziomu bez negatywnych skutków. 18 spośród 30 pacjentów z utrzymującym się wzrostem wartości badań czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się uzyskanie wyników badań enzymów wątrobowych i powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Napływają rzadkie doniesienia po rejestracji o przypadkach śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów stosujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie stwierdzono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Limistin należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Limistin jest przeciwwskazany przy aktywnych chorobach wątroby lub utrzymującym się podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Zgłaszano o podwyższeniu stężenia HbA1c i glukozy na czczo w surowicy krwi podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny przeszkadzają w syntezie cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczowych i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczowej. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u odpowiedniej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklotydyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego

Podczas terapii atorwastatyną w dawce 80 mg u pacjentów bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, obserwowano wyższą częstość występowania udaru mózgu krwotocznego w porównaniu z grupą placebo. Częstość występowania śmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była podobna we wszystkich grupach leczenia. Częstość występowania nieśmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w porównaniu z grupą placebo. Niektóre wstępne cechy, w tym obecność przypadków udaru krwotocznego i udaru lakunarowego podczas włączenia do badania, były związane z wyższą częstością udarów mózgu krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną.

Wśród pacjentów w wieku 65–75 lat leczonych atorwastatyną nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentami, podobnie jak nie odnotowano żadnych różnic w działaniu leku między pacjentami starszymi i młodszych pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ pacjenci starsi (powyżej 65 roku życia) są bardziej skłonni do rozwoju miopatii, należy przepisywać im atorwastatynę z ostrożnością.

Niewydolność wątroby

Limistin jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby, w tym utrzymującym się podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Limistin należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć stężenie kinazy kreatynowej (KK) w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób mięśni o podłożu genetycznym w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

U pacjentów w wieku starszym (powyżej 70 roku życia) konieczność podjęcia wyżej wymienionych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) oraz stosowania u określonych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym pacjentów z chorobami genetycznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia oraz prowadzenie monitorowania klinicznego pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie KK jest znacznie podwyższone (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie stężenia CK

Stężenie CK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani przy obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia stężenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym obserwuje się istotne podwyższenie CK (przekroczenie GGN więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać rozwój bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedobytu lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów w trakcie leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie CK u tego pacjenta. Jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Należy również rozważyć przerwanie leczenia, jeśli podwyższenie stężenia CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne odczucia.

Po ustąpieniu objawów i normalizacji stężenia CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i starannym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie stężenia CK (przekroczenie GGN więcej niż 10-krotnie) lub stwierdza rozpoznanie rabdomiolizy (lub podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz inhibitory proteaz HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir zwiększa również ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wyżej wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyka. Jeśli pacjenci stosują leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym doustnie lub w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego doustnie jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy stosowali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego doustnie, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod starannym nadzorem lekarza.

Choroba międzytkankowa płuc

W trakcie leczenia niektórymi statynami (szczególnie w długotrwałym leczeniu) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby międzytkankowej płuc. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, suchy kaszel i ogólny zły stan samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby międzytkankowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Wypełniacze

Do składu leku Limistin wchodzi laktoza. Ten lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Terapia lekami modyfikującymi lipidogram powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanym hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, jeśli efekty ograniczania spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowania innych nielikarskich środków były niewystarczające. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennego serca można rozpocząć stosowanie leku Limistin jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyny nie badano w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy lipoprotein był wzrost stężenia chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ocena ryzyka

Lek jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ nie została ustalona jego bezpieczność u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Stosowanie leku należy przerwać, gdy tylko stwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień w uznanych klinicznie ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Kontrasepcja

Atorwastatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skutecznej kontrasepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane z badań obserwacyjnych, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Napływają rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynym na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Perspektywne obserwacje około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwatyną lub lowastatyną wykazały, że częstość występowania wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmaciernej/niemowląt martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej dla ogólnej populacji. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, które były obserwowane perspektywicznie, leczenie lekiem rozpoczęło się przed ciążą i przerwano je w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia lekiem nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek ma bardzo niewielki wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Hyperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LPNL (ponad 45%) leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie i niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawki początkową i utrzymania należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po doborze dawki leku należy przeanalizować poziom lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 mg dziennie, typowy zakres dawkowania to 10–20 mg doustnie raz dziennie. Dawki leku należy dobrać indywidualnie zgodnie z celem leczenia. Korekty dawki należy dokonywać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka leku u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Limistin należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. aferezy LPNL) lub w przypadku braku dostępności innych metod leczenia hipolipidemicznych.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Limistin można stosować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy przepisywać z ostrożnością (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie leku we krwi, ani na obniżenie stężenia cholesterolu LPNL przy stosowaniu leku, dlatego nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać stosowania leku u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir, atorwastatynę należy stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprzenawir, fosamprzenawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki atorwastatyny. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteaz zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNL i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• cholesterol LPNL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:
  • w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wczesne choroby układu sercowo-naczyniowego u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub
  • występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• 6-miesięcznego, kontrolowanego placebo badania klinicznego z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil niepożądanych reakcji jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąskim kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• 3-letniego otwartego, niekontrolowanego badania z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNL <130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPNL są zazwyczaj zgodne z obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

U dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania należy przeprowadzić konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność atorwastatyny w dawkach do 80 mg dziennie przez okres 1 roku oceniano w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w którym wzięło udział 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych atorwastatyny wśród 16066 pacjentów przez 53 tygodnie u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną najczęściej obserwowane niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania atorwastatyny, występujące częściej niż w grupie placebo, to: mialgia (0,7%), biegunka (0,5%), nudności (0,4%), podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT) (0,4%) oraz enzymów wątrobowych (0,4%).

Najczęstsze efekty uboczne (≥ 2% w porównaniu z placebo), niezależnie od przyczyny, u pacjentów leczonych atorwastatyną (n=8755), to: zapalenie nosa i gardła (8,3%), artralgia (6,9%), biegunka (6,8%), ból kończyn (6,0%) oraz infekcje dróg moczowych (5,7%).

W tabeli 4 podsumowano częstość klinicznych niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u 2% lub więcej pacjentów oraz częściej niż w grupie placebo u pacjentów leczonych atorwastatyną (n=8755) na podstawie danych z 17 randomizowanych badań kontrolowanych placebo.

Kliniczne niepożądane reakcje występujące u więcej niż 2% pacjentów leczonych dowolną dawką atorwastatyny i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

Tabela 4

* Niepożądane reakcje >2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo.

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań kontrolowanych placebo należą:

ogólne zaburzenia: uczucie niedobrego samopoczucia, gorączka;

z układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona męczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna);

z układu metabolicznego i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności CK, hiperglikemia;

z układu nerwowego: przerażające sny;

z układu oddechowego: krwawienie z nosa;

z skóry i jej przydatków: pokrzywka;

z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

z narządów słuchu i równowagi: szum w uszach;

z układu moczowo-płciowego: leukocyturia;

z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: często (>1/100, <1/10); rzadko (>1/1000, <1/100); rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezja, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadko – neuropatia obwodowa.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki, wymioty.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców; bardzo rzadko – miopatia, miozyna, rabdomioliza.

Ogólne zaburzenia: rzadko – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: rzadko – hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki łącznej: rzadko – wysypka skórna, świąd, łysienie; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolizy epidermy.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i osierdzia: często – ból w gardle i krtani.

Z układu krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Z układu immunologicznego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Z narządów wzroku: rzadko – zamazanie widzenia.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności CK we krwi; rzadko – dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorvastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie ULN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorvastatynę obserwowano wzrost aktywności CK w surowicy krwi przekraczający 3-krotnie ULN. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorvastatynę obserwowano poziom przekraczający ULN więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych: infekcje dróg moczowych, cukrzyca, udar.

Dzieci (10–17 lat). U pacjentów przyjmujących atorvastatynę obserwowano działania niepożądane podobne do tych występujących u pacjentów z grupy placebo. Najczęstszymi niepożądanymi zdarzeniami obserwowanymi w obu grupach, niezależnie od związku przyczynowego, były infekcje.

Doświadczenie pozwolnione.

Podczas stosowania atorvastatyny po rejestracji zaobserwowano poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ zgłaszane były one dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym wielopostaciowy rumień egzudatywny, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolizy epidermy), rabdomioliza, miozyna, zwiększona męczliwość, pęknięcie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba śródmiąższowa płuc.

Rzadko zgłaszano przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko zgłaszano pozwolnione doniesienia o zaburzeniach poznawczych (utrata pamięci, bez pamięci, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związane ze stosowaniem statyn. Te zaburzenia poznawcze zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do kategorii poważnych działań niepożądanych i były odwracalne po odstawieniu statyn, miały różny czas do wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana czasu trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane.

Z układu krwi i układu limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu immunologicznego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Z układu metabolicznego i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Z układu pokarmowego: ból brzucha.

Z narządów słuchu i labiryntu: szum w uszach.

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców.

Ogólne zaburzenia: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninoaminotransferazy, podwyższenie aktywności CK we krwi.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrach, po 3 blistry w pudełku.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent.

Marxans Pharma Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Działka nr L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN-403 722, Indie.

Właściciel pozwolenia.

Ananta Medikear Ltd.

Miejsce zamieszkania właściciela pozwolenia i/lub przedstawiciela właściciela pozwolenia.

Sypialnia 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.

INSTRUKCJA

do stosowania leku w medycynie

Limistin 10

Limistin 20

Limistin 40

(LIMISTIN 10

LIMISTIN 20

LIMISTIN 40)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg wapnia atorwastatyny w przeliczeniu na atorwastatynę;

substancje pomocnicze: węglan wapnia; celuloza mikrokrystaliczna; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu; hydroksypropylometyloceluloza; glikol propylenowy; polietylenoglikol 6000; talk; dwutlenek tytanu (E 171) – tabletki 10 mg i 20 mg;

węglan wapnia; celuloza mikrokrystaliczna; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu; krospowidon; laurylosiarczan sodu; hydroksypropylometyloceluloza; polietylenoglikol 6000; talk; dwutlenek tytanu (E 171) – tabletki 40 mg.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• dwustronne spłaszczone tabletki w kształcie kapsułki, białe lub prawie białe, powlekane, z rysem po jednej stronie (tabletki 10 mg i 20 mg);
• okrągłe, dwuwypukłe tabletki białe lub prawie białe, powlekane (tabletki 40 mg).

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna to syntetyczny lek hipolipidemiczny. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) reduktazy, enzymu katalizującego przekształcanie HMG-CoA w mewalonian – początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy – enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonian, substancję prekursorową steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniżała poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek w celu wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejszała również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna, jak również niektóre jej metabolity, są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki indywidualnej należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po doustnej podaniu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku. Absolutna biodostępność atorwastatyny (substancja czynna) wynosi około 14%, a systemowa biodostępność aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirencem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% (według parametrów Cmax i AUC – pole pod krzywą „stężenie-czas”), zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od przyjmowania leku z posiłkiem lub nie. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (o około 30% według Cmax i AUC) niż po przyjęciu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od czasu podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu leku wynosi około 381 litrów. Ponad 98% atorwastatyny wiąże się z białkami osocza. Stosunek stężeń krew/osocze wynoszący około 0,25 wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metabolizm. Lek jest intensywnie metabolizowany do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-utlenienia. Badania in vitro wykazują, że hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez sam lek. Oколо 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na znaczenie metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4, co potwierdza zwiększone stężenie leku we krwi po jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże lek ten najprawdopodobniej nie podlega krążeniu enterohepaticznemu. Średni okres półwylu z osocza człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin z powodu wpływu aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Stężenie leku we krwi jest wyższe (o około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (od 65 roku życia) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po stosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Przypuszczalny klirens po doustnym podaniu atorwastatyny u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, w danych obejmujących dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym badaniu 8-tygodniowym.

Płeć. Stężenie leku we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (o około 20% wyższe według Cmax i o 10% niższe według AUC). Jednakże nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po stosowaniu leku u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny we krwi ani na obniżenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Hemodializa. Pomimo że badania z udziałem pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza.

Niewydolność wątroby. Stężenie leku we krwi jest znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16 i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substytutem wątrobowych transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatynę identyfikuje się również jako substrat transportera eflluksowego białka oporności nowotworowej piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i żółciowy klirens atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ współdawkowanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (stosowanie leku jednocześnie z atorwastatyną w porównaniu ze stosowaniem atorwastatyny oddzielnie).

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra dziennie lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką klinicznie stosowaną. Zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższe niż zaobserwowane w tym badaniu. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych jednocześnie

Aby uzyskać informację o znaczeniu klinicznym, zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

Dla dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z kilkoma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub występowanie wczesnej choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie rodzinnym, lek wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia anginy piersiowej.

Dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z kilkoma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dla pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwenną serca lek wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia niemortalnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i niemortalnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia anginy piersiowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPN, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu podniesienia poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL) u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryczinną) oraz z mieszana dyslipidemią (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów w osoczu (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie przynosi wystarczającego efektu.
• W celu obniżenia cholesterolu całkowitego i Ch-LPN u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. afereza LPN) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego, Ch-LPN oraz apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, gdy po odpowiedniej terapii dietetycznej wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPN pozostaje ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPN ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wczesne choroby sercowo-naczyniowe lub
• występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych u dzieci.

Przeciwwskazania.

Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych nieznanej etiologii.

Nadwrażliwość na którykolwiek z komponentów tego leku.

Okres ciąży.

Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ryzyko rozwoju miopatii w trakcie leczenia statynami zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikujących dawek niacyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów CYP 3A4 (np. klaritromycyny, inhibitorów proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby C oraz itrakonazolu) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne inhibitory CYP 3A4

Atorwastatyna metabolizowana jest przez cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 3 oraz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i nasilenia działania zależy od możliwości wpływu na CYP 3A4. Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawirdyną, stiripentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu HCV (np. elbaswir/grazoprewir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 3).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i flu konazol) mogą podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się z zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji leków oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny i prowadzenia monitorowania klinicznego pacjenta. Monitorowanie kliniczne pacjenta zaleca się również po rozpoczęciu leczenia inhibitory lub po skorygowaniu ich dawki.

Ogródek grejpfrutowy

Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP 3A4 i mogących podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (więcej niż 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) w porównaniu z samym stosowaniem atorwastatyny. W związku z tym pacjentom stosującym klaritromycynę należy ostrożnie stosować atorwastatynę w dawce powyżej 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacja inhibitorów proteazy

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom stosującym typrenawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny. Pacjentom stosującym lopinawir + rytonawir lub simprepewir lek należy stosować w najniższej koniecznej dawce. Dla pacjentów stosujących saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir, fosamprinawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg. W przypadku stosowania pacjentom stosującym nelfinawir dawka leku nie powinna przekraczać 40 mg, a także zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itrakonazol

Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym pacjentom stosującym itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów. Metabolity atorwastatyny są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/dzień w porównaniu z samym stosowaniem atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Limistin i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Letermovir. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermoviru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do podwyższenia poziomu wpływu atorwastatyny (stosunek AUC: 3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Letermovir jest inhibitory efliuksowych transporterów P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transportera OATP1B1/1B3, w związku z tym zwiększa poziom wpływu atorwastatyny. Dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień pośrednich interakcji lekowych CYP3A i OATP1B1/1B3 na współistniejące leki może być różny przy jednoczesnym stosowaniu letermoviru z cyklosporyną. Stosowanie leku nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermovir jednocześnie z cyklosporyną.

Glekaprewir i pibrentaswir, elbaswir i grazoprewir. Współistniejące stosowanie glekaprewiru i pibrentaswiru lub elbaswiru i grazoprewiru może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekaprewiru i pibrentaswiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 8,3 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny pacjentom, którzy współistnie przyjmują leki zawierające glekaprewir i pibrentaswir.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 1,9 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg dziennie przy stosowaniu pacjentom, którzy współistnie przyjmują leki zawierające elbaswir i grazoprewir (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących podsumowano w tabeli 3 (patrz również sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 3

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy

*Stosować w najniższej koniecznej dawce.

Gemfibrozyl

Z powodu zwiększonego ryzyka miopatii/ rabdomiolizy w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gemfibrozylem należy unikać współstosowania leku Limistin z gemfibrozylem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne fibraty

Ponieważ wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii w czasie leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu innych fibratów, Limistin należy stosować z ostrożnością przy współstosowaniu z innymi fibratami (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niacyna

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrastać przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki leku Limistin (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4

Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Z powodu mechanizmu podwójnego oddziaływania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione stosowanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.

Chlorek dyltyazemu

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltyazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykryto objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny i zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającego magnez i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym czasie działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przekraczało efekt uzyskany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom narażenia systemowego na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych gromadzących się w komórkach wątroby na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy

Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy obu jednocześnie) jest obecnie nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów, którzy otrzymywali kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dygonina

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu krwi wzrastają (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów stosujących digoksynę.

Środki antykoncepcyjne doustne

W przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi obserwowano wzrost AUC dla noretynodrelu i etynylowy estradiolu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”), co należy uwzględnić przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiet stosujących atorwastatynę.

Warfaryna

Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów leczonych długoterminowo warfaryną.

Kolchicyna

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchycyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy z ostrożnością przepisywać atorwastatynę z kolchycyną.

Inne leki

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Mięśnie szkieletowe

Istnieją rzadkie przypadki rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej grupy. W wywiadzie zaburzenia funkcji nerek mogą być czynnikiem ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu z podwyższeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy (GGN). Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol oraz inhibitory proteaz HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C), zwiększa ryzyko miopatii/rabdomiolizy.

Stosowanie atorwastatyny może powodować immunologicznie uwarunkowaną miopatię nekrotyczną (IUMN) – autoimmunologiczną miopatię związaną ze stosowaniem statyn. IUMN charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyczną bez znaczącego stanu zapalnego; po zastosowaniu leków immunosupresyjnych obserwuje się pozytywną dynamikę.

Możliwość rozwoju miopatii należy rozważyć u pacjentów z uogólnionym mięsakiem, bólem mięśni lub osłabieniem mięśni oraz/lub istotnym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, bolesności lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedowolności lub podwyższenie temperatury ciała, lub jeśli objawy i dolegliwości choroby mięśni utrzymują się po zaprzestaniu stosowania atorwastatyny. Leczenie lekiem należy zaprzestać w przypadku istotnego wzrostu poziomu CK, rozpoznania miopatii lub podejrzenia jej wystąpienia.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej grupy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leków wymienionych w tabeli 3. Lekarze rozważający możliwość terapii skojarzonej atorwastatyną i dowolnym z tych leków powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyka oraz dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów bólu, bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w trakcie każdego okresu doboru dawki zwiększanej dla któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość stosowania niskich dawek początkowych i utrzymaniowych atorwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z wyżej wymienionymi lekami (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). W takich sytuacjach można rozważyć możliwość okresowego oznaczania CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pomoże zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Lecenie lekiem należy tymczasowo lub całkowicie zaprzestać każdemu pacjentowi z ostrym stanem ciężkim wskazującym na rozwój miopatii lub przy obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja ostra, hipotensja, operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe oraz niekontrolowane napady).

Zaburzenia funkcji wątroby

Udowodniono, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrwale podwyższone (ponad 3-krotnie wyższe od GGN, występujące dwa lub więcej razy) poziomy aminotransferaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Częstość występowania tych odchyleń od normy wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Istnieją dane, że u jednego pacjenta podczas stosowania leku rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości testów czynności wątroby (TCW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub zaprzestaniu jego stosowania poziom aminotransferaz wracał do poziomu sprzed leczenia lub do poziomu zbliżonego do tego poziomu bez negatywnych skutków. 18 spośród 30 pacjentów z utrwalonym wzrostem wartości testów czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się uzyskanie wyników badań enzymów wątrobowych i powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Napływają rzadkie doniesienia po rejestracji o przypadkach śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast zaprzestać leczenia. Jeśli nie stwierdzono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Limistin należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, którzy nadużywają alkoholu i/lub mają w wywiadzie choroby wątroby. Limistin jest przeciwwskazany w aktywnych chorobach wątroby lub utrwalonym podwyższeniu poziomu aminotransferaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynologiczna

Zgłaszano o podwyższeniu poziomu HbA1c i stężenia glukozy we krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny przeszkadzają w syntezie cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać sekrecję steroidów nadnerczy i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu i nie zaburza rezerwy nadnerczowej. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u odpowiedniej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać poziom lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklosporyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego

Podczas terapii atorwastatyną w dawce 80 mg u pacjentów bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, obserwowano większą częstość przypadków udaru mózgu krwotocznego w porównaniu z grupą placebo. Częstość śmiertelnych przypadków udaru mózgu krwotocznego była podobna we wszystkich grupach leczenia. Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Niektóre wstępne cechy, w tym występowanie przypadków udaru krwotocznego i udaru lakunarnego podczas włączenia do badania, były skojarzone z wyższą częstością przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę.

Wśród pacjentów w wieku 65–75 lat przyjmujących atorwastatynę nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentów, podobnie jak nie odnotowano żadnych różnic w działaniu leku między pacjentami starszymi i młodszych pacjentów, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ pacjenci starsi (powyżej 65 roku życia) są bardziej narażeni na rozwój miopatii, należy z ostrożnością przepisywać im atorwastatynę. Niewydolność wątroby

Limistin jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby, w tym z utrwalonym podwyższeniem poziomu aminotransferaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Limistin należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom kinazy kreatynowej (CK) w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• niedoczynności tarczycy;
• chorób mięśni genetycznych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (powyżej 70 roku życia) konieczność podjęcia tych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”) i stosowania u określonych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym pacjentów z chorobami genetycznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia i prowadzenie monitorowania klinicznego stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie poziomu CK

Poziom CK nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym lub przy obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym obserwuje się istotne podwyższenie CK (przekroczenie GGN więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania rozwoju bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedowolności lub gorączka.

W przypadku pojawienia się tych objawów w trakcie leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy zaprzestać.

Należy również rozważyć zaprzestanie leczenia, jeśli podwyższenie poziomu CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpięciu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy zaprzestać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekroczenie GGN więcej niż 10-krotnie) lub stwierdza się rozpoznanie rabdomiolizy (lub podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirowina, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz inhibitory proteaz HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir również zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wyżej wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wspomnianymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyka. Jeśli pacjenci stosują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym doustnie lub w ciągu 7 dni po zaprzestaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego doustnie jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy zawiesić na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwracanie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Lecenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego doustnie, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko indywidualnie i prowadzić pod dokładnym nadzorem lekarza.

Choroba śródmiążowa płuc

W trakcie leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby śródmiążowej płuc. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólną degradację samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby śródmiążowej płuc należy zaprzestać leczenia statynami.

Napełniacze

Do składu leku Limistin wchodzi laktoza. Ten lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Terapia lekami modyfikującymi lipidogram powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanym hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, gdy efekt ograniczania spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowania innych nielików stosowanych niefarmakologicznie był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z kilkoma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennego serca można rozpocząć stosowanie leku Limistin jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyny nie badano w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy lipoprotein był podwyższony poziom chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ocena ryzyka

Lek jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jego stosowania w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Należy zaprzestać przyjmowania leku, gdy tylko stwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Obliczane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA obliczane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Antykoncepcja

Atorwastatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez ciężarną kobietę. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skutecznej antykoncepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Napływają rzadkie doniesienia o wrodzonych anomaliiach po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Perspektywne obserwacje około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazały, że częstość przypadków wrodzonych wad płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmacicznych/niemowląt martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej dla populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, u których prowadzono perspektywne obserwacje, leczenie lekiem rozpoczęło się przed ciążą i zostało zaprzestane w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brakuje informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej grupy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia lekiem nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia samochodu lub innych maszyn.

Lek ma bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia samochodu lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Hyperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 lub 20 mg 1 raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LPNŻ (ponad 45 %), leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg 1 raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg 1 raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawki początkowe i utrzymanie dawki należy dobierać indywidualnie w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po doborze dawki leku należy ocenić poziom lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 mg dziennie, typowy zakres dawek to 10–20 mg doustnie 1 raz dziennie. Dawki leku należy dobierać indywidualnie zgodnie z celem leczenia. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka leku u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Limistin należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. aferezy LPNŻ) lub w przypadku braku dostępności innych metod hipolipidemicznych.

Łączna terapia hipolipidemiczna

Limistin można stosować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy przepisywać z ostrożnością (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie leku w osoczu, ani na obniżenie stężenia cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu leku, dlatego nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać stosowania leku u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir, atorwastatynę należy stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir, lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki atorwastatyny. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir, leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteaz zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNŻ i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietetycznego stwierdza się:

• cholesterol LPNŻ ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNŻ ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:
  • w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe u krewnych w pierwszym lub drugim stopniu pokrewieństwa lub
  • występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• Zrandomizowane, kontrolowane placebo badanie trwające 6 miesięcy z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąsko zakrojonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• Trzyletnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPNŻ są zazwyczaj zgodne z obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja z dziewczętami po rozpoczęciu menstruacji w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłym życiu.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały potwierdzone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność atorwastatyny w dawkach do 80 mg dziennie przez 1 rok oceniano w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w którym wzięło udział 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć objawowo i stosować środki wspomagające, jeśli to konieczne. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny za pomocą hemodializy.

Niepożądane reakcje.

Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstości występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie można bezpośrednio porównywać z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innych leków, a mogą one nie odpowiadać częstościom obserwowanym w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych atorwastatyny wśród 16066 pacjentów przez 53 tygodnie u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną najczęściej obserwowane niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania atorwastatyny, występujące częściej niż w grupie placebo, to: mialgia (0,7%), biegunka (0,5%), nudności (0,4%), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4%) oraz enzymów wątrobowych (0,4%).

Najczęstsze niepożądane reakcje (≥ 2% w porównaniu z placebo), niezależnie od związku przyczynowego, u pacjentów leczonych atorwastatyną (n=8755), to: zapalenie nosa i gardła (8,3%), artralgia (6,9%), biegunka (6,8%), ból kończyn (6,0%) oraz infekcje dróg moczowych (5,7%).

W tabeli 4 podsumowano częstość klinicznych niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u 2% lub więcej pacjentów oraz częściej niż w grupie placebo, u pacjentów leczonych atorwastatyną (n=8755) na podstawie danych z 17 randomizowanych badań kontrolowanych placebo.

Kliniczne niepożądane reakcje występujące u więcej niż 2% pacjentów leczonych dowolną dawką atorwastatyny i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

Tabela 4

* Niepożądane reakcje >2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo.

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań z wykorzystaniem placebo należą:

ogólne zaburzenia: uczucie niedobrego samopoczucia, gorączka;

z układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczalność mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna);

z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenia od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności CK, hiperglikemia;

z układu nerwowego: przerażające sny;

z układu oddechowego: krwawienie z nosa;

z skóry i jej przydatków: pokrzywka;

z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

z narządów słuchu i równowagi: szum w uszach;

z układu moczowo-płciowego: leukocyturia;

z układu rozrodczego i gruczołów mlecznych: ginekomastia.

Częstość występowania reakcji niepożądanych określono następująco: często (>1/100, <1/10); rzadko (>1/1000, <1/100); bardzo rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; bardzo rzadko – neuropatia obwodowa.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki, wymioty.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców; bardzo rzadko – miopatia, miążyca, rabdomioliza.

Ogólne zaburzenia: rzadko – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko – hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki łącznej: rzadko – wysypka skórna, świąd, łysienie; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – ból w gardle i krtani.

Z układu krwi i limfatycznego: bardzo rzadko – trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Z narządów wzroku: rzadko – zamazane widzenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności CK we krwi; rzadko – dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz surowicy krwi (przekraczające ULN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności CK surowicy krwi, przekraczający normę więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę zaobserwowano poziom przekraczający ULN więcej niż 10-krotnie.

Reakcje niepożądane występujące podczas badań klinicznych: infekcje dróg moczowych, cukrzyca, udar mózgu.

Dzieci (10–17 lat). U pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano objawy niepożądane podobne do tych występujących u pacjentów w grupie placebo. Najczęstsze objawy niepożądane obserwowane w obu grupach, niezależnie od związku przyczynowego, to infekcje.

Doświadczenie po rejestracji atorwastatyny.

W okresie po rejestracji atorwastatyny zaobserwowano poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ zgłaszane są one dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstości ani ustalić związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy wysiękowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz), rabdomioliza, miążyca, zwiększona zmęczalność, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki oraz choroba śródmiąższowa płuc.

Zgłaszano rzadkie przypadki immunologicznie pośredniczonej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszano rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (utrata pamięci, bez pamięci, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zaobserwowano przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych reakcji niepożądanych i były odwracalne po odstawieniu statyn, miały różny czas początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska jak zaburzenia funkcji seksualnej; rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe reakcje niepożądane.

Z układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Z metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Z układu pokarmowego: ból brzucha.

Z narządów słuchu i błędnika: szum w uszach.

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców.

Ogólne zaburzenia: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobry samopoczucie, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninotransaminazy, podwyższenie aktywności CK we krwi.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrach, po 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Arthura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sityavedu Mandal, Chittoor District – 517 588, stan Andhra Pradesh, Indie.

Właściciel pozwolenia.

Ananta Medicare Ltd.

Lokalizacja właściciela pozwolenia i/lub przedstawiciela właściciela pozwolenia.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.