Lewonorgestrel

INSTRUKCJA stosowania leku LEWONORGESTREL (LEVONORGESTREL)

Skład:

substancja czynna: lewonorgestrel;

1 tabletka zawiera 1,5 mg lewonorgestrelu (mikronizowanego);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, talk oczyszczony, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe tabletki, okrągłe, płaskie, z zaokrąglonymi krawędziami, z wygrawerowanym „LN” po jednej stronie i „2” – po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony płciowe i modulatory układu płciowego. Środki antygravidacyjne. Kod ATC G03A D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewonorgestrelu nie jest znany. Sądzono, że w zalecanym trybie przyjmowania lewonorgestrel działa przede wszystkim poprzez zapobieganie owulacji i zapłodnieniu, jeśli stosunek odbywa się w fazie przedowulacyjnej cyklu menstruacyjnego, czyli wtedy, gdy prawdopodobieństwo zapłodnienia jest najwyższe. Lewonorgestrel nie jest skuteczny, jeśli proces implantacji już się rozpoczął.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

W wcześniejszym badaniu klinicznym (Lancet 1998; 352: 428–433), w którym lewonorgestrel podawano w dwóch dawkach po 750 µg z odstępem 12 godzin, częstość zajścia w ciążę wyniosła 1,1 % (11/976).

Częstość zajścia w ciążę wzrastała wraz ze wzrostem czasu od stosunku do rozpoczęcia leczenia (0,4 % [2/450] w ciągu 24 godzin, 1,2 % [4/338] – od 25 do 48 godzin, 2,7 % [5/187] – od 49 do 72 godzin).

Wyniki randomizowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego przeprowadzonego w 2001 roku (Lancet 2002: 360: 1803–1810) wykazały, że przyjmowanie jednej tabletki lewonorgestrelu 1500 µg lub jednocześnie dwóch tabletek po 750 µg w ciągu 72 godzin po niezabezpieczonym stosunku skutkowało częstością zajścia w ciążę na poziomie 1,34 % (16/1 198) (w porównaniu do 1,69 % [20/11 832] przy podawaniu dwóch tabletek po 750 µg z odstępem 12 godzin). Nie zaobserwowano różnic w częstości zajścia w ciążę u kobiet, które przyjmowały lek w trzecim lub czwartym dniu po niezabezpieczonym stosunku (p > 0,2).

Metaanaliza trzech badań Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (Von Hertzen i in., 1998 i 2002; Dada i in., 2010) wykazała, że częstość zajścia w ciążę przy stosowaniu lewonorgestrelu wynosi 1,01 % (59/5 863), co oznacza, że lek zapobiega zajściu w ciążę w 99 % przypadków (w porównaniu do oczekiwanej częstości zajścia w ciążę rzędu około 8 % w przypadku braku antykoncepcji doraźnej).

Dane dotyczące wpływu nadmiarowej masy ciała/wysokiego wskaźnika masy ciała (BMI) na skuteczność antykoncepcji są ograniczone i niejednoznaczne. W trzech badaniach WHO nie stwierdzono tendencji do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem masy ciała/BMI (patrz tabela 1), natomiast w dwóch innych badaniach (Creinin et al., 2006 i Glasier et al., 2010) zaobserwowano zmniejszenie skuteczności antykoncepcji przy wzroście masy ciała lub BMI (patrz tabela 2). Obie metaanalizy nie obejmowały przypadków przyjmowania lewonorgestrelu później niż 72 godziny po niezabezpieczonym stosunku (czyli zastosowania niezgodnego z przeznaczeniem) ani przypadków niezabezpieczonego stosunku po przyjęciu lewonorgestrelu (patrz sekcja „Farmakokinetyka” w odniesieniu do badań farmakokinetycznych u kobiet z otyłością).

Tabela 1

Metaanaliza trzech badań WHO (Von Hertzen et al., 1998 i 2002; Dada et al., 2010)

Tabela 2

Analiza złożona badań (Creinin et al., 2006 oraz Glasier et al., 2010)

W zalecanym reżimie dawkowania lewonorgestrel nie wywiera istotnego wpływu na czynniki krzepnięcia krwi, metabolizm lipidów i węglowodanów.

Populacja pediatryczna

W badaniu obserwacyjnym prospektywnym wykazano, że z 305 przypadków stosowania tabletek lewonorgestrelu do antykoncepcji awaryjnej ciąża zaistniała w 7 przypadkach, co oznacza ogólne stwierdzenie niepowodzenia w 2,3%. Częstość niepowodzeń u kobiet w wieku do 18 lat (2,6% lub 4/153) była porównywalna z częstością niepowodzeń u kobiet w wieku powyżej 18 lat (2,0% lub 3/152).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po podaniu doustnym lewonorgestrel jest szybko i praktycznie w całości wchłaniany.

Absolutna dostępność biologiczna lewonorgestrelu wynosiła niemal 100% podanej dawki.

Wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych na grupie 16 zdrowych kobiet wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki lewonorgestrelu 1,5 mg maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu krwi wynosiło 18,5 ng/ml po 2 godzinach.

Rozkład

Lewonorgestrel wiąże się z albuminą osocza i globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Tylko około 1,5% całkowitego stężenia we krwi znajduje się w formie wolnego steroidu, a 65% wiąże się specyficznie z SHBG.

Około 0,1% dawki przyjmowanej przez matkę może przechodzić do mleka matki i być dostarczane niemowlęciu.

Metabolizm

Metabolizm lewonorgestrelu zachodzi drogami metabolicznymi charakterystycznymi dla steroidów – hydroksylacja w wątrobie i wydalanie w postaci koniugatów glukuronidowych.

Farmakologicznie aktywne metabolity nie są znane.

Wydalanie

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia we krwi stężenie lewonorgestrelu maleje, a średni okres półwydalenia wynosi około 26 godzin.

Lewonorgestrel wydala się w postaci metabolitów i nie wydala się w niezmienionej formie.

Metabolity lewonorgestrelu wydala się w przybliżeniu w równych proporcjach z moczem i kałem.

Farmakokinetyka u kobiet z otyłością

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że stężenie lewonorgestrelu jest obniżone u kobiet z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m²) (obniżenie Cmax i AUC0-24 o około 50%) w porównaniu z kobietami o normalnym BMI (< 25 kg/m²) (Praditpan et al., 2017). W innym badaniu również zgłaszano obniżenie Cmax lewonorgestrelu o około 50% u kobiet z otyłością w porównaniu z kobietami o normalnym BMI, natomiast podwojenie dawki (3 mg) u kobiet z otyłością zapewniało stężenie w osoczu krwi podobne do stężenia obserwowanego u kobiet o normalnym BMI przyjmujących 1,5 mg lewonorgestrelu (Edelman et al., 2016). Kliniczne znaczenie tych danych jest niejasne.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Eksperymenty na zwierzętach z lewonorgestrelem wykazały wirylizację płodów żeńskich przy wysokich dawkach.

Wyniki standardowych badań przedklinicznych dotyczących toksyczności chronicznej, mutagenności i kancerogenności nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka poza informacjami zawartymi w innych sekcjach instrukcji do użytku medycznego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Antykoncepcja awaryjna w ciągu 72 godzin po niezabezpieczonym stosunku płciowym lub w przypadku, gdy zastosowana metoda antykoncepcji okazała się niezawodna.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Metabolizm lewonorgestrelu jest nasilany podczas jednoczesnego stosowania leków będących induktorami enzymów wątrobowych, głównie induktorami układu enzymatycznego CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem stwierdzono obniżenie stężenia lewonorgestrelu we krwi (AUC) o około 50%.

Do leków, które według przypuszczeń mają podobną zdolność obniżania stężenia lewonorgestrelu we krwi, należą barbiturany (w tym primidon), fenytoina, karbamazepina, preparaty z rokitnika (*Hypericum perforatum*), ryfampicyna, rytonawir, ryfabutyna, griseofulwina.

Kobietom, które w ciągu ostatnich 4 tygodni przyjmowały induktory mikrosomalnych enzymów wątrobowych, w przypadku potrzeby antykoncepcji awaryjnej należy rozważyć zastosowanie niehormonalnych środków antykoncepcji awaryjnej (np. wkładki wewnątrzmacicznej z miedzią). Podwójna dawka lewonorgestrelu (np. 3 mg lewonorgestrelu w ciągu 72 godzin po niezabezpieczonym stosunku płciowym) może być akceptowalna dla kobiet, które nie mają możliwości lub nie chcą stosować wkładki wewnątrzmacicznej z miedzią, choć ta konkretna kombinacja (podwójna dawka lewonorgestrelu przy jednoczesnym stosowaniu induktorów mikrosomalnych enzymów wątrobowych) nie była badana.

Leki zawierające lewonorgestrel mogą nasilać toksyczność cyklosporyny z powodu możliwego hamowania jej metabolizmu.

Szczególne środki ostrożności.

Antykoncepcja awaryjna to metoda, którą można stosować okazjonalnie. Nigdy nie powinna ona zastąpić regularnej antykoncepcji.

Antykoncepcja awaryjna nie zapobiega zajściu w ciążę we wszystkich przypadkach.

W przypadku wątpliwości co do czasu niezabezpieczonego stosunku płciowego lub gdy od niezabezpieczonego stosunku minęło więcej niż 72 godziny w tym samym cyklu menstruacyjnym, istnieje możliwość, że zapłodnienie już miało miejsce. Z tego powodu zastosowanie leku po ponownym stosunku może być nieskuteczne w zapobieganiu ciąży. Jeśli cykl menstruacyjny opóźnia się o więcej niż 5 dni, występuje nietypowe krwawienie w dniu oczekiwanej menstruacji lub istnieją inne przesłanki sugerujące zajście w ciążę, należy wykluczyć ciążę.

Jeśli ciąża wystąpiła po zastosowaniu leku, należy wziąć pod uwagę możliwość ciąży ektopowej. Bezwzględne ryzyko ciąży ektopowej jest niskie, ponieważ lek zapobiega owulacji i zapłodnieniu. Ciąża ektopowa może się jednak rozwinąć pomimo krwawienia z macicy.

Z tego powodu leku nie należy stosować pacjentkom z ryzykiem rozwoju ciąży ektopowej (np. z przeszłością salpingitu lub ciąży ektopowej).

Leku nie zaleca się stosować pacjentkom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Skuteczność leku może być zmniejszona w przypadku ciężkich zespołów złego wchłaniania, takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna.

Zazwyczaj po przyjęciu leku nie występuje zaburzenie regularności i charakteru menstruacji. Czasem menstruacja może wystąpić kilka dni wcześniej lub później niż zwykle. Kobietom zaleca się wizytę u lekarza w celu doboru i rozpoczęcia stosowania jednej z metod regularnej antykoncepcji. Jeśli krwawienie odstawne nie wystąpi w następnym okresie bez tabletek po zastosowaniu leku oraz po zastosowaniu regularnej antykoncepcji hormonalnej, należy wykluczyć ciążę.

Ponownego stosowania leku w jednym cyklu menstruacyjnym nie zaleca się ze względu na możliwość zaburzenia cyklu.

Dostępne są ograniczone i nieprzekonujące dane sugerujące, że skuteczność antykoncepcyjna lewonorgestrelu może zmniejszać się wraz ze wzrostem masy ciała lub BMI (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”). Wszystkie kobiety, niezależnie od masy ciała i BMI, powinny jak najszybciej po niezabezpieczonym stosunku płciowym przyjąć środki antykoncepcji awaryjnej.

Lek nie jest tak skuteczny jak środki stosowane w regularnych metodach antykoncepcji i może być stosowany wyłącznie w nagłych przypadkach. Kobietom zgłaszającym się po ponowną antykoncepcję awaryjną, należy zalecić stosowanie długoterminowych metod antykoncepcji.

Stosowanie antykoncepcji awaryjnej nie zastępuje koniecznych środków zapobiegawczych związanych z ochroną przed chorobami przenoszonymi drogą płciową.

Ten lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, nietolerancją laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Leku nie należy stosować w czasie ciąży. Lek nie powoduje przerwania ciąży.

W przypadku kontynuacji ciąży ograniczone dane badań epidemiologicznych wskazują na brak niekorzystnego wpływu na płód, jednak brakuje danych klinicznych dotyczących potencjalnych skutków dla płodu po zastosowaniu dawek przekraczających 1,5 mg lewonorgestrelu.

Karmienie piersią

Lewonorgestrel wydzielany jest z mlekiem matki. Potencjalny wpływ lewonorgestrelu na niemowlę można zmniejszyć, jeśli kobieta karmiąca piersią przyjmie tabletkę bezpośrednio po karmieniu i unika karmienia przez co najmniej 8 godzin po każdym przyjęciu leku.

Płodność

Lewonorgestrel zwiększa prawdopodobieństwo zaburzeń cyklu menstruacyjnego, co w niektórych przypadkach może prowadzić do wcześniejszej lub późniejszej owulacji. Zmiany te mogą wpływać na terminy zapłodnienia, jednak brakuje danych dotyczących płodności w długoterminowej perspektywie.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań oceniających możliwy wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Jedną tabletę należy przyjąć jak najszybciej, najlepiej w ciągu 12 godzin i nie później niż w ciągu 72 godzin po niezabezpieczonym stosunku płciowym (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu tabletki wystąpią wymioty, należy natychmiast przyjąć kolejną tabletę.

Kobietom, które w ciągu ostatnich 4 tygodni przyjmowały induktory mikrosomalnych enzymów wątrobowych i u których konieczna jest antykoncepcja awaryjna, zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji awaryjnej, tj. wkładki wewnątrzmacicznej z miedzią, lub podwójną dawkę lewonorgestrelu (tj. 2 tabletki jednocześnie) dla kobiet, które nie mogą lub nie chcą stosować wkładki wewnątrzmacicznej z miedzią (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lek można stosować w dowolnej fazie cyklu menstruacyjnego, pod warunkiem braku opóźnienia menstruacji.

Po zastosowaniu antykoncepcji awaryjnej zaleca się stosowanie miejscowych metod barierowych (np. prezerwatywy, miski, środków nasieniozabijających, czepka szyjkowego) aż do rozpoczęcia kolejnej menstruacji. Stosowanie leku nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania regularnej antykoncepcji hormonalnej.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku przedpłciowym wskutek potrzeby antykoncepcji awaryjnej.

Przedawkowanie.

Nie ma danych dotyczących poważnych działań niepożądanych po przyjęciu dużych dawek lewonorgestrelu. Przedawkowanie może powodować nudności i krwawienia wynikające z odstawienia. Nie istnieje specyficzny antydotum, leczenie jest objawowe.

Niepożądane działania.

Najczęstszym niepożądany efektem podczas stosowania lewonorgestrelu była nudność.

Tabela 3

*Charakter krwawienia może się nieco zmienić, jednak u większości kobiet następna miesiączka rozpoczyna się w ciągu 5–7 dni od oczekiwanej daty.

**Jeśli następna miesiączka opóźnia się o więcej niż 5 dni, należy wykluczyć ciążę.

Na podstawie danych z obserwacji po wprowadzeniu na rynek dodatkowo zgłaszano następujące działania niepożądane:

Z przewodu pokarmowego:

bardzo rzadko (< 1/10000): ból brzucha.

Z skóry i tkanek podskórnych:

bardzo rzadko (< 1/10000): wysypka, pokrzywka, świąd.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

bardzo rzadko (< 1/10000): ból w okolicy miednicy, algomenorea.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania:

bardzo rzadko (< 1/10000): obrzęk twarzy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 1 tabletka w blisterze, 1 blister w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Steril-Jen Life Sciences (P) Ltd.

Lokalizacja producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

Nr 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, Indie.