INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LIMISTIN 10, LIMISTIN 20, LIMISTIN 40 (LIMISTIN 10, LIMISTIN 20, LIMISTIN 40)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

1 tableta contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg de atorvastatina cálcica, calculada en base a atorvastatina;

Sustancias auxiliares: carbonato cálcico; celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; polisorbato 80; hidroxipropilcelulosa; estearato de magnesio; hidroxipropilmetilcelulosa; propilenglicol; polietilenglicol-6000; talco; dióxido de titanio (E 171) – tabletas de 10 mg y 20 mg;

carbonato cálcico; celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; polisorbato 80; hidroxipropilcelulosa; estearato de magnesio; crospovidona; laurilsulfato sódico; hidroxipropilmetilcelulosa; polietilenglicol-6000; talco; dióxido de titanio (E 171) – tabletas de 40 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

• Tabletas blancas o casi blancas, en forma de cápsula, recubiertas con película, con una línea de división en un lado (tabletas de 10 mg y 20 mg);
• Tabletas redondas, biconvexas, blancas o casi blancas, recubiertas con película (tabletas de 40 mg).

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, monocomponentes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Atorvastatina es un medicamento hipolipemiante sintético. Atorvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, una enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, la etapa inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la velocidad de conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de esteroles, incluido el colesterol.

En modelos experimentales en animales, atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición hepática de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de LDL; asimismo, atorvastatina reduce la producción y el número de partículas de LDL.

Atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de atorvastatina, ya que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de LDL. La dosis del medicamento, a diferencia de la concentración sistémica del mismo, se correlaciona mejor con la reducción del colesterol LDL. El ajuste individual de la dosis debe realizarse según la respuesta terapéutica (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción. Atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando su concentración máxima en plasma (Cmax) entre 1 y 2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis del medicamento. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (principio activo) es de aproximadamente el 14 %, mientras que la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción del medicamento en aproximadamente un 25 % y un 9 %, respectivamente, según los parámetros Cmax y AUC (área bajo la curva «concentración-tiempo»), la reducción del colesterol LDL es similar tanto si el medicamento se toma con comida como en ayunas. Cuando atorvastatina se administra por la noche, su concentración en plasma es menor (aproximadamente un 30 % menor según Cmax y AUC) que cuando se toma por la mañana. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es similar independientemente del momento de la administración (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución. El volumen medio de distribución del medicamento es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % de atorvastatina se une a las proteínas del plasma sanguíneo. La relación concentración sangre/plasma, que es de aproximadamente 0,25, indica una baja penetración del fármaco en los eritrocitos. Según observaciones en ratas, se considera que atorvastatina puede atravesar la leche materna (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo. El medicamento se metaboliza intensamente en derivados orto- y para-hidroxilados y en diversos productos de beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la del fármaco original. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Estudios in vitro indican que el citocromo P450 3A4 desempeña un papel importante en el metabolismo de atorvastatina, lo que concuerda con el aumento de la concentración plasmática del fármaco en humanos tras su administración concomitante con eritromicina, un conocido inhibidor de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción. Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrahepático, aunque este fármaco no parece someterse a recirculación enterohepática. El período medio de semieliminación del fármaco en plasma humano es de aproximadamente 14 horas, mientras que el período de semidisminución de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis administrada oralmente se excreta por orina.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La concentración del fármaco en plasma es mayor (aproximadamente un 40 % más en Cmax y un 30 % más en AUC) en voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 años o más) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños. El aclaramiento oral aparente de atorvastatina en niños resultó ser similar al de adultos cuando se ajustó alométricamente por masa corporal, ya que la masa corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, que incluyó datos de niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n = 29) en un estudio abierto de 8 semanas.

Sexo. La concentración del fármaco en plasma en mujeres difiere de la de los hombres (aproximadamente un 20 % más alta en Cmax y un 10 % más baja en AUC). Sin embargo, no existen diferencias clínicamente significativas en la reducción del colesterol LDL entre hombres y mujeres tras la administración del medicamento.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan la concentración de atorvastatina en plasma ni la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), por lo que no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes en estadio terminal de enfermedad renal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de atorvastatina, ya que el fármaco se une intensamente a las proteínas del plasma sanguíneo.

Insuficiencia hepática. La concentración del fármaco en plasma está notablemente aumentada en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Cmax y AUC son cuatro veces mayores en pacientes con enfermedad hepática grado A según la escala de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según la escala de Child-Pugh, Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios de interacción medicamentosa. Atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de atorvastatina son sustratos de OATP1B1. Atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de atorvastatina

& Relación según los métodos de tratamiento (administración concomitante del medicamento con atorvastatina en comparación con la administración de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».

* Se han notificado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros al día o más).

** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas después de la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de fármacos saquinavir + ritonavir en este estudio no corresponde a una dosis clínicamente utilizada. El aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas será probablemente mayor que el observado en este estudio. Por tanto, el medicamento debe administrarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados concomitantemente

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

En adultos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) o antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV);
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En adultos con diabetes mellitus tipo II sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV).

En pacientes con enfermedad coronaria clínicamente evidente, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
• reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
• reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En adultos

• Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
• Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
• Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la dieta no es suficientemente eficaz.
• Para reducir el colesterol total y el colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no están disponibles.

En niños

• Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol-LDL persistente ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l), o

b) colesterol-LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

• antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, o
• presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular en pacientes pediátricos.

Contraindicaciones.

Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas de etiología desconocida.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.

Periodo de gestación.

Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

El riesgo de desarrollar miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta cuando se administra simultáneamente con derivados del ácido fíbrico, dosis de niacina que modifican lípidos, ciclosporina o inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y del virus de la hepatitis C, itraconazol) (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores potentes del CYP3A4

La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 3 e información detallada a continuación). El grado de interacción y potenciación del efecto depende de la posibilidad de influencia sobre el CYP3A4. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial y máxima más baja de atorvastatina. También se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente (ver tabla 3).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar el efecto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad del CYP3A4, por lo que su administración concomitante con atorvastatina puede provocar un aumento en la exposición a atorvastatina. Por lo tanto, al administrar atorvastatina concomitantemente con estos inhibidores moderados del CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de prescribir dosis máximas más bajas de atorvastatina y realizar monitoreo clínico del paciente. Asimismo, se recomienda realizar monitoreo clínico tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis.

Jugo de pomelo

Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de pomelo (más de 1,2 litros por día).

Claritromicina

El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina en dosis de 80 mg y claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola. Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, se debe tener precaución al administrar atorvastatina en dosis superiores a 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinación de inhibidores de la proteasa

El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina con varias combinaciones de inhibidores de la proteasa (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En pacientes que toman tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, se debe evitar la administración concomitante de atorvastatina. En pacientes que toman lopinavir + ritonavir o simeprevir, el medicamento debe administrarse en la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dosis del medicamento no debe exceder los 20 mg. En pacientes que toman nelfinavir, la dosis del medicamento no debe exceder los 40 mg, y se recomienda realizar un monitoreo clínico cuidadoso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Itraconazol

El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina en dosis de 40 mg e itraconazol en dosis de 200 mg (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol, se debe tener precaución si la dosis de atorvastatina excede los 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Ciclosporina

La atorvastatina es sustrato de transportadores hepáticos. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina en dosis de 10 mg y ciclosporina en dosis de 5,2 mg/kg/día en comparación con la administración de atorvastatina sola (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Limistin y ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Letermovir. La administración concomitante de atorvastatina en dosis de 20 mg y letermovir en dosis de 480 mg al día provocó un aumento en la exposición a atorvastatina (relación del AUC: 3,29) (ver sección «Farmacocinética»).

Letermovir es un inhibidor de los transportadores de eflujo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 y del transportador hepático OATP1B1/1B3, por lo que aumenta la exposición a atorvastatina. La dosis del medicamento no debe exceder los 20 mg al día (ver sección «Vía de administración y dosis»).

El grado de interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A y OATP1B1/1B3 sobre medicamentos concomitantes puede variar al administrar letermovir con ciclosporina. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina.

Glecaprevir y pibrentasvir, elbasvir y grazoprevir. La administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir o elbasvir y grazoprevir puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía.

Al administrar conjuntamente glecaprevir y pibrentasvir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 8,3 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atorvastatina en pacientes que toman medicamentos que contienen glecaprevir y pibrentasvir.

Al administrar conjuntamente elbasvir y grazoprevir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 1,9 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, la dosis del medicamento no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman medicamentos que contienen elbasvir y grazoprevir (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la tabla 3 (ver también secciones «Propiedades farmacológicas», «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Tabla 3

Interacciones medicamentosas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

*Aplicar a la dosis más baja necesaria.

Gemfibrozilo

Debido al mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo, se debe evitar la combinación de Limistin con gemfibrozilo (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros fármacos fibratos

Dado que se sabe que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibratos, Limistin debe administrarse con precaución si se utiliza junto con otros fibratos (ver sección «Precauciones de uso»).

Niacina

El riesgo de efectos adversos musculares esqueléticos puede aumentar cuando el medicamento se administra en combinación con niacina; por lo tanto, en tales circunstancias se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de Limistin (ver sección «Precauciones de uso»).

Rifampicina u otros inductores del citocromo P450 3A4

La administración concomitante del medicamento con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina) puede provocar una disminución inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada del medicamento tras la administración de rifampicina se asocia con una disminución significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

Clorhidrato de diltiazem

La administración simultánea de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina.

Cimetidina

Los estudios realizados no han mostrado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antiácidos

La administración oral simultánea de atorvastatina y una suspensión antiácida que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio se asocia con una reducción aproximada del 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina. Sin embargo, la actividad hipolipidémica de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol

La concentración plasmática de atorvastatina fue menor (relación de concentración de atorvastatina 0,74) cuando se administró conjuntamente atorvastatina y colestipol. No obstante, el efecto hipolipidémico de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con la administración individual de cada uno de estos medicamentos.

Azitromicina

La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.

Inhibidores de proteínas transportadoras

Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (ver tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas transportadoras de captación sobre la concentración de atorvastatina en las células hepáticas no se conoce. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de atorvastatina (ver tabla 1).

Ezetimiba

El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con el desarrollo de efectos adversos en el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, el riesgo de desarrollar estos efectos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

Ácido fusídico

La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámico, farmacocinético o ambos) actualmente no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluso con resultado fatal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina

Con la administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina, se observa un aumento en las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de digoxina (ver sección «Farmacocinética»). Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que reciben digoxina.

Anticonceptivos orales

Cuando se administra atorvastatina junto con anticonceptivos orales, se ha observado un aumento del AUC de noretisterona y etinilestradiol (ver sección «Propiedades farmacológicas»), lo cual debe tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para mujeres que toman atorvastatina.

Warfarina

Atorvastatina no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir atorvastatina junto con colchicina.

Otros medicamentos

Los estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos o su uso durante la terapia de reemplazo con estrógenos no se asocia con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Características de uso.

Músculos esqueléticos

Existen casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda como consecuencia de mioglobinuria durante el uso de atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de alteraciones en la función renal en la historia clínica puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren un monitoreo cuidadoso para detectar alteraciones en los músculos esqueléticos.

La atorvastatina, al igual que otros fármacos del grupo de las estatinas, ocasionalmente provoca mialgia, definida como dolor muscular o debilidad muscular combinada con un aumento de la creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal (LSN). La administración concomitante de dosis más altas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como ciclosporina e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol e inhibidores de proteasas del VIH y del virus de la hepatitis C), incrementa el riesgo de mialgia/rabdomiólisis.

El uso de atorvastatina puede provocar miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por los siguientes signos: debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela miopatía necrotizante sin inflamación significativa; se observa una evolución positiva con el uso de agentes inmunosupresores.

La posibilidad de desarrollar mialgia debe considerarse en pacientes con mialgias difusas, dolor muscular o debilidad y/o marcado aumento de CK. A los pacientes se les debe recomendar informar inmediatamente sobre cualquier episodio de dolor muscular, sensibilidad dolorosa o debilidad muscular de etiología desconocida, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los signos y síntomas de enfermedad muscular persisten tras la interrupción del tratamiento con atorvastatina. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse en caso de aumento significativo de los niveles de CK, o si se diagnostica o sospecha miopatía.

El riesgo de mialgia durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración concomitante de los fármacos indicados en la tabla 3. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con atorvastatina y cualquiera de estos medicamentos deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, así como monitorear estrechamente al paciente en busca de cualquier manifestación de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de ajuste de dosis con aumento de cualquiera de los medicamentos. Debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento bajas de atorvastatina cuando se administre concomitantemente con los medicamentos mencionados anteriormente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En tales situaciones, puede considerarse la posibilidad de determinaciones periódicas de CK, aunque no existe garantía de que dicho monitoreo prevenga casos de miopatía grave.

La terapia con el medicamento debe suspenderse temporal o permanentemente en cualquier paciente con un estado agudo grave que indique el desarrollo de miopatía, o en presencia de factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda grave, hipotensión, cirugía, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves, así como convulsiones no controladas).

Alteraciones de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes terapéuticos, se asocian con desviaciones de los parámetros bioquímicos de función hepática. Se observó un aumento persistente (más de 3 veces el LSN del rango, ocurrido 2 veces o más) de los niveles séricos de transaminasas en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina. La frecuencia de estos desvíos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg del fármaco, respectivamente.

Existen datos que indican que un paciente desarrolló ictericia durante el uso del medicamento. Los niveles elevados de pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no se asociaron con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles previos al tratamiento o aproximadamente a esos niveles sin consecuencias negativas. De los 30 pacientes con aumento persistente de las pruebas funcionales hepáticas, 18 continuaron el tratamiento con atorvastatina en dosis menores.

Antes de iniciar la terapia con el medicamento, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticas y repetir los análisis según necesidad clínica. Se han notificado raramente casos postcomercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que usaron medicamentos del grupo de las estatinas, incluida la atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el uso de atorvastatina, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Si no se identifica una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con el medicamento.

Limistin debe administrarse con precaución a pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Limistin está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se han notificado aumentos en los niveles de HbA1c y en la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina.

Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o esteroides gonadales. Estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no disminuye la concentración plasmática basal de cortisol ni afecta la reserva adrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad del esperma no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes. No se conoce el efecto, ni siquiera si existe, del medicamento sobre el eje «glándulas sexuales-hipófisis-hipotálamo» en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente un medicamento del grupo de las estatinas con fármacos que puedan reducir el nivel o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como la ketoconazol, la espironolactona y la cimetidina.

Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio

Durante el tratamiento con atorvastatina a dosis de 80 mg en pacientes sin enfermedad coronaria isquémica que habían tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con el grupo placebo. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en todos los grupos de tratamiento. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo de pacientes que recibieron atorvastatina en comparación con el grupo placebo. Algunas características basales, incluida la presencia de accidente cerebrovascular hemorrágico y lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina.

Entre los pacientes de 65 a 75 años de edad que recibieron atorvastatina, no se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del medicamento en comparación con pacientes más jóvenes, ni tampoco diferencias en el efecto del fármaco entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Sin embargo, no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores. Dado que los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) son más propensos a desarrollar miopatía, debe administrarse atorvastatina con precaución.

Insuficiencia hepática

Limistin está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, incluido el aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento

Limistin debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición al desarrollo de rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de creatincinasa (CK) en los siguientes casos:

• alteración de la función renal;
• hipofunción tiroidea;
• trastornos musculares hereditarios en la historia familiar o personal;
• episodios previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
• enfermedad hepática previa y/o abuso de alcohol.

Para pacientes de edad avanzada (70 años o más), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del fármaco en plasma es posible, especialmente en caso de interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en poblaciones de pacientes especiales (véase la sección «Farmacocinética»), incluidos pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio esperado del tratamiento y realizar un monitoreo clínico adecuado. Si antes de iniciar el tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), no debe comenzarse el tratamiento.

Determinación del nivel de CK

El nivel de CK no debe determinarse tras ejercicio físico intenso ni en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el LSN), debe realizarse una determinación repetida a los 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben estar informados de la necesidad de informar inmediatamente sobre el desarrollo de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en ese paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), el tratamiento debe suspenderse.

Debe considerarse también la posibilidad de suspender el tratamiento si el aumento de CK no alcanza el umbral de cinco veces el LSN, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar un tratamiento alternativo con otra estatina, siempre que se utilice la dosis mínima posible y se realice un seguimiento cuidadoso del paciente.

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el LSN) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración en plasma. Ejemplos de tales fármacos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o de proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de proteasas del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir y darunavir. El riesgo de mialgia también aumenta con el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimiba, telaprevir o la combinación telaprevir/ritonavir. Siempre que sea posible, se deben utilizar otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario realizar un tratamiento concomitante con atorvastatina y los medicamentos mencionados, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. Si los pacientes usan medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima posible. Además, en caso de uso de inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de utilizar una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

No debe administrarse atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico administrado por vía sistémica, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes el uso sistémico de ácido fusídico se considere necesario, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis, incluidos casos fatales, en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente debe recomendársele buscar atención médica inmediata si aparecen síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad dolorosa muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera el uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar concomitantemente atorvastatina y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Entre las manifestaciones de esta enfermedad se incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe suspenderse.

Excipientes

El medicamento Limistin contiene lactosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras relacionadas con la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

La terapia con medicamentos modificadores de lípidos debe ser parte de un tratamiento integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como de otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria isquémica o múltiples factores de riesgo para enfermedad coronaria isquémica, el uso del medicamento Limistin puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

Restricciones de uso

No se ha estudiado la atorvastatina en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Evaluación de riesgos

El medicamento está contraindicado durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad en mujeres embarazadas y no hay beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, la atorvastatina podría tener efectos adversos sobre el feto. El uso del medicamento debe suspenderse tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en la población indicada es desconocido. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Anticoncepción

La atorvastatina puede dañar al feto si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Los datos limitados publicados de estudios observacionales, metanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no mostraron un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves ni de abortos espontáneos.

Se han notificado raramente casos de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas fetales, abortos espontáneos y muertes intrauterinas/nacimientos muertos no superó la frecuencia esperada en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento ≥ 3-4 veces en la frecuencia de anomalías congénitas fetales en comparación con la tasa basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento con el medicamento comenzó antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre tras el diagnóstico de embarazo.

Periodo de lactancia

El medicamento está contraindicado durante la lactancia. No existe información sobre el efecto del medicamento en el lactante o sobre la lactancia. No se sabe si la atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se ha demostrado que otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; la atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas podrían causar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con el medicamento no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

El medicamento tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos de motor u operación de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis inicial recomendada del medicamento es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una sola dosis en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o el ajuste de la dosis, se deben analizar los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años)

La dosis inicial recomendada del medicamento es de 10 mg al día, siendo el rango de dosis habitual entre 10 y 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis del medicamento en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. Limistin debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Terapia hipolipemiante combinada

Limistin puede utilizarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe administrarse con precaución (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes con alteración de la función renal

La enfermedad renal no afecta ni la concentración plasmática del medicamento ni la reducción del colesterol LDL con su uso; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir u otros inhibidores de proteasas

Debe evitarse el uso del medicamento en pacientes que toman ciclosporina, o el inhibidor de proteasa del VIH tipranavir + ritonavir, o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir cuando se administra simultáneamente con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, se debe utilizar atorvastatina en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica del medicamento debe limitarse a 20 mg; también se recomienda realizar un seguimiento clínico adecuado para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de atorvastatina. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con atorvastatina debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg. Cuando se administre atorvastatina junto con otros inhibidores de proteasa, se recomienda realizar evaluaciones clínicas apropiadas para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria del medicamento (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

Se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de atorvastatina en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

• colesterol LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
• colesterol LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:
  • antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular prematura en parientes de primer o segundo grado, o
  • presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina se ha confirmado basándose en estudios:

• Estudio clínico aleatorizado con placebo, de 6 meses de duración, que incluyó a 187 niños y adolescentes (después del inicio de la menarquia) de 10 a 17 años. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil de reacciones adversas generalmente similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo de atorvastatina sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en varones, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
• Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol LDL <130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina en la reducción del colesterol LDL generalmente corresponden a los observados en adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.

Es necesario asesorar a las niñas después del inicio de la menarquia sobre anticoncepción, si es apropiado para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del tratamiento con atorvastatina en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica de atorvastatina en dosis de hasta 80 mg al día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 niños.

Sobredosificación.

No existe un tratamiento específico para la sobredosificación con atorvastatina. En caso de sobredosificación, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones diferentes, la frecuencia de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no coincidir con las tasas de frecuencia observadas en la práctica clínica.

Según datos de estudios clínicos con atorvastatina en 16066 pacientes durante 53 semanas, las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con atorvastatina y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y enzimas hepáticas (0,4 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 % en comparación con placebo), independientemente de la causalidad, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n=8755), fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infecciones del tracto urinario (5,7 %).

En la Tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en un 2 % o más de los pacientes y con una frecuencia superior a la del grupo placebo, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n=8755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.

Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en más del 2 % de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de atorvastatina y con frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).

Tabla 4

* Reacción adversa >2 % en cualquier dosis más que en el grupo placebo.

Entre otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo se incluyen:

trastornos generales: malestar general, fiebre;

trastornos del sistema digestivo: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis;

trastornos del sistema músculo-esquelético: dolor musculoesquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura de tendón);

trastornos del metabolismo y nutrición: elevación de transaminasas, alteraciones en pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la CPK, hiperglucemia;

trastornos del sistema nervioso: pesadillas intensas;

trastornos del sistema respiratorio: epistaxis;

trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos: urticaria;

trastornos del ojo: visión borrosa, alteración visual;

trastornos del oído y del laberinto: acúfenos;

trastornos del sistema urinario: leucocituria;

trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: frecuente (>1/100, <1/10); poco frecuente (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); muy raro (<1/10000).

Trastornos del sistema nervioso: frecuente – cefalea; poco frecuente – vértigo, parestesia, hipestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatía periférica.

Trastornos del tracto gastrointestinal: frecuente – estreñimiento; poco frecuente – pancreatitis, vómitos.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: frecuente – dolor articular, dolor de espalda; muy raro – miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Trastornos generales: poco frecuente – astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga.

Trastornos del metabolismo y nutrición: poco frecuente – hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos del hígado y de la vesícula biliar: muy raro – insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo: poco frecuente – erupción cutánea, prurito, alopecia; muy raro – angioedema, dermatitis ampollosa (incluyendo eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuente – dolor de garganta y faringe.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: raro – trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuente – reacciones alérgicas; muy raro – anafilaxia.

Trastornos del ojo: poco frecuente – visión borrosa.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente – alteraciones en pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la CPK en sangre; poco frecuente – resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento en la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Se observó un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces el límite superior de la normalidad) en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento mostró un carácter dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la CK en suero superior a 3 veces el límite superior de la normalidad. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un nivel superior a 10 veces el límite superior de la normalidad.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infecciones del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

Pacientes pediátricos (10-17 años). En pacientes que tomaron atorvastatina se observaron eventos adversos similares a los del grupo placebo. Los eventos adversos más comunes observados en ambos grupos, sin considerar relación causal, fueron infecciones.

Experiencia poscomercialización con atorvastatina.

Durante el uso poscomercialización de atorvastatina se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes sobre estas reacciones se han realizado de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina notificadas tras la comercialización del producto, independientemente de la evaluación de causalidad, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga extrema, rotura de tendón, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han recibido informes raros poscomercialización sobre trastornos cognitivos (pérdida de memoria, amnesia, alteración de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todas las estatinas. En general, no se consideran reacciones adversas graves y son reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con un tiempo de aparición variable (desde 1 día hasta varios años) y desaparición (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Con el uso de ciertas estatinas se han descrito eventos adversos como alteración de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos a largo plazo.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia poscomercialización.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico).

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, hipestesia, disgeusia.

Trastornos del tracto gastrointestinal: dolor abdominal.

Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales: dolor torácico, edema periférico, malestar general, fatiga.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de la CPK en sangre.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Marcksons Pharma Ltd.

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Lote N.º L-82, L-83, Verne Industrial Estate, Verne Goa, IN-403 722, India.

Titular del registro.

Ananta Medikare Ltd.

Dirección del titular del registro y/o representante del titular.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

LIMISTIN 10

LIMISTIN 20

LIMISTIN 40

(LIMISTIN 10

LIMISTIN 20

LIMISTIN 40)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

1 tableta contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg de atorvastatina cálcica, expresada en atorvastatina;

Excipientes: carbonato cálcico; celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; polisorbato 80; hidroxipropilcelulosa; estearato magnésico; hidroxipropilmetilcelulosa; propilenglicol; polietilenglicol-6000; talco; dióxido de titanio (E 171) – tabletas de 10 mg y 20 mg;

carbonato cálcico; celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; polisorbato 80; hidroxipropilcelulosa; estearato magnésico; crospovidona; laurilsulfato sódico; hidroxipropilmetilcelulosa; polietilenglicol-6000; talco; dióxido de titanio (E 171) – tabletas de 40 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales:

• Tabletas blancas o casi blancas, en forma de cápsula, recubiertas con película, con una línea de división en un lado (tabletas de 10 mg y 20 mg);
• Tabletas redondas, biconvexas, blancas o casi blancas, recubiertas con película (tabletas de 40 mg).

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, monocomponentes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La atorvastatina es un medicamento hipolipemiante sintético. La atorvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, una enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, la etapa inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la velocidad de conversión de la hidroximetilglutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol.

En modelos experimentales en animales, la atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición en el hígado de la HMG-CoA reductasa y de la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de LDL; asimismo, la atorvastatina reduce la producción y el número de partículas de LDL.

La atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, órgano que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de LDL. La dosis del medicamento se correlaciona mejor con la reducción del colesterol LDL que la concentración sistémica del fármaco. La selección individual de la dosis debe basarse en la respuesta terapéutica (véase la sección «Instrucciones de uso y dosificación»).

Farmacocinética.

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando su concentración máxima en plasma (Cmax) entre 1 y 2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis del medicamento. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (principio activo original) es aproximadamente del 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida reduce la velocidad y el grado de absorción del medicamento aproximadamente un 25 % y un 9 % respectivamente, según los parámetros Cmax y AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), la reducción del colesterol LDL es similar tanto si se administra el medicamento con alimentos como en ayunas. Cuando se administra atorvastatina por la noche, su concentración en plasma es menor (aproximadamente un 30 % menor en Cmax y AUC) que cuando se toma por la mañana. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es equivalente independientemente del momento de la administración (véase la sección «Instrucciones de uso y dosificación»).

Distribución. El volumen medio de distribución del fármaco es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % de la atorvastatina se une a las proteínas del plasma sanguíneo. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una baja penetración del fármaco en los eritrocitos. Según observaciones en ratas, se considera que la atorvastatina puede pasar a la leche materna (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo. El fármaco se metaboliza intensamente formando derivados orto- y para-hidroxilados, así como diversos productos de beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la del fármaco original. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante frente a la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Estudios in vitro indican que el citocromo P450 3A4 desempeña un papel importante en el metabolismo de la atorvastatina, lo que concuerda con el aumento de la concentración plasmática del fármaco en humanos tras la administración concomitante de eritromicina, un conocido inhibidor de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción. La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque este fármaco no parece someterse a recirculación enterohepática. El periodo medio de eliminación del fármaco en el plasma humano es de aproximadamente 14 horas, mientras que el periodo de semidesaparición de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa oscila entre 20 y 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Tras la administración oral, menos del 2 % de la dosis se excreta por orina.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada. La concentración del fármaco en plasma es mayor (aproximadamente un 40 % para Cmax y un 30 % para AUC) en voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 años o más) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del fármaco en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pediatría. El aclaramiento aparente tras la administración oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de los adultos al ajustar por masa corporal, ya que la masa corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, que incluyó datos de niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n = 29), en un estudio abierto de 8 semanas.

Sexo. La concentración del fármaco en plasma difiere entre mujeres y hombres (aproximadamente un 20 % más alta en Cmax y un 10 % más baja en AUC en mujeres). Sin embargo, no existe diferencia clínicamente relevante en la reducción del colesterol LDL entre hombres y mujeres tras la administración del fármaco.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan la concentración plasmática de atorvastatina ni la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), por lo que no es necesario ajustar la dosis del fármaco en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosificación»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes en fase terminal de enfermedad renal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de la atorvastatina, ya que el fármaco se une intensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática. La concentración del fármaco en plasma está notablemente elevada en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Cmax y AUC son 4 veces mayores en pacientes con enfermedad hepática grado A según la clasificación de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según Child-Pugh, Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios de interacción medicamentosa. La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. Asimismo, la atorvastatina se identifica como sustrato del transportador de ef luxo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina

& Relación según los métodos de tratamiento (uso concomitante del medicamento con atorvastatina en comparación con el uso de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de empleo».

* Se han notificado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros al día o más).

** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas tras la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de sacnavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente utilizada. El aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas será probablemente mayor que el observado en este estudio. Por tanto, el medicamento debe administrarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados concomitantemente

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

En adultos sin enfermedad isquémica del corazón clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad isquémica del corazón, tales como edad, tabaquismo, hipertensión arterial, bajo nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL) o antecedentes familiares de enfermedad isquémica del corazón a edad temprana, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En adultos con diabetes mellitus tipo II sin enfermedad isquémica del corazón clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad isquémica del corazón, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

En pacientes con enfermedad isquémica del corazón clínicamente manifiesta, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
• reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
• reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En adultos

• Como complemento de la dieta, para reducir niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
• Como complemento de la dieta para tratar a pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
• Para tratar a pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la dieta no es suficientemente eficaz.
• Para reducir el colesterol total y el colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no están disponibles.

En niños

• Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol-LDL persistente ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l), o

b) colesterol-LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

• antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular a edad temprana, o
• presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular en pacientes pediátricos.

Contraindicaciones.

Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevación persistente de transaminasas hepáticas de etiología desconocida.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.

Periodo de gestación.

Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El riesgo de desarrollar miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico, dosis lipomoduladoras de niacina, ciclosporina o inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y del virus de la hepatitis C, itraconazol) (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores potentes del CYP3A4

La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 3 e información detallada a continuación). El grado de interacción y potenciación del efecto depende de la posibilidad de influencia sobre el CYP3A4. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de utilizar dosis iniciales y máximas más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar un adecuado monitoreo clínico del paciente (ver tabla 3).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de desarrollar miopatía. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar el efecto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad del CYP3A4, por lo que su administración concomitante con atorvastatina puede provocar un aumento en la exposición a atorvastatina. Por lo tanto, al administrar concomitantemente atorvastatina con estos inhibidores moderados del CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de prescribir dosis máximas más bajas de atorvastatina y realizar monitoreo clínico del paciente. Asimismo, se recomienda realizar monitoreo clínico tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis.

Jugo de pomelo

Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de pomelo (más de 1,2 litros por día).

Claritromicina

El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina en dosis de 80 mg y claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola. Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, se debe tener precaución al administrar atorvastatina en dosis superiores a 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinación de inhibidores de la proteasa

El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina con varias combinaciones de inhibidores de la proteasa (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se debe evitar la administración concomitante de atorvastatina en pacientes que toman tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. En pacientes que toman lopinavir + ritonavir o simeprevir, el medicamento debe administrarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dosis del medicamento no debe exceder los 20 mg. En pacientes que toman nelfinavir, la dosis del medicamento no debe exceder los 40 mg, y se recomienda realizar un monitoreo clínico cuidadoso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Itraconazol

El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina en dosis de 40 mg e itraconazol en dosis de 200 mg (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol, se debe tener precaución si la dosis de atorvastatina excede los 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Ciclosporina

La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina en dosis de 10 mg y ciclosporina en dosis de 5,2 mg/kg/día en comparación con la administración de atorvastatina sola (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Limistin con ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Letermovir. La administración concomitante de atorvastatina en dosis de 20 mg y letermovir en dosis de 480 mg/día provocó un aumento en la exposición a atorvastatina (relación del AUC: 3,29) (ver sección «Farmacocinética»).

Letermovir es un inhibidor de los transportadores de efлюjo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 y del transportador hepático OATP1B1/1B3, por lo que aumenta la exposición a atorvastatina. La dosis del medicamento no debe exceder los 20 mg por día (ver sección «Vía de administración y dosis»).

El grado de interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A y OATP1B1/1B3 sobre medicamentos concomitantes puede variar al administrar letermovir junto con ciclosporina. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina.

Glecaprevir y pibrentasvir, elbasvir y grazoprevir. La administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir o elbasvir y grazoprevir puede provocar un aumento en la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía.

Al administrar conjuntamente glecaprevir y pibrentasvir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 8,3 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atorvastatina en pacientes que toman medicamentos que contienen glecaprevir y pibrentasvir.

Al administrar conjuntamente elbasvir y grazoprevir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 1,9 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, la dosis del medicamento no debe exceder los 20 mg por día en pacientes que toman medicamentos que contienen elbasvir y grazoprevir (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la tabla 3 (ver también secciones «Propiedades farmacológicas», «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Tabla 3

Interacciones medicamentosas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

*Aplicar a la dosis más baja necesaria.

Gemfibrozilo

Debido al aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo, se debe evitar la administración conjunta del medicamento Limistin con gemfibrozilo (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros fármacos fibratos

Dado que se sabe que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibratos, Limistin debe administrarse con precaución cuando se utiliza junto con otros fármacos fibratos (ver sección «Precauciones de uso»).

Niacina

El riesgo de efectos adversos en los músculos esqueléticos puede aumentar cuando el medicamento se administra en combinación con niacina; por lo tanto, en tales condiciones se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de Limistin (ver sección «Precauciones de uso»).

Rifampicina u otros inductores del citocromo P450 3A4

La administración concomitante del medicamento con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina) puede provocar una disminución inestable de la concentración de atorvastatina en plasma. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retrasada del medicamento tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

Clorhidrato de diltiazem

La administración simultánea de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma.

Cimetidina

En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antiácidos

La administración oral simultánea de atorvastatina y una suspensión antiácida que contiene hidróxido de magnesio y aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración de atorvastatina en plasma. Sin embargo, la actividad hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol

La concentración de atorvastatina en plasma fue menor (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. No obstante, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina

La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración de atorvastatina en plasma.

Inhibidores de proteínas transportadoras

Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (ver tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas transportadoras de acumulación sobre la concentración de atorvastatina en las células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de atorvastatina (ver tabla 1).

Ezetimiba

El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con el desarrollo de efectos adversos en el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, aumenta el riesgo de desarrollar estos efectos. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

Ácido fusídico

La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) actualmente es desconocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluso con resultado fatal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina

Con la administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina, se elevan las concentraciones plasmáticas en equilibrio de digoxina (ver sección «Farmacocinética»). Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales

Con la administración concomitante de atorvastatina y anticonceptivos orales se observó un aumento del AUC para noretisterona y etinilestradiol (ver sección «Propiedades farmacológicas»), lo cual debe tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para mujeres que toman atorvastatina.

Warfarina

Atorvastatina no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, se debe administrar atorvastatina con precaución junto con colchicina.

Otros medicamentos

Estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos no se asoció con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Características de uso.

Músculo esquelético

Existen casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria durante el uso de atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de alteraciones de la función renal en la historia clínica puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren un monitoreo cuidadoso para detectar alteraciones en el músculo esquelético.

La atorvastatina, al igual que otros medicamentos del grupo de las estatinas, puede ocasionalmente provocar miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular combinada con un aumento de la creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal (LSN). La administración concomitante de dosis altas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como la ciclosporina y potentes inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol e inhibidores de proteasas del VIH y del virus de la hepatitis C), incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

El uso de atorvastatina puede provocar miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela miopatía necrotizante sin inflamación significativa; y se observa una evolución positiva con el uso de fármacos inmunosupresores.

La posibilidad de miopatía debe considerarse en pacientes con mialgias difusas, dolor muscular o debilidad y/o un aumento significativo de CK. A los pacientes se les debe recomendar informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, sensibilidad dolorosa o debilidad muscular de origen desconocido, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los síntomas musculares persisten tras la interrupción del tratamiento con atorvastatina. El tratamiento con el medicamento debe interrumpirse en caso de aumento significativo de los niveles de CK, o si se diagnostica o sospecha miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración concomitante de los fármacos indicados en la tabla 3. Los médicos que consideren la posibilidad de una terapia combinada con atorvastatina y cualquiera de estos medicamentos deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, así como monitorear estrechamente a los pacientes por cualquier manifestación de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de ajuste de dosis con aumento de cualquiera de los medicamentos. Debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis bajas iniciales y de mantenimiento de atorvastatina cuando se administre concomitantemente con los medicamentos mencionados anteriormente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En tales situaciones, puede considerarse la posibilidad de determinaciones periódicas de CK, aunque no existe garantía de que este monitoreo prevenga casos de miopatía grave.

El tratamiento con el medicamento debe suspenderse temporal o permanentemente en cualquier paciente con un estado agudo grave que sugiera el desarrollo de miopatía, o en presencia de factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda grave, hipotensión, cirugía, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves, y convulsiones no controladas).

Alteraciones de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes terapéuticos, se asocian con alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el LSN del rango, ocurrido 2 veces o más) de las transaminasas séricas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina. La frecuencia de estos desvíos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg del medicamento, respectivamente.

Existen datos sobre el desarrollo de ictericia en un paciente durante el uso del medicamento. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no se asociaron con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del medicamento, los niveles de transaminasas volvieron a los niveles previos al tratamiento o aproximadamente a esos niveles, sin consecuencias negativas. De los 30 pacientes con aumento persistente de las PFH, 18 continuaron el tratamiento con atorvastatina en dosis menores.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticas y repetirlas según necesidad clínica. Se han recibido informes postcomercialización raros sobre casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que usaron estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con atorvastatina, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. Si no se identifica una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con el medicamento.

Limistin debe administrarse con precaución a pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Limistin está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se han reportado aumentos de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina.

Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y, teóricamente, podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o esteroides gonadales. Estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no disminuye la concentración plasmática basal de cortisol ni afecta la reserva adrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad del esperma no ha sido estudiado en un número suficiente de pacientes. No se conoce si el medicamento afecta o no al sistema hipotálamo-hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente un medicamento del grupo de las estatinas con fármacos que puedan reducir el nivel o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como la cetokonazol, la espironolactona y la cimetidina.

Uso en pacientes con antecedentes recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio

Durante el tratamiento con atorvastatina en dosis de 80 mg en pacientes sin enfermedad coronaria isquémica que tuvieron antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en comparación con el grupo placebo. La frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos fatales fue similar en todos los grupos de tratamiento. La frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina en comparación con el grupo placebo. Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en el grupo que recibió atorvastatina.

Entre los pacientes de 65 a 75 años que recibieron atorvastatina, no se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia del medicamento en comparación con pacientes más jóvenes, ni tampoco diferencias en el efecto del medicamento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Sin embargo, no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes ancianos. Dado que los pacientes de edad avanzada (≥65 años) son más propensos a desarrollar miopatía, debe administrarse atorvastatina con precaución.

Insuficiencia hepática

Limistin está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento

Limistin debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición al desarrollo de rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de creatincinasa (CK) en caso de:

• alteración de la función renal;
• hipofunción tiroidea;
• trastornos musculares hereditarios en la historia familiar o personal;
• antecedentes previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
• antecedentes previos de enfermedad hepática y/o abuso de alcohol.

La necesidad de estas medidas en pacientes de edad avanzada (≥70 años) debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del medicamento en plasma es posible, especialmente en caso de interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en poblaciones de pacientes especiales (véase la sección «Farmacocinética»), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio esperado del tratamiento y realizar un monitoreo clínico adecuado. Si antes de iniciar el tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), no debe iniciarse el tratamiento.

Determinación del nivel de CK

El nivel de CK no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el LSN), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben estar informados sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en ese paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), el tratamiento debe interrumpirse.

Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento también si el aumento de CK no alcanza el umbral de 5 veces el LSN, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reiniciar el tratamiento con atorvastatina o iniciar un tratamiento con una estatina alternativa, siempre que se utilice la dosis mínima posible y con un seguimiento clínico cuidadoso.

El tratamiento con atorvastatina debe interrumpirse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el LSN) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar la concentración de atorvastatina en plasma. Ejemplos incluyen potentes inhibidores del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir y darunavir. También aumenta el riesgo de miopatía con la administración concomitante de gemfibrozil y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o la combinación telaprevir/ritonavir. Siempre que sea posible, deben usarse medicamentos alternativos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario administrar atorvastatina concomitantemente con estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. Si los pacientes deben recibir medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina al nivel mínimo. Además, en caso de uso de potentes inhibidores del CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de iniciar con una dosis más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

No debe administrarse atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico administrado por vía sistémica, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso sistémico de ácido fusídico sea necesario, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración de ácido fusídico. Se han reportado casos de rabdomiólisis, incluyendo casos fatales, en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente debe recomendarse buscar atención médica inmediatamente si presenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad dolorosa muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera el uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse.

Excipientes

El medicamento Limistin contiene lactosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

El tratamiento con medicamentos modificadores de lípidos debe ser parte de un enfoque terapéutico integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades vasculares ateroscleróticas debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como de otras medidas no farmacológicas, han sido insuficientes. A los pacientes con enfermedad coronaria isquémica o con múltiples factores de riesgo para enfermedad coronaria isquémica, puede iniciarse el tratamiento con Limistin simultáneamente con la dieta.

Restricciones de uso

No se ha estudiado la atorvastatina en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica era el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Evaluación de riesgos

El medicamento está contraindicado durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad en mujeres embarazadas y no existe un beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, la atorvastatina podría tener efectos adversos sobre el feto. El uso del medicamento debe suspenderse tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Anticoncepción

La atorvastatina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Datos limitados publicados de estudios observacionales, metanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas graves ni de abortos espontáneos.

Se han recibido informes raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un seguimiento prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas fetales, abortos espontáneos y muertes intrauterinas/nacimientos muertos no superó la frecuencia esperada en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento de 3-4 veces en anomalías congénitas fetales en comparación con la tasa basal. En el 89 % de las mujeres embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento con el medicamento comenzó antes del embarazo y se interrumpió durante el primer trimestre tras el diagnóstico del embarazo.

Período de lactancia

El medicamento está contraindicado durante la lactancia. No hay información sobre el efecto del medicamento en el lactante o en la lactancia. No se sabe si la atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se ha demostrado que otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; la atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas podrían causar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con este medicamento no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis recomendada inicial del medicamento es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción importante del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única en cualquier momento del día, independientemente de la ingesta de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o ajuste de la dosis, se debe analizar el nivel de lípidos entre las 2 y 4 semanas siguientes y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad)

La dosis recomendada inicial del medicamento es de 10 mg al día. El rango habitual de dosis es de 10 a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis deben individualizarse según el objetivo terapéutico. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis del medicamento en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. Limistin debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Terapia hipolipemiante combinada

Limistin puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe prescribirse con precaución (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes con alteraciones de la función renal

La enfermedad renal no afecta ni la concentración plasmática del medicamento ni la reducción del colesterol LDL durante su administración; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteraciones de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir u otros inhibidores de proteasas

Debe evitarse el uso del medicamento en pacientes que toman ciclosporina o el inhibidor de proteasa del VIH tipranavir + ritonavir, o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir cuando se administra simultáneamente con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, se debe utilizar atorvastatina en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica del medicamento debe limitarse a 20 mg; también se recomienda realizar un seguimiento clínico adecuado para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de atorvastatina. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con atorvastatina debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg. Cuando se administre atorvastatina junto con otros inhibidores de proteasas, se recomienda realizar exámenes clínicos apropiados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria del medicamento (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pediátricos.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

Se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de atorvastatina en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

• colesterol LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
• colesterol LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:
  • antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular prematura en parientes de primer o segundo grado, o
  • presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina se ha confirmado con base en estudios:

• Estudio clínico aleatorizado con placebo, de 6 meses de duración, que incluyó a 187 niños y adolescentes del sexo femenino ya menstruadas, de 10 a 17 años. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil de reacciones adversas generalmente similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo de atorvastatina sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en varones, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
• Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina en la reducción del colesterol LDL generalmente coinciden con los observados en adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.

Es necesario asesorar a las niñas tras el inicio de la menstruación sobre anticoncepción, si es pertinente para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del tratamiento con atorvastatina en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica de atorvastatina en dosis de hasta 80 mg al día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 niños.

Sobredosificación.

No existe tratamiento específico para la sobredosificación con atorvastatina. En caso de sobredosificación, el paciente debe tratarse de forma sintomática y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones variables, la frecuencia de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en los estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no coincidir con las tasas de frecuencia observadas en la práctica clínica.

Según datos de estudios clínicos con atorvastatina en 16066 pacientes durante 53 semanas, las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con atorvastatina y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticas (0,4 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 % en comparación con placebo), independientemente de la causalidad, en pacientes tratados con atorvastatina (n=8755) fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infecciones del tracto urinario (5,7 %).

En la Tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en un 2 % o más de los pacientes y con una frecuencia superior a la del grupo placebo, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n=8755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.

Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en más del 2 % de los pacientes tratados con cualquier dosis de atorvastatina y con frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).

Tabla 4

* Reacción adversa >2 % en cualquier dosis superior a la del grupo placebo.

Otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo incluyen:

Trastornos generales: malestar general, pirexia;

Trastornos del sistema gastrointestinal: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencias, hepatitis, colestasis;

Trastornos del sistema músculo-esquelético: dolor músculo-esquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón);

Trastornos del metabolismo y nutrición: elevación de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la CK, hiperglucemia;

Trastornos del sistema nervioso: pesadillas intensas;

Trastornos del sistema respiratorio: epistaxis;

Trastornos de la piel y tejidos blandos: urticaria;

Trastornos oculares: visión borrosa, alteraciones visuales;

Trastornos del oído y laberinto: acúfenos;

Trastornos del sistema urinario: leucocituria;

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se definió de la siguiente manera: frecuente (>1/100, <1/10); infrecuente (>1/1000, <1/100); rara (>1/10000, <1/1000); muy rara (<1/10000).

Trastornos del sistema nervioso: frecuente – cefalea; infrecuente – vértigo, parestesia, hipestesia, disgeusia, amnesia; rara – neuropatía periférica.

Trastornos del aparato gastrointestinal: frecuente – estreñimiento; infrecuente – pancreatitis, vómitos.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: frecuente – dolor articular, dolor de espalda; muy rara – miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Trastornos generales: infrecuente – astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga.

Trastornos del metabolismo y nutrición: infrecuente – hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos hepáticos y biliares: muy rara – insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido conectivo: infrecuente – erupción cutánea, prurito, alopecia; muy rara – edema angioneurótico, dermatitis ampollosa (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuente – dolor de garganta y faringe.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: rara – trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuente – reacciones alérgicas; muy rara – anafilaxia.

Trastornos oculares: infrecuente – visión borrosa.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente – alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la CK en sangre; infrecuente – resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces el límite superior de la normalidad) se observó en el 0,8 % de los pacientes que recibieron atorvastatina. Este aumento mostró una relación dosis-dependiente y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la CK en suero superior a 3 veces el límite superior de la normalidad. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un nivel superior a 10 veces el límite superior de la normalidad.

Reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos: infecciones del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

Pacientes pediátricos (10-17 años). En pacientes que recibieron atorvastatina, se observaron reacciones adversas similares a las del grupo placebo. Las reacciones adversas más comunes observadas en ambos grupos, sin considerar relación causal, fueron infecciones.

Experiencia poscomercialización con atorvastatina.

Durante el uso poscomercialización de atorvastatina se han detectado las reacciones adversas que se indican a continuación. Dado que estos casos se notifican de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma fiable ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Las reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento, independientemente de la evaluación de causalidad, incluyen: anafilaxia, edema angioneurótico, erupciones ampollosas (incluida eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga extrema, rotura de tendones, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han recibido informes poscomercialización raros sobre trastornos cognitivos (pérdida de memoria, olvido, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han observado con todas las estatinas. En general, no se consideran reacciones adversas graves y son reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con un tiempo variable hasta la aparición de los síntomas (desde 1 día hasta varios años) y desaparición (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Con el uso de ciertas estatinas se han descrito eventos adversos como alteraciones de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos a largo plazo.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas.

Trastornos del sistema hematopoyético y linfático: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, hipestesia, disgeusia.

Trastornos del aparato gastrointestinal: dolor abdominal.

Trastornos del oído y laberinto: acúfenos.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de CK en sangre.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blísteres, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Arthura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Setyavedu Mandal, Distrito Chittoor – 517 588, estado de Andhra Pradesh, India.

Titular del registro.

Ananta Medikear Ltd.

Dirección del titular y/o representante del titular.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.