ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LIMISTIN 10 LIMISTIN 20 LIMISTIN 40 (LIMISTIN 10 LIMISTIN 20 LIMISTIN 40)

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg o 40 mg di atorvastatina calcica, espressa in atorvastatina;

Eccipienti: carbonato di calcio; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio; idrossipropilmetilcellulosa; propilenglicole; polietilenglicole-6000; talco; biossido di titanio (E 171) – compresse da 10 mg e 20 mg;

carbonato di calcio; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio; crospovidone; laurilsolfato sodico; idrossipropilmetilcellulosa; polietilenglicole-6000; talco; biossido di titanio (E 171) – compresse da 40 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse capsuliformi di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film, con una linea di frattura su un lato (compresse da 10 mg e 20 mg);
compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film (compresse da 40 mg).

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti, formulazioni monocomponenti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Atorvastatina è un agente ipolipemizzante sintetico. L'atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, il primo e stadio limitante della biosintesi del colesterolo.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima responsabile della velocità di conversione dell'HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

Nei modelli sperimentali animali, l'atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l'assorbimento e il catabolismo delle LDL; l'atorvastatina riduce inoltre la produzione e il numero di particelle di LDL.

L'atorvastatina e alcuni suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato è il principale sito d'azione dell'atorvastatina, poiché svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. La dose del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, mostra una migliore correlazione con la riduzione del colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

Assorbimento. L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima (Cmax) entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose del farmaco. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al chiarimento pre-sistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione pre-sistemica epatica. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in termini di Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile sia che il farmaco venga assunto con il cibo sia a digiuno. Quando l'atorvastatina viene assunta la sera, la sua concentrazione plasmatica è inferiore (di circa il 30% in termini di Cmax e AUC) rispetto all'assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dall'orario di assunzione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio del farmaco è di circa 381 litri. Oltre il 98% dell'atorvastatina è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni effettuate nei ratti, si ritiene che l'atorvastatina possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»).

Metabolismo. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti di ossidazione beta. Negli studi in vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella del farmaco originale. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 nel metabolismo dell'atorvastatina, coerentemente con l'aumento della concentrazione plasmatica del farmaco nell'uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, ma il farmaco non sembra subire ricircolazione entericoepatica. Il tempo medio di dimezzamento plasmatico nell'uomo è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell'influenza dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata oralmente viene escreta nelle urine.

Popolazioni particolari di pazienti

Anziani. La concentrazione plasmatica del farmaco è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in volontari sani anziani (età ≥ 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Bambini. La clearance apparente orale dell'atorvastatina nei bambini è risultata simile a quella negli adulti, scalata allometricamente per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l'unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell'atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età 10-17 anni, n = 29).

Sesso. La concentrazione plasmatica del farmaco nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta in termini di Cmax e il 10% più bassa in termini di AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente rilevante nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne.

Alterazioni della funzionalità renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Avvertenze particolari» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l'emodialisi non aumenti in modo significativo il chiarimento dell'atorvastatina, poiché il farmaco si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica del farmaco è significativamente aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione farmacologica. L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica dell'atorvastatina

Trattamenti concomitanti e regime di dosaggio	Atorvastatina
Trattamenti concomitanti e regime di dosaggio	Dose (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg singola dose	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg singola dose	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno/grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg singola dose	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg singola dose	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg singola dose	3,32	1,20
Lettermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg singola dose	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (trattamento concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66

& Rapporto in base ai regimi terapeutici (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell’AUC (rapporto AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8–16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di doppia interazione del rifampicin, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che la somministrazione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde a una dose clinicamente utilizzata. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina nelle condizioni cliniche sarà probabilmente superiore a quello osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale concomitante e regime di somministrazione
Atorvastatina	Medicinale/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg in dose singola	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi: noretisterone 1 mg; etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazione con altri medicinali e altri tipi di interazioni».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o presenza di cardiopatia ischemica precoce nell’anamnesi familiare, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Per pazienti adulti affetti da diabete mellito di tipo II e senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti con cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

Negli adulti

Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con elevati livelli sierici di trigliceridi (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.
Per ridurre il colesterolo totale e il LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali terapie non sono disponibili.

Negli bambini

Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, LDL-C e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un’appropriata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

presenza nell’anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nei pazienti pediatrici.

Controindicazioni.

Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Periodo di gravidanza.

Periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con le statine aumenta in caso di somministrazione concomitante di derivati dell’acido fibrinico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e dell’epatite C e itraconazolo) (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Potenti inibitori del CYP3A4

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere tabella 3 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e di potenziamento dell’effetto dipende dalla possibilità di influenza sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, la somministrazione concomitante del medicinale con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanozolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni farmaci antivirali per l’HCV (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci con atorvastatina, si raccomanda di considerare l’uso di dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. È inoltre raccomandato un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 3).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere tabella 1). La somministrazione concomitante di eritromicina e statine è associata a un aumento del rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica per valutare l’effetto di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l’attività del CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante di questi farmaci con atorvastatina può portare ad un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Di conseguenza, quando si somministra atorvastatina concomitantemente a questi inibitori moderati del CYP3A4, si raccomanda di considerare l’uso di dosi massime più basse di atorvastatina e di effettuare un monitoraggio clinico del paziente. È inoltre raccomandato un monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento con un inibitore o dopo l’aggiustamento della sua dose.

Succhi di pompelmo

Contengono uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, specialmente in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (più di 1,2 litri al giorno).

Claritromicina

L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando atorvastatina (80 mg) viene somministrata contemporaneamente alla claritromicina (500 mg due volte al giorno), rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola. Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si raccomanda cautela nell’uso di atorvastatina a dosi superiori a 20 mg (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazione di inibitori della proteasi

L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando atorvastatina viene somministrata contemporaneamente a diverse combinazioni di inibitori della proteasi (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti che assumono tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di atorvastatina. Nei pazienti che assumono lopinavir + ritonavir o simeprevir, il medicinale deve essere somministrato alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose del medicinale non deve superare 20 mg. Nei pazienti che assumono nelfinavir, la dose del medicinale non deve superare 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Itraconazolo

L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando atorvastatina 40 mg viene somministrata contemporaneamente a itraconazolo 200 mg (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si raccomanda cautela se la dose di atorvastatina supera 20 mg (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ciclosporina

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell’atorvastatina. L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente quando atorvastatina 10 mg viene somministrata contemporaneamente a ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno rispetto alla somministrazione di sola atorvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante del medicinale Limistin e ciclosporina (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Letermovir. La somministrazione concomitante di atorvastatina 20 mg e lettermovir 480 mg al giorno ha portato ad un aumento dell’esposizione all’atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Letermovir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, pertanto aumenta l’esposizione all’atorvastatina. La dose del medicinale non deve superare 20 mg al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il grado delle interazioni farmacologiche mediate da CYP3A e OATP1B1/1B3 con farmaci concomitanti può variare quando lettermovir viene somministrato con ciclosporina. L’uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti che assumono lettermovir in concomitanza con ciclosporina.

Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir. La somministrazione concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o di elbasvir e grazoprevir può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e ad un rischio aumentato di miopatia.

Quando glecaprevir e pibrentasvir vengono somministrati contemporaneamente ad atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell’inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto non è raccomandata la somministrazione concomitante di atorvastatina in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Quando elbasvir e grazoprevir vengono somministrati contemporaneamente ad atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,9 volte, parzialmente a causa dell’inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, la dose del medicinale non deve superare 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti elbasvir e grazoprevir (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Le raccomandazioni mediche relative all’uso di medicinali che interagiscono sono riassunte nella tabella 3 (vedere anche le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella 3

Interazioni tra medicinali associate a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Medicinali interagenti	Raccomandazioni mediche per l'uso
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, letermovir quando somministrato contemporaneamente a ciclosporina	Evitare l'uso di atorvastatina
Claritromicina, itraconazolo, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir	Non superare la dose di 20 mg di atorvastatina al giorno
Nelfinavir	Non superare la dose di 40 mg di atorvastatina al giorno
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivati dell'acido fibrico, eritromicina, agenti antifungini azolici, dosi lipidomodificanti di niacina, colchicina	Usare con cautela e alla dose minima necessaria

*Utilizzare alla dose minima necessaria.

Gemfibrozil

A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’associazione del medicinale Limistin con gemfibrozil (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Altri fibrati

Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi aumenta con l’uso concomitante di altri fibrati, Limistin deve essere utilizzato con cautela in caso di associazione con altri fibrati (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Niacina

Il rischio di effetti indesiderati a carico dei muscoli scheletrici può aumentare con l’uso concomitante del medicinale con niacina; pertanto, in tali condizioni, si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di Limistin (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4

L’uso concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda l’assunzione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita del medicinale dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina

Negli studi effettuati non sono state osservate manifestazioni di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato modificato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina 0,74) con l’uso concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo supera l’effetto ottenuto con ciascun singolo medicinale assunto separatamente.

Azitromicina

L’uso concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associato a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, compresa la rabdomiolisi. Pertanto, con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Acido fusidico

L’uso concomitante sistemico di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) al momento non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di medicinali.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Digossina

Con l’uso concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario aumentano (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali

Con l’uso concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali è stato osservato un aumento dell’AUC per il noretisterone e l’etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), che deve essere tenuto in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per le donne che assumono atorvastatina.

Warfarin

L’atorvastatina non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a un trattamento prolungato con warfarin.

Colchicina

Sono stati riportati casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, atorvastatina deve essere prescritta con cautela in associazione con colchicina.

Altri medicinali

Gli studi clinici hanno dimostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e il suo utilizzo durante la terapia sostitutiva con estrogeni non sono associati a effetti indesiderati clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri medicinali.

Caratteristiche d'uso.

Muscoli scheletrici

Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta conseguente alla mioglobinuria durante l'uso di atorvastatina e di altri medicinali di questa classe. La presenza di alterazioni della funzione renale anamnestica può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per rilevare eventuali disturbi a carico dei muscoli scheletrici.

L'atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare associata a un aumento della creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). L'uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come il ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV e dell'epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

L'uso di atorvastatina può causare miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare rivela una miopatia necrotizzante senza significativa infiammazione; si osserva un miglioramento clinico con l'uso di agenti immunosoppressori.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in pazienti con mialgia diffusa, dolore o debolezza muscolare e/o un significativo aumento della CPK. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o febbre, o se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione dell'atorvastatina. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto in caso di significativo aumento dei livelli di CPK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l'uso concomitante di medicinali elencati nella tabella 3. I medici che considerano una terapia combinata con atorvastatina e uno qualsiasi di questi medicinali devono attentamente valutare i potenziali benefici e rischi e monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, specialmente durante i primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di aggiustamento della dose. Si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento più basse di atorvastatina quando somministrata concomitantemente con i medicinali sopra menzionati (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»). In tali situazioni, può essere considerato un monitoraggio periodico della CPK, anche se non vi è alcuna garanzia che ciò possa prevenire casi di miopatia grave.

La terapia con il medicinale deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in qualsiasi paziente con una condizione acuta e grave che indichi lo sviluppo di miopatia o in presenza di fattori di rischio per insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione acuta grave, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche, nonché crisi non controllate).

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il LSN, osservato in due o più occasioni) dei livelli sierici delle transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina. La frequenza di tali alterazioni è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg del farmaco.

Sono disponibili dati che indicano che l'uso del medicinale ha causato ittero in un paziente. Negli altri pazienti, l'aumento dei test di funzionalità epatica (TPE) non è stato associato a ittero o ad altri sintomi clinici. Dopo la riduzione della dose, l'interruzione temporanea o la sospensione del farmaco, i livelli delle transaminasi sono tornati ai livelli precedenti al trattamento o a valori approssimativi senza conseguenze negative. 18 dei 30 pazienti con aumento persistente dei test di funzionalità epatica hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi ridotte.

Prima di iniziare la terapia con il medicinale, si raccomanda di effettuare un'analisi degli enzimi epatici e di ripetere il test in caso di necessità clinica. Sono stati riportati rari casi post-commercializzazione di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatina, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Limistin deve essere somministrato con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica. Limistin è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

È stato riportato un aumento dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione degli steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né altera la riserva surrenalica. L'effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato sufficientemente studiato in un numero adeguato di pazienti. Non è noto se e in che modo il farmaco influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di farmaci della classe delle statine con medicinali che possono ridurre il livello o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocanozolo, spironolattone e cimetidina.

Uso in pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Nel trattamento con atorvastatina alla dose di 80 mg in pazienti senza cardiopatia ischemica ma con storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici rispetto al gruppo placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. La frequenza di ictus emorragici non fatali è stata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto al gruppo placebo. Alcune caratteristiche iniziali, inclusa la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo trattato con atorvastatina.

Nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni che assumevano atorvastatina, non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia rispetto ai pazienti più giovani, né differenze nell'effetto del farmaco tra pazienti anziani e più giovani. Tuttavia, non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché i pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) sono più suscettibili alla miopatia, l'atorvastatina deve essere prescritta con cautela.

Insufficienza epatica

Limistin è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio del trattamento

Limistin deve essere prescritto con cautela ai pazienti con predisposizione allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine in pazienti predisposti alla rabdomiolisi, è necessario determinare il livello di creatinchinasi (CK) nei seguenti casi:

alterazione della funzione renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi ereditari del sistema muscolare nell'anamnesi familiare o personale;
precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (di età pari o superiore a 70 anni), la necessità di tali misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione») e nell'uso in popolazioni particolari di pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se il livello di CK è significativamente elevato all'inizio del trattamento (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di CK

Il livello di CK non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il LSN), è necessario ripetere il test dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, è necessario determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

La sospensione del trattamento deve essere considerata anche se l'aumento della CK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un'altra statina, utilizzando la dose minima possibile e con un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto in caso di aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il LSN) o in caso di diagnosi o sospetto di rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali farmaci includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori proteici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o con la combinazione telaprevir/ritonavir aumenta anche il rischio di miopatia. Se possibile, si devono usare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra menzionati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i medicinali sopra indicati, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina al minimo. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico per via sistemica, né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, inclusi casi fatali, in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico a lungo termine di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Malattia interstiziale polmonare

Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato) sono stati descritti casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare. I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia interstiziale polmonare, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Eccipienti

Il medicinale Limistin contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere usato in pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti modificatori dei lipidi deve essere parte di un trattamento complessivo per pazienti con alto rischio di sviluppare malattie aterosclerotiche vascolari a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando la dieta ipolipidica, limitante i grassi saturi e il colesterolo, e altre misure non farmacologiche non hanno prodotto risultati sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, l'uso del medicinale Limistin può essere iniziato contemporaneamente all'adozione di una dieta appropriata.

Limitazioni d'uso

L'atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale era l'aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Valutazione del rischio

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sua sicurezza in donne gravide e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e, possibilmente, la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l'atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione del medicinale deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato per malformazioni congenite significative e aborti spontanei in questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato per malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

L'atorvastatina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, metanalisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di fondo. Nell'89% delle gravidanze monitorate prospetticamente, il trattamento con il medicinale era iniziato prima della gravidanza ed era stato interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Periodo di allattamento

Il medicinale è controindicato durante l'allattamento. Non vi sono informazioni sull'effetto del medicinale sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se l'atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; l'atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con questo medicinale non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Il medicinale ha un effetto molto lieve sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale del farmaco è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico del farmaco va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere somministrato in un'unica dose in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati entro un periodo di 2-4 settimane e la dose deve essere adeguata di conseguenza.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose iniziale raccomandata del farmaco è di 10 mg al giorno; il range posologico abituale è compreso tra 10 e 20 mg per via orale una volta al giorno. La dose deve essere adattata individualmente in base all'obiettivo terapeutico. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose del farmaco nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. Limistin deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

Limistin può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve essere prescritta con cautela (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Dosi per pazienti con compromissione della funzionalità renale

Le malattie renali non influenzano né la concentrazione plasmatica del farmaco né la riduzione del colesterolo LDL durante il trattamento con il farmaco; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»).

Dosi per pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare l'uso del farmaco nei pazienti che assumono ciclosporina o un inibitore della proteasi HIV tipranavir + ritonavir, o un inibitore della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti HIV che assumono lopinavir + ritonavir, l'atorvastatina deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti HIV che assumono le combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica del farmaco deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando l'atorvastatina viene somministrata contemporaneamente ad altri inibitori della proteasi, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria del farmaco (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Bambini.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il livello di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osservano:

colesterolo LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
colesterolo LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:
- antecedenti familiari di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure
- presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso dell'atorvastatina è supportata da studi:

Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, condotto su 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo dell'atorvastatina sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
Uno studio aperto non controllato della durata di 3 anni condotto su 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un valore obiettivo di colesterolo LDL <130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente sovrapponibili a quelle osservate negli adulti, nonostante le limitazioni proprie di uno studio non controllato.

È necessario un colloquio sulle misure contraccettive per le ragazze post-menarca, se appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato l'effetto a lungo termine della terapia con atorvastatina iniziata nell'infanzia sulla riduzione della morbilità e della mortalità nell'età adulta.

La sicurezza e l'efficacia della terapia con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica dell'atorvastatina alle dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento della clearance dell'atorvastatina mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza di insorgenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro medicinale e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Sulla base dei dati degli studi clinici con atorvastatina, su 16.066 pazienti trattati per 53 settimane, le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione del trattamento con atorvastatina e che si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e aumento degli enzimi epatici (0,4%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% rispetto al placebo), indipendentemente dalla causa, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755) sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezioni del tratto urinario (5,7%).

La Tabella 4 riporta la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, osservate nel 2% o più dei pazienti e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Reazioni avverse cliniche verificatesi in più del 2% dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% dei pazienti).

Tabella 4

Reazione indesiderata*	Qualsiasi dose N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188		40 mg N=604		80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Diarrea	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Dolore agli arti	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Infezione delle vie urinarie	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Nausea	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Dolore muscoloscheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Crampi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Insonnia	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Dolore faringolaringeo	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* Reazione avversa >2 % in qualsiasi dose più alta rispetto al gruppo placebo.

Tra le altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo vi sono:

disturbi generali: malessere, piressia;

sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, flatulenza, epatite, colestasi;

sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

metabolismo e nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della CPK, iperglicemia;

sistema nervoso: incubi;

sistema respiratorio: epistassi;

pelle e tessuti molli: orticaria;

organi della vista: vista offuscata, disturbi visivi;

orecchio e labirinto: acufene;

sistema urinario: leucocituria;

sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica.

Tratto gastrointestinale: comune – stipsi; non comune – pancreatite, vomito.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena; molto raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune – astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Fegato e colecisti: molto raro – insufficienza epatica.

Pelle e tessuto connettivo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, alopecia; molto raro – angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – dolore alla gola e alla laringe.

Eme e sistema linfatico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Organi della vista: non comune – annebbiamento della vista.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: comune – alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della CPK nel sangue; non comune – esito positivo dell'analisi per leucociti nelle urine.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Queste alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il limite superiore della norma) è stato osservato nello 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della CK nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nello 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un valore superiore a 10 volte il limite superiore della norma.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici: infezioni del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

Bambini (10-17 anni). Nei pazienti trattati con atorvastatina si sono osservati effetti avversi simili a quelli del gruppo placebo. Gli effetti avversi più comuni osservati in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla relazione causale, sono stati le infezioni.

Esperienza post-commercializzazione di atorvastatina.

Durante l'uso post-commercializzazione di atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono state effettuate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Tra le reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio del farmaco, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia interstiziale polmonare.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante immunomediata associate all'uso di statine (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali").

Sono state segnalate raramente, in fase post-commercializzazione, alterazioni cognitive (perdita di memoria, oblio, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associate all'uso di statine. Tali alterazioni cognitive sono state osservate con tutti gli statini. Generalmente non sono state considerate reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l'interruzione della terapia con statine, presentavano un tempo variabile all'insorgenza (da 1 giorno a diversi anni) e alla risoluzione (la durata mediana era di 3 settimane).

Con l'uso di alcuni statini sono stati descritti effetti avversi quali disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente durante trattamenti a lungo termine.

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante il monitoraggio post-marketing.

Sistema emolinfatico: trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Metabolismo e nutrizione: aumento di peso.

Sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Tratto gastrointestinale: dolore addominale.

Orecchio e labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della CPK nel sangue.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 3 blister in una scatola.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Marckans Pharma Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Lotto n. L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN-403 722, India.

Richiedente.

Ananta Medicare Ltd.

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

LIMISTIN 10

LIMISTIN 20

LIMISTIN 40

(LIMISTIN 10

LIMISTIN 20

LIMISTIN 40)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di atorvastatina calcica, calcolata in atorvastatina;

eccipienti: carbonato di calcio; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; sodio croscarmellosio; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; idrossipropilmetilcellulosa; propilenglicole; polietilenglicole-6000; talco; biossido di titanio (E 171) – compresse da 10 mg e 20 mg;

carbonato di calcio; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; sodio croscarmellosio; polisorbato 80; idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; crospovidone; sodio laurilsolfato; idrossipropilmetilcellulosa; polietilenglicole-6000; talco; biossido di titanio (E 171) – compresse da 40 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse bianche o quasi bianche, di forma capsulare, rivestite con film, con un solco su un lato (compresse da 10 mg e 20 mg);
compresse bianche o quasi bianche, rotonde e biconvesse, rivestite con film (compresse da 40 mg).

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti, formulazioni monocomponenti. Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Atorvastatina è un agente ipolipemizzante sintetico. L’atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, enzima che catalizza la trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, enzima responsabile della velocità di conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e di lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici delle lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; l’atorvastatina riduce inoltre la produzione e il numero di particelle di LDL.

L’atorvastatina, così come alcuni suoi metaboliti, è farmacologicamente attiva nell’uomo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione dell’atorvastatina, svolgendo un ruolo fondamentale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. Il dosaggio del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, mostra una migliore correlazione con la riduzione dei livelli di colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica (Cmax) entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose del farmaco. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina (principio attivo originale) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance pre-sistemico a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo pre-sistemico epatico. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile sia che il farmaco venga assunto con o senza cibo. Quando l’atorvastatina viene assunta la sera, la sua concentrazione plasmatica risulta inferiore (di circa il 30% in termini di Cmax e AUC) rispetto all’assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è analoga indipendentemente dall’orario di somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione del farmaco è di circa 381 litri. Oltre il 98% dell’atorvastatina è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica un scarso passaggio del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di studi condotti sui ratti, si ritiene che l’atorvastatina possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Metabolismo. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato a derivati orto- e para-idrossilati e ad altri prodotti di ossidazione beta. Studi in vitro hanno dimostrato che l’inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella del farmaco originale. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano che il metabolismo dell’atorvastatina è mediato principalmente dal citocromo P450 3A4, in accordo con l’aumento della concentrazione plasmatica del farmaco osservato in seguito alla co-somministrazione con eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, anche se il farmaco non sembra subire ricircolo entericoepatico. Il tempo medio di emivita plasmatica nell’uomo è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell’influenza dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata oralmente viene escreta nelle urine.

Popolazioni particolari di pazienti

Anziani. La concentrazione plasmatica del farmaco è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini. La clearance apparente orale dell’atorvastatina nei bambini risulta simile a quella degli adulti, quando corretta per massa corporea in scala alometrica, poiché la massa corporea si è dimostrata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto della durata di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni, n = 29).

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C); pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti in modo significativo la clearance dell’atorvastatina, poiché il farmaco si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica del farmaco è notevolmente aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione farmacologica. L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OAT0P1B3. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Trattamenti concomitanti e regime di dosaggio	Atorvastatina
Trattamenti concomitanti e regime di dosaggio	Dosaggio (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg singola dose	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg singola dose	7,88	10,60
#Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno/grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg singola dose	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg singola dose	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg singola dose	3,32	1,20
Letermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg singola dose	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (trattamento concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66

& Rapporto in base ai regimi terapeutici (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

** Rapporti basati su un singolo campione prelevato 8–16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale concomitante e regime di somministrazione
Atorvastatina	Medicinale/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg in dose singola	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, per 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, per 2 mesi: noretisterone 1 mg; etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazione con altri medicinali e altri tipi di interazioni».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o presenza di malattia coronarica precoce in anamnesi familiare, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e angina.

Per pazienti adulti affetti da diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti con malattia coronarica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
ridurre il rischio di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca congestizia;
ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

In adulti

Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come aggiunta alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando l'aderenza alla dieta non è sufficientemente efficace.
Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

In bambini

Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, quando, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami sono:

a) colesterolo LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari presenti nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Periodo di gravidanza.

Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con le statine aumenta con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e dell'epatite C e itraconazolo) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Potenti inibitori del CYP3A4

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4. L'uso concomitante di atorvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 3 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e l'intensificazione dell'effetto dipendono dalla potenziale influenza sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l'uso concomitante del medicinale con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali per il trattamento dell'HCV (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi medicinali con atorvastatina, si raccomanda di considerare l'uso di dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 3).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 1). L'uso concomitante di eritromicina e statine è associato ad un aumento del rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica per valutare l'effetto di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l'attività del CYP3A4; pertanto, l'uso concomitante di questi medicinali con atorvastatina può portare ad un aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Di conseguenza, quando si utilizza atorvastatina in concomitanza con questi inibitori moderati del CYP3A4, si raccomanda di considerare l'uso di dosi massime più basse di atorvastatina e di effettuare un monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento con un inibitore o dopo l'aggiustamento della sua dose.

Succo di pompelmo

Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, specialmente in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (più di 1,2 litri al giorno).

Claritromicina

L'AUC dell'atorvastatina aumenta significativamente quando si somministra contemporaneamente atorvastatina 80 mg e claritromicina (500 mg due volte al giorno), rispetto all'uso di sola atorvastatina. Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si raccomanda cautela nell'uso di atorvastatina a dosi superiori a 20 mg (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazione di inibitori della proteasi

L'AUC dell'atorvastatina aumenta significativamente quando si somministra contemporaneamente atorvastatina con diverse combinazioni di inibitori della proteasi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ai pazienti che assumono tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir si raccomanda di evitare l'uso concomitante di atorvastatina. Ai pazienti che assumono lopinavir + ritonavir o simeprevir, il medicinale deve essere somministrato alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose del medicinale non deve superare i 20 mg. Nei pazienti che assumono nelfinavir, la dose del medicinale non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Itraconazolo

L'AUC dell'atorvastatina aumenta significativamente quando si somministra contemporaneamente atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si raccomanda cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ciclosporina

L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori dell'OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell'atorvastatina. L'AUC dell'atorvastatina aumenta significativamente quando si somministra contemporaneamente atorvastatina 10 mg e ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, rispetto all'uso di sola atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Si raccomanda di evitare l'uso concomitante del medicinale Limistin e ciclosporina (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Ledipasvir. L'uso concomitante di atorvastatina 20 mg e ledipasvir 480 mg al giorno ha portato ad un aumento dell'esposizione all'atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Ledipasvir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, pertanto aumenta l'esposizione all'atorvastatina. La dose del medicinale non deve superare i 20 mg al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il grado di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A e OATP1B1/1B3 con farmaci concomitanti può variare quando ledipasvir viene somministrato con ciclosporina. L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti che assumono ledipasvir contemporaneamente a ciclosporina.

Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir. L'uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o elbasvir e grazoprevir può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e ad un rischio aumentato di miopatia.

Quando glecaprevir e pibrentasvir vengono somministrati contemporaneamente ad atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di atorvastatina in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Quando elbasvir e grazoprevir vengono somministrati contemporaneamente ad atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,9 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, la dose del medicinale non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti elbasvir e grazoprevir (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Le raccomandazioni mediche sull'uso di medicinali interagenti sono riassunte nella tabella 3 (vedi anche sezioni «Proprietà farmacologiche», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Tabella 3

Interazioni tra medicinali associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

Medicinali interagenti	Raccomandazioni mediche per l'uso
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, ledipasvir in associazione con ciclosporina	Evitare l'uso di atorvastatina
Claritromicina, itraconazolo, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, ledipasvir	Non superare la dose di 20 mg di atorvastatina al giorno
Nelfinavir	Non superare la dose di 40 mg di atorvastatina al giorno
Lopinavir + ritonavir, simprevir, derivati dell'acido fibrico, eritromicina, agenti antifungini azolici, dosi lipidomodificanti di niacina, colchicina	Utilizzare con cautela e alla dose minima necessaria

*Applicare alla dose minima necessaria.

Gemfibrozil

A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA-reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’associazione di Limistin con gemfibrozil (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Altri fibrati

Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA-reduttasi aumenta con l’uso concomitante di altri fibrati, Limistin deve essere usato con cautela in associazione con altri fibrati (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Niacina

Il rischio di effetti indesiderati a carico dei muscoli scheletrici può aumentare con l’uso concomitante di niacina; pertanto, in tali condizioni, si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di Limistin (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4

L’uso concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può causare una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda l’assunzione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione ritardata del medicinale dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina

Negli studi effettuati non sono state osservate manifestazioni di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Anti-acidi

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione anti-acida contenente idrossido di magnesio e idrossido di alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato modificato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto di concentrazione di atorvastatina 0,74) con l’uso concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo supera l’effetto ottenuto con l’uso di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina

L’uso concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stato associato a modifiche della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici

Gli inibitori delle proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, incluso rabdomiolisi. Pertanto, con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico

L’uso concomitante sistemico di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è noto al momento. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.

Digossina

Con l’uso concomitante di dosi multiple di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario aumentano (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali

Con l’uso concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali è stato osservato un aumento dell’AUC di noretindrone ed etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), che deve essere tenuto in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per le donne che assumono atorvastatina.

Warfarin

Atorvastatina non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina in pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con warfarin.

Colchicina

Sono stati riportati casi di miopatia, incluso rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, atorvastatina deve essere prescritta con cautela in associazione con colchicina.

Altri medicinali

Studi clinici hanno mostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è stato associato a effetti indesiderati clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche di impiego.

Muscoli scheletrici

Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria durante il trattamento con atorvastatina e altri medicinali di questa classe. La presenza di alterazioni della funzionalità renale anamnestica può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per la comparsa di disturbi a carico dei muscoli scheletrici.

L’atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare associati a un aumento della creatinfosfochinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). L’associazione con dosi elevate di atorvastatina e con determinati medicinali, come il ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV e dell’epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

L’impiego di atorvastatina può causare miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM), una miopatia autoimmune associata all’uso di statine. L’IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare evidenzia una miopatia necrotizzante senza significativo processo infiammatorio; si osserva un miglioramento con l’impiego di farmaci immunosoppressori.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata nei pazienti con mialgie diffuse, dolore o debolezza muscolare e/o un marcato aumento della CK. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, mialgia o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre, o se i sintomi muscolari persistono dopo l’interruzione dell’atorvastatina. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumento significativo della CK, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l’associazione di medicinali riportati nella tabella 3. I medici che considerano una terapia combinata con atorvastatina e uno qualsiasi di questi medicinali devono attentamente valutare i potenziali benefici e rischi e monitorare attentamente i pazienti per eventuali manifestazioni di dolore, mialgia o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di aggiustamento posologico con aumento della dose di uno dei farmaci. Si deve considerare l’opportunità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento basse di atorvastatina quando somministrata in concomitanza con i medicinali sopra citati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In tali situazioni, può essere considerata l’opportunità di effettuare periodicamente dosaggi della CK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

La terapia con il medicinale deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in qualsiasi paziente con una condizione acuta e grave che indichi lo sviluppo di miopatia, o in presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione acuta grave, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche gravi e crisi epilettiche non controllate).

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, così come altri agenti ipolipemizzanti, sono associati ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il LSN, verificatosi 2 volte o più) dei livelli sierici delle transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina. La frequenza di tali alterazioni è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg del farmaco.

Sono disponibili dati riguardanti lo sviluppo di ittero in un paziente trattato con il medicinale. Negli altri pazienti, l’aumento dei test di funzionalità epatica (TPE) non è stato associato a ittero o ad altri sintomi clinici. Riducendo la dose, sospendendo temporaneamente o interrompendo il trattamento, i livelli delle transaminasi sono tornati ai valori pre-trattamento o a valori simili, senza conseguenze negative. 18 dei 30 pazienti con aumento persistente dei test di funzionalità epatica hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi inferiori.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si raccomanda di eseguire un dosaggio degli enzimi epatici e di ripetere il test in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente, in seguito alla commercializzazione, casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti trattati con statine, compresa l’atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatina, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un’etologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Limistin deve essere somministrato con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica. Limistin è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

È stato riportato un aumento dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l’uso di inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l’atorvastatina non riduce la concentrazione basale del cortisolo plasmatico né altera la riserva surrenalica. L’effetto delle statine sulla fertilità spermatica non è stato sufficientemente studiato. Non è noto se e in che modo il farmaco influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di statine con medicinali che possono ridurre il livello o l’attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocanazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso nei pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Nel trattamento con atorvastatina 80 mg in pazienti senza cardiopatia ischemica ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragico rispetto al gruppo placebo. La frequenza di ictus emorragico fatale è risultata simile in tutti i gruppi di trattamento. La frequenza di ictus emorragico non fatale è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto al gruppo placebo. Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragico e lacunare all’inclusione nello studio, sono risultate associate a una maggiore frequenza di ictus emorragico nel gruppo trattato con atorvastatina.

Nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni che assumevano atorvastatina, non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia rispetto ai pazienti più giovani, né differenze nell’effetto del farmaco tra pazienti anziani e più giovani. Tuttavia, non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) sono più suscettibili alla miopatia, l’atorvastatina deve essere prescritta con cautela.

Insufficienza epatica

Limistin è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Prima dell’inizio del trattamento

Limistin deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine in pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di creatinchinasi (CK) in caso di:

alterazione della funzionalità renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi ereditari del sistema muscolare nell’anamnesi familiare o personale;
precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Nei pazienti anziani (età ≥ 70 anni), la necessità di tali misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») e nell’uso in popolazioni particolari (vedi sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio atteso del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se il livello di CK è marcatamente elevato prima dell’inizio del trattamento (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Dosaggio della CK

Il livello di CK non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se all’inizio si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il LSN), si deve effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l’insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l’interruzione del trattamento anche se l’aumento della CK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione della CK, si può considerare la ripresa del trattamento con atorvastatina o l’inizio con un’altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di effettuare un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto in caso di aumento clinicamente significativo della CK (oltre 10 volte il LSN) o in caso di diagnosi o sospetto di rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di atorvastatina e alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali farmaci includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. L’associazione con gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o con la combinazione telaprevir/ritonavir aumenta anch’essa il rischio di miopatia. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra citati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci menzionati, si deve attentamente valutare il rapporto tra benefici e rischi. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l’opportunità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all’acido fusidico per via sistemica, né nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, inclusi casi fatali, in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o mialgia muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuato sotto stretto controllo medico.

Malattia polmonare interstiziale

Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamento a lungo termine) sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale. I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Eccipienti

Il medicinale Limistin contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti modificatori dei lipidi deve essere parte di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattie aterosclerotiche vascolari a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento alla dieta quando i risultati ottenuti con una dieta povera in grassi saturi e colesterolo e con altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Il medicinale Limistin può essere iniziato contemporaneamente all’adozione di una dieta nei pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per la cardiopatia ischemica.

Limitazioni d’uso

L’atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l’anomalia principale dei lipoproteini era l’aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Valutazione del rischio

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall’uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e, possibilmente, la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l’atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L’assunzione del medicinale deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

L’atorvastatina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

Limitati dati pubblicati da studi osservazionali, metanalisi e casi clinici sull’uso di atorvastatina calcio non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti fetali/intrauterine non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento ≥ 3-4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di fondo. Nell’89% delle donne seguite con studio prospettivo, il trattamento era iniziato prima della gravidanza ed era stato interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Periodo di allattamento

Il medicinale è controindicato durante l’allattamento. Non sono disponibili informazioni sull’effetto del medicinale sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se l’atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; l’atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con il medicinale non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Il medicinale ha un’influenza molto lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale del medicinale è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno. L'intervallo di dosaggio del medicinale va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o la titolazione della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo un periodo di 2-4 settimane e la dose deve essere adeguata di conseguenza.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose raccomandata iniziale del medicinale è di 10 mg al giorno. L'intervallo di dosaggio abituale è compreso tra 10 e 20 mg, assunti per via orale una volta al giorno. La dose deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose del medicinale nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. Limistin deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

Limistin può essere utilizzato insieme ai sequestranti degli acidi biliari. La combinazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve essere prescritta con cautela (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dosi per pazienti con compromissione renale

Le malattie renali non influenzano né la concentrazione plasmatica del medicinale né la riduzione del colesterolo LDL durante il trattamento con il medicinale; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dosi per pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Deve essere evitato l'uso del medicinale nei pazienti che assumono ciclosporina o l'inibitore della proteasi HIV tipranavir + ritonavir, o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, l'atorvastatina deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono le combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica del medicinale deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando si prescrive atorvastatina in associazione con altri inibitori della proteasi, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria del medicinale (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pediatria.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

Sicurezza ed efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il livello di apolipoproteina B, quando dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica si osservano:

colesterolo LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
colesterolo LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:
- anamnesi familiare di ipercolesterolemia familiare o malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure
- presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata da studi:

Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco con placebo della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo dell'atorvastatina sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
Uno studio aperto, non controllato, della durata di 3 anni, che ha coinvolto 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente sovrapponibili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante le limitazioni proprie di uno studio non controllato.

È necessaria una consulenza sulle misure contraccettive per le ragazze post-menarca, qualora appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato alcun beneficio a lungo termine del trattamento con atorvastatina iniziato nell'infanzia per ridurre la morbosità e la mortalità nell'età adulta.

Sicurezza ed efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica dell'atorvastatina alle dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato che ha coinvolto 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell'elevato legame del medicinale alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento della clearance dell'atorvastatina mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata in studi clinici di altri farmaci e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Secondo i dati degli studi clinici sull'atorvastatina, su 16.066 pazienti trattati per 53 settimane, le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento con atorvastatina e che si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e degli enzimi epatici (0,4%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% rispetto al placebo), indipendentemente dalla causalità, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755) sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezioni del tratto urinario (5,7%).

Nella Tabella 4 è riassunta la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, registrate nel 2% o più dei pazienti e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Tabella 4

Reazione indesiderata*	Qualsiasi dose N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188		40 mg N=604		80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Diarea	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Dolore agli arti	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Infezione delle vie urinarie	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Nausea	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Dolore muscolo-scheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Crampi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Insonnia	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Dolore faringo-laringeo	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* Reazione avversa >2 % in qualsiasi dose superiore rispetto al gruppo placebo.

Tra le altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo vi sono:

disturbi generali: malessere, piressia;

sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, flatulenza, epatite, colestasi;

sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

metabolismo e nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della CPK, iperglicemia;

sistema nervoso: incubi;

apparato respiratorio: epistassi;

pelle e annessi cutanei: orticaria;

organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi;

organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene;

sistema urinario e riproduttivo: leucocituria;

sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica.

Apparato gastrointestinale: comune – stitichezza; non comune – pancreatite, vomito.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena; molto raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune – astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Fegato e colecisti: molto raro – insufficienza epatica.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – dolore alla gola e alla laringe.

Emosistema e sistema linfatico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Organi della vista: non comune – offuscamento della vista.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della CPK nel sangue; non comune – risultato positivo del test per leucociti nelle urine.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali modifiche erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il valore massimo normale) è stato osservato nel 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento presentava un andamento dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della CK nel siero superiore a 3 volte il valore massimo normale. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi durante gli studi clinici. Nel 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un livello superiore a 10 volte il valore massimo normale.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici: infezioni del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

Età pediatrica (10-17 anni). Nei pazienti trattati con atorvastatina si sono osservati effetti avversi simili a quelli del gruppo placebo. Gli effetti avversi più comuni osservati in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla causalità, sono state le infezioni.

Esperienza post-marketing con atorvastatina.

Durante l'uso post-commercializzazione di atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute e in modo spontaneo, non è sempre possibile stabilire in modo certo la frequenza o una relazione causale con l'uso del farmaco.

Tra le reazioni avverse associate al trattamento con atorvastatina segnalate dopo l'immissione in commercio, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia interstiziale polmonare.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante immunomediata associate all'uso di statine (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Sono state segnalate raramente, in fase post-marketing, alterazioni cognitive (perdita di memoria, amnesia, confusione mentale) associate all'uso di statine. Tali alterazioni cognitive sono state osservate con tutti gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. In generale non sono state considerate reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l'interruzione della terapia con statine, presentavano un tempo variabile di insorgenza (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (la durata mediana era di 3 settimane).

Con alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi sono stati descritti effetti avversi quali alterazioni della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Apparato emolinfopoietico: trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Metabolismo e nutrizione: aumento di peso.

Sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale.

Organi dell'udito e labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della CPK nel sangue.

Scadenza. 2 anni.

Conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 3 blister nella confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sityavedu Mandal, Distretto di Chittoor – 517 588, Stato di Andhra Pradesh, India.

Richiedente.

Ananta Medikear Ltd.

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Gran Bretagna.

Limistin 10

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LIMISTIN 10 LIMISTIN 20 LIMISTIN 40 (LIMISTIN 10 LIMISTIN 20 LIMISTIN 40)

Composizione:

Proprietà farmacologiche

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso».

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazione con altri medicinali e altri tipi di interazioni».

Caratteristiche cliniche.

Caratteristiche d'uso.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Effetti indesiderati

Composizione:

Proprietà farmacologiche

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazione con altri medicinali e altri tipi di interazioni».

Caratteristiche cliniche.

Caratteristiche di impiego.

Modalità e dosaggio.

Effetti indesiderati