Levonorgestrel

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LEVONORGESTREL (LEVONORGESTREL)

Composición:

Principio activo: levonorgestrel;

1 tableta contiene 1,5 mg de levonorgestrel (micronizado);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón de patata, talco purificado, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, planas, blancas o casi blancas, con bordes biselados, con grabado «LN» en un lado y «2» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas sexuales y moduladores del sistema sexual. Anticonceptivos de emergencia. Código ATC G03A D01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción exacto del levonorgestrel no se conoce. Se cree que, cuando se utiliza según el régimen recomendado, el levonorgestrel actúa principalmente impidiendo la ovulación y la fecundación, si el coito tiene lugar durante la fase preovulatoria del ciclo menstrual, es decir, cuando la probabilidad de fecundación es más alta. El levonorgestrel no es eficaz si el proceso de implantación ya ha comenzado.

Eficacia y seguridad clínicas

En un estudio clínico previo (Lancet 1998; 352: 428–433), en el que se administró levonorgestrel en dos dosis de 750 mcg con un intervalo de 12 horas, la frecuencia de embarazo fue del 1,1 % (11/976).

La frecuencia de embarazo aumentó con el incremento del tiempo transcurrido hasta el inicio del tratamiento tras el coito (0,4 % [2/450] dentro de las 24 horas, 1,2 % [4/338] entre 25 y 48 horas, 2,7 % [5/187] entre 49 y 72 horas).

Los resultados de un estudio clínico aleatorizado y doble ciego realizado en 2001 (Lancet 2002: 360: 1803–1810) demostraron que, cuando se tomó una tableta de levonorgestrel de 1500 mcg o dos tabletas de 750 mcg simultáneamente dentro de las 72 horas posteriores a un coito sin protección, la frecuencia de embarazo fue del 1,34 % (16/1.198) (en comparación con el 1,69 % [20/11.832] con dos tabletas de 750 mcg con un intervalo de 12 horas). No hubo diferencias en la frecuencia de embarazo entre mujeres que iniciaron el tratamiento el tercer o cuarto día tras el coito sin protección (p > 0,2).

Un metaanálisis de tres estudios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Von Hertzen et al., 1998 y 2002; Dada et al., 2010) mostró que la frecuencia de embarazo con el uso de levonorgestrel fue del 1,01 % (59/5.863), lo que indica que previene el embarazo en el 99 % de los casos (en comparación con una frecuencia esperada de embarazo de aproximadamente el 8 % en ausencia de anticoncepción de emergencia).

Los datos sobre el impacto del exceso de peso corporal o del índice de masa corporal (IMC) elevado en la eficacia anticonceptiva son limitados e inconsistentes. En los tres estudios de la OMS no se observó una tendencia al descenso de la eficacia con el aumento del peso corporal o del IMC (véase la tabla 1), mientras que en otros dos estudios (Creinin et al., 2006 y Glasier et al., 2010) se observó una reducción de la eficacia anticonceptiva con el aumento del peso corporal o del IMC (véase la tabla 2). Ambos metaanálisis excluyeron el uso de levonorgestrel más allá de las 72 horas tras el coito sin protección (es decir, uso fuera de indicación) y los casos de coito sin protección tras la toma de levonorgestrel (para estudios farmacocinéticos en mujeres con obesidad, véase la sección «Farmacocinética»).

Tabla 1

Metaanálisis de tres estudios de la OMS (Von Hertzen et al., 1998 y 2002; Dada et al., 2010)

Tabla 2

Metanálisis de estudios (Creinin et al., 2006 y Glasier et al., 2010)

En el régimen de dosificación recomendado, el levonorgestrel no afecta significativamente los factores de coagulación sanguínea, ni el metabolismo de lípidos ni de hidratos de carbono.

Población pediátrica

En un estudio observacional prospectivo se demostró que, de 305 casos de uso de comprimidos de levonorgestrel como anticoncepción de emergencia, se produjeron embarazos en 7 casos, lo que condujo a una tasa global de fracaso del 2,3 %. La tasa de fracaso en mujeres menores de 18 años (2,6 % o 4/153) fue comparable a la tasa de fracaso en mujeres de 18 años o más (2,0 % o 3/152).

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el levonorgestrel se absorbe rápidamente y prácticamente por completo.

La biodisponibilidad absoluta del levonorgestrel fue casi del 100 % de la dosis administrada.

Los resultados de un estudio farmacocinético realizado con 16 mujeres sanas mostraron que, tras la administración de una dosis única de levonorgestrel de 1,5 mg, la concentración máxima (Cmax) en suero fue de 18,5 ng/ml a las 2 horas.

Distribución

El levonorgestrel se une a la albúmina sérica y a la globulina que une hormonas sexuales (GBSH). Aproximadamente solo el 1,5 % del nivel total en suero se encuentra en forma de esteroide libre, y el 65 % se une específicamente a la GBSH.

Aproximadamente el 0,1 % de la dosis administrada a la madre puede pasar a la leche materna y alcanzar al lactante.

Metabolismo

El levonorgestrel se metaboliza mediante vías metabólicas típicas de los esteroides: hidroxilación hepática y excreción en forma de conjugados glucurónidos.

No se conocen metabolitos farmacológicamente activos.

Eliminación

Tras alcanzar la concentración máxima en suero, la concentración de levonorgestrel disminuye, y el periodo medio de eliminación es de aproximadamente 26 horas.

El levonorgestrel se elimina en forma de metabolitos y no se excreta sin cambios.

Los metabolitos del levonorgestrel se eliminan en proporciones aproximadamente iguales por orina y heces.

Farmacocinética en mujeres con obesidad

Un estudio farmacocinético mostró que la concentración de levonorgestrel disminuye en mujeres con obesidad (IMC ≥ 30 kg/m²) (una reducción de aproximadamente el 50 % en la Cmax y en el AUC0-24) en comparación con mujeres con IMC normal (< 25 kg/m²) (Praditpan et al., 2017). En otro estudio también se informó de una reducción de aproximadamente el 50 % en la Cmax de levonorgestrel en mujeres con obesidad en comparación con mujeres con IMC normal, mientras que la duplicación de la dosis (3 mg) en mujeres con obesidad proporcionó niveles de concentración en plasma similares a los observados en mujeres con IMC normal que tomaron 1,5 mg de levonorgestrel (Edelman et al., 2016). La relevancia clínica de estos datos no está clara.

Datos preclínicos de seguridad

Los estudios experimentales en animales con levonorgestrel mostraron virilización de fetos de sexo femenino a dosis elevadas.

Los resultados de los estudios preclínicos estándar de toxicidad crónica, mutagénesis y carcinogénesis no revelaron peligros particulares para el ser humano, aparte de la información incluida en otras secciones de este prospecto.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción de emergencia dentro de las 72 horas posteriores a una relación sexual sin protección o cuando el método anticonceptivo utilizado haya sido ineficaz.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El metabolismo del levonorgestrel se ve aumentado cuando se administra simultáneamente con fármacos que son inductores de enzimas hepáticas, principalmente inductores del sistema enzimático CYP3A4. Al administrar conjuntamente con efavirenz, se ha observado una reducción del nivel de levonorgestrel en plasma (AUC) de aproximadamente un 50 %.

Entre los medicamentos que se supone tienen una capacidad similar de reducir los niveles plasmáticos de levonorgestrel se incluyen los barbitúricos (incluyendo primidona), fenitoína, carbamazepina, productos de hipérico (Hypericum perforatum), rifampicina, ritonavir, rifabutina y griseofulvina.

A las mujeres que hayan tomado inductores de enzimas microsomales hepáticos durante las últimas 4 semanas, en caso de necesitar anticoncepción de emergencia, se debe considerar el uso de anticonceptivos de emergencia no hormonales (por ejemplo, un DIU de cobre). La administración de una dosis doble de levonorgestrel (por ejemplo, 3 mg de levonorgestrel dentro de las 72 horas posteriores a una relación sexual sin protección) podría ser una alternativa aceptable para aquellas mujeres que no tengan posibilidad o no deseen utilizar un DIU de cobre, aunque esta combinación específica (dosis doble de levonorgestrel con inductores de enzimas microsomales hepáticos) no ha sido estudiada.

Los medicamentos que contienen levonorgestrel pueden aumentar la toxicidad de la ciclosporina debido a la posible inhibición de su metabolismo.

Características de uso.

La anticoncepción de emergencia es un método que puede utilizarse de forma episódica. En ningún caso debe sustituir a un método anticonceptivo regular.

La anticoncepción de emergencia no previene el embarazo en todos los casos.

Si existen dudas sobre el momento de la relación sexual sin protección o si han transcurrido más de 72 horas desde dicha relación dentro del mismo ciclo menstrual, existe la posibilidad de que la fecundación ya haya ocurrido. Por este motivo, la administración del medicamento tras una relación sexual posterior podría no ser eficaz para prevenir el embarazo. Si la menstruación se retrasa más de 5 días, si se presenta un sangrado inusual en la fecha esperada de la menstruación o si existen otros motivos para sospechar un embarazo, se debe descartar la posibilidad de embarazo.

Si el embarazo se produce tras la administración del medicamento, debe considerarse la posibilidad de un embarazo ectópico. La probabilidad absoluta de embarazo ectópico es baja, ya que el medicamento previene la ovulación y la fecundación. No obstante, un embarazo ectópico puede desarrollarse a pesar de la presencia de sangrado uterino.

Por tanto, no se debe administrar este medicamento a pacientes con riesgo de embarazo ectópico (como antecedentes de salpingitis o embarazo ectópico previo).

No se recomienda administrar este medicamento a pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

La eficacia del medicamento puede reducirse en casos de síndromes graves de malabsorción, como la enfermedad de Crohn.

Tras la toma del medicamento, normalmente no se alterna la regularidad ni el patrón de la menstruación. A veces, la menstruación puede comenzar varios días antes o después de la fecha habitual. Se recomienda que las mujeres acudan al médico para que les recomiende y comiencen a utilizar un método anticonceptivo regular. Si no se produce sangrado de privación durante el período sin comprimidos siguiente a la administración del medicamento y tras iniciar un método anticonceptivo hormonal regular, se debe descartar la posibilidad de embarazo.

No se recomienda la administración repetida del medicamento durante un mismo ciclo menstrual debido al riesgo de alteraciones del ciclo.

Existen datos limitados e inconcluyentes sobre la posibilidad de que la eficacia anticonceptiva del levonorgestrel disminuya con el aumento del peso corporal o del IMC (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»). Todas las mujeres, independientemente de su peso o IMC, deben tomar un método de anticoncepción de emergencia lo antes posible tras una relación sexual sin protección.

Este medicamento no es tan eficaz como un método anticonceptivo regular y solo debe usarse en situaciones de emergencia. A las mujeres que acuden por una anticoncepción de emergencia repetida, se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos a largo plazo.

La anticoncepción de emergencia no sustituye las medidas preventivas necesarias para protegerse frente a enfermedades de transmisión sexual.

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se debe administrar este medicamento durante el embarazo. El medicamento no provoca la interrupción del embarazo.

En caso de embarazo continuado, los datos limitados de estudios epidemiológicos no indican efectos adversos sobre el feto, aunque no existen datos clínicos sobre las consecuencias potenciales para el feto tras la administración de dosis superiores a 1,5 mg de levonorgestrel.

Lactancia

El levonorgestrel se excreta en la leche materna. El posible efecto del levonorgestrel sobre el lactante puede reducirse si la mujer lactante toma la tableta inmediatamente después de una toma, evitando amamantar durante al menos 8 horas tras cada administración del medicamento.

Fertilidad

El levonorgestrel puede aumentar la probabilidad de alteraciones del ciclo menstrual, lo que en algunos casos puede provocar una ovulación más temprana o más tardía. Estos cambios pueden afectar a las fechas de concepción, aunque no existen datos sobre la fertilidad a largo plazo.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el posible efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

Debe tomarse 1 comprimido lo antes posible, preferiblemente dentro de las 12 horas y no más tarde de las 72 horas tras una relación sexual sin protección (ver sección «Farmacodinamia»).

Si se produce vómito en las 3 horas siguientes a la ingestión del comprimido, debe tomarse inmediatamente otro comprimido.

Se recomienda a las mujeres que hayan tomado en los últimos 4 semanas inductores de enzimas microsomáticos hepáticos y que necesiten anticoncepción de emergencia, utilizar métodos anticonceptivos no hormonales, es decir, DIU de cobre, o bien tomar una dosis doble de levonorgestrel (es decir, 2 comprimidos simultáneamente) para aquellas mujeres que no puedan o no deseen utilizar el DIU de cobre (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El medicamento puede utilizarse en cualquier fase del ciclo menstrual siempre que no exista retraso en la menstruación.

Después del uso de la anticoncepción de emergencia, se recomienda utilizar un método anticonceptivo de barrera local (por ejemplo, preservativo, diafragma, espermicida, capuchón cervical) hasta el inicio de la siguiente menstruación. La utilización del medicamento no constituye una contraindicación para continuar con un método anticonceptivo hormonal regular.

Niños.

El medicamento no está indicado para su uso en niños prepuberales con la indicación de anticoncepción de emergencia.

Sobredosis.

No hay datos sobre reacciones adversas graves tras la ingestión de altas dosis de levonorgestrel. La sobredosis puede provocar náuseas y sangrado de privación. No existe antídoto específico; el tratamiento es sintomático.

Efectos adversos.

El efecto no deseado más frecuente con el uso de levonorgestrel fue la náusea.

Tabla 3

*El carácter del sangrado puede cambiar ligeramente, pero en la mayoría de las mujeres, la siguiente menstruación comienza dentro de los 5-7 días siguientes a la fecha prevista.

**Si la siguiente menstruación se retrasa más de 5 días, se debe descartar un embarazo.

De acuerdo con datos de estudios poscomercialización, se han notificado adicionalmente las siguientes reacciones adversas:

Del aparato digestivo:

muy raro (< 1/10000): dolor abdominal.

De la piel y tejidos subcutáneos:

muy raro (< 1/10000): erupción cutánea, urticaria, prurito.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias:

muy raro (< 1/10000): dolor pélvico, dismenorrea.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

muy raro (< 1/10000): edema facial.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 1 tableta por blíster, 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Steril-Gen Life Sciences (P) Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde desarrolla su actividad.

N.º 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, India.