Levonorgestrel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVONORGESTREL (LEVONORGESTREL)

Composizione:

Principio attivo: levonorgestrel;

1 compressa contiene 1,5 mg di levonorgestrel (micronizzato);

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, amido di patata, talco purificato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con i bordi smussati, con incisione «LN» su un lato e «2» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni sessuali e modulatori del sistema sessuale. Contraccettivi d'emergenza. Codice ATC G03A D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione esatto del levonorgestrel non è noto. Si ritiene che, alle dosi raccomandate, il levonorgestrel agisca principalmente prevenendo l'ovulazione e la fecondazione, qualora il rapporto sessuale avvenga nella fase preovulatoria del ciclo mestruale, cioè quando la probabilità di fecondazione è più alta. Il levonorgestrel non è efficace se il processo di impianto è già iniziato.

Efficacia e sicurezza clinica

In uno studio clinico precedente (Lancet 1998; 352: 428–433), in cui il levonorgestrel è stato somministrato in due dosi da 750 µg a distanza di 12 ore, l'incidenza di gravidanza è stata dell'1,1 % (11/976).

L'incidenza di gravidanza aumentava all'aumentare del tempo trascorso tra il rapporto sessuale e l'inizio del trattamento (0,4 % [2/450] entro 24 ore, 1,2 % [4/338] da 25 a 48 ore, 2,7 % [5/187] da 49 a 72 ore).

I risultati di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto nel 2001 (Lancet 2002: 360: 1803–1810) hanno dimostrato che, assumendo entro 72 ore dopo un rapporto sessuale non protetto una singola compressa da 1500 µg di levonorgestrel o due compresse da 750 µg contemporaneamente, l'incidenza di gravidanza è stata del 1,34 % (16/1 198) (rispetto al 1,69 % [20/11 832] con due compresse da 750 µg somministrate a distanza di 12 ore). Non vi sono differenze nell'incidenza di gravidanza tra le donne che hanno assunto il farmaco al terzo o al quarto giorno dopo il rapporto sessuale non protetto (p > 0,2).

Una meta-analisi di tre studi dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Von Hertzen et al., 1998 e 2002; Dada et al., 2010) ha mostrato che l'incidenza di gravidanza con l'uso di levonorgestrel è del 1,01 % (59/5 863), ovvero che il farmaco previene la gravidanza nel 99 % dei casi (rispetto a un'incidenza attesa di circa l'8 % in assenza di contraccezione d'emergenza).

I dati sull'effetto dell'eccesso di peso corporeo o dell'elevato indice di massa corporea (IMC) sull'efficacia contraccettiva sono limitati e non conclusivi. Nei tre studi dell'OMS non è stata osservata una tendenza alla riduzione dell'efficacia con l'aumentare del peso corporeo o dell'IMC (vedi tabella 1), mentre in altri due studi (Creinin et al., 2006 e Glasier et al., 2010) è stata osservata una riduzione dell'efficacia contraccettiva con l'aumentare del peso corporeo o dell'IMC (vedi tabella 2). Entrambe le meta-analisi non hanno incluso l'assunzione di levonorgestrel oltre le 72 ore dopo il rapporto non protetto (cioè un uso non conforme alle indicazioni) né i rapporti non protetti successivi all'assunzione di levonorgestrel (per ulteriori informazioni sugli studi farmacocinetici in donne con obesità, vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Tabella 1

Meta-analisi di tre studi dell'OMS (Von Hertzen et al., 1998 e 2002; Dada et al., 2010)

Tabella 2

Metanalisi degli studi (Creinin et al., 2006 e Glasier et al., 2010)

Con la posologia raccomandata, il levonorgestrel non influisce in modo significativo sui fattori della coagulazione, sul metabolismo lipidico e su quello glucidico.

Popolazione pediatrica

In uno studio osservazionale prospettico, su 305 casi di utilizzo di compresse di levonorgestrel come contraccezione d'emergenza, si sono verificate 7 gravidanze, con una frequenza complessiva di inefficacia del 2,3%. La frequenza di inefficacia nelle donne di età inferiore ai 18 anni (2,6% ovvero 4 su 153) è risultata paragonabile a quella delle donne di età pari o superiore ai 18 anni (2,0% ovvero 3 su 152).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il levonorgestrel viene rapidamente e quasi completamente assorbito.

La biodisponibilità assoluta del levonorgestrel è quasi del 100% della dose somministrata.

I risultati di uno studio farmacocinetico condotto su 16 donne sane hanno mostrato che dopo una dose singola di levonorgestrel da 1,5 mg, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma sanguigno è stata di 18,5 ng/ml dopo 2 ore.

Distribuzione

Il levonorgestrel si lega all'albumina plasmatica e alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Solo circa l'1,5% della concentrazione totale nel plasma è presente come steroidi liberi, mentre il 65% è legato specificamente alla SHBG.

Circa lo 0,1% della dose assunta dalla madre può essere escreto nel latte materno e raggiungere il neonato.

Metabolismo

Il metabolismo del levonorgestrel avviene attraverso vie metaboliche tipiche degli steroidi, ovvero idrossilazione epatica ed escrezione sotto forma di coniugati glucuronidi.

Non sono noti metaboliti farmacologicamente attivi.

Eliminazione

Dopo aver raggiunto la concentrazione massima nel plasma, la concentrazione di levonorgestrel decresce con un'emivita media di circa 26 ore.

Il levonorgestrel viene escreto sotto forma di metaboliti e non in forma immodificata.

I metaboliti del levonorgestrel vengono eliminati in proporzioni approssimativamente uguali attraverso le urine e le feci.

Farmacocinetica nelle donne con obesità

Uno studio farmacocinetico ha mostrato una riduzione delle concentrazioni di levonorgestrel nelle donne con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) (riduzione della Cmax e dell'AUC0-24 di circa il 50%) rispetto alle donne con IMC normale (< 25 kg/m²) (Praditpan et al., 2017). Un altro studio ha riportato una riduzione della Cmax di levonorgestrel di circa il 50% nelle donne obese rispetto alle donne con IMC normale, mentre il raddoppio della dose (3 mg) nelle donne obese ha garantito livelli plasmatici simili a quelli osservati nelle donne con IMC normale dopo una dose di 1,5 mg di levonorgestrel (Edelman et al., 2016). L'importanza clinica di questi dati non è chiara.

Dati preclinici di sicurezza

Gli esperimenti sugli animali con levonorgestrel hanno mostrato virilizzazione dei feti femminili a dosi elevate.

I risultati degli studi preclinici standard di tossicità cronica, mutagenicità e cancerogenicità non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo, oltre a quelli già riportati in altre sezioni del foglio illustrativo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione d'emergenza entro 72 ore dopo un rapporto sessuale non protetto o nel caso in cui il metodo contraccettivo utilizzato sia risultato inaffidabile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo del levonorgestrel viene potenziato dall'assunzione concomitante di farmaci che sono induttori degli enzimi epatici, in particolare del sistema enzimatico CYP3A4. È stato osservato che l'associazione con efavirenz determina una riduzione del livello plasmatico di levonorgestrel (AUC) di circa il 50%.

Tra i farmaci che si ritiene possano ridurre in modo simile i livelli plasmatici di levonorgestrel rientrano i barbiturici (incluso il primidone), la fenitoina, la carbamazepina, i preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), la rifampicina, il ritonavir, la rifabutina e la griseofulvina.

Alle donne che abbiano assunto negli ultimi 4 settimane induttori dei microsomiali epatici, in caso di necessità di contraccezione d'emergenza, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di contraccettivi d'emergenza non ormonali (ad esempio, dispositivo intrauterino al rame). L'assunzione di una dose doppia di levonorgestrel (ad esempio, 3 mg di levonorgestrel entro 72 ore dopo un rapporto sessuale non protetto) potrebbe rappresentare un'opzione accettabile per quelle donne che non hanno la possibilità o non desiderano utilizzare un dispositivo intrauterino al rame, anche se tale combinazione specifica (dose doppia di levonorgestrel in concomitanza con induttori degli enzimi microsomiali epatici) non è stata studiata.

I medicinali contenenti levonorgestrel possono aumentare la tossicità della ciclosporina a causa del possibile inibizione del suo metabolismo.

Caratteristiche di impiego.

La contraccezione d'emergenza è un metodo che può essere utilizzato occasionalmente. In nessun caso deve sostituire una contraccezione regolare.

La contraccezione d'emergenza non impedisce in tutti i casi l'insorgenza della gravidanza.

Se vi sono dubbi riguardo al momento del rapporto sessuale non protetto o se dal momento del rapporto non protetto sono trascorse più di 72 ore nello stesso ciclo mestruale, esiste la possibilità che il concepimento sia già avvenuto. Per questo motivo l'uso del medicinale in caso di un ulteriore rapporto sessuale potrebbe non essere efficace nel prevenire la gravidanza. Se il ciclo mestruale è in ritardo di oltre 5 giorni, oppure se si verifica un sanguinamento insolito nel giorno previsto per le mestruazioni, o se vi sono altri motivi per sospettare una gravidanza, è necessario escludere la gravidanza.

Se la gravidanza si verifica dopo l'assunzione del medicinale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza extrauterina. La probabilità assoluta di gravidanza extrauterina è bassa, poiché il medicinale previene l'ovulazione e la fecondazione. Tuttavia, una gravidanza extrauterina può svilupparsi nonostante il verificarsi di un sanguinamento uterino.

Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con rischio di gravidanza extrauterina (ad esempio salpingite o pregresse gravidanze extrauterine).

Il medicinale non è raccomandato in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.

L'efficacia del medicinale può risultare ridotta in caso di gravi sindromi da malassorbimento, come la malattia di Crohn.

Dopo l'assunzione del medicinale, di solito non si alterano regolarità e caratteristiche del ciclo mestruale. Talvolta le mestruazioni possono iniziare alcuni giorni prima o dopo la data prevista. Si raccomanda alle donne di consultare un medico per scegliere e iniziare a utilizzare uno dei metodi di contraccezione regolare. Se non si verifica il sanguinamento da sospensione nel periodo senza compresse successivo all'assunzione del medicinale e dopo aver ripreso la contraccezione ormonale regolare, si deve escludere la gravidanza.

L'uso ripetuto del medicinale all'interno dello stesso ciclo mestruale non è raccomandato a causa della possibile alterazione del ciclo.

Esistono dati limitati e non conclusivi che indicano come l'efficacia contraccettiva del levonorgestrel possa diminuire con l'aumentare del peso corporeo o dell'IMC (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»). Tutte le donne, indipendentemente dal peso corporeo e dall'IMC, devono assumere il prima possibile un metodo di contraccezione d'emergenza dopo un rapporto sessuale non protetto.

Il medicinale non è altrettanto efficace di un metodo contraccettivo regolare e può essere utilizzato solo in caso di emergenza. Alle donne che richiedono una contraccezione d'emergenza ripetuta si raccomanda di considerare l'uso di metodi contraccettivi a lungo termine.

L'uso della contraccezione d'emergenza non sostituisce le necessarie misure preventive per la protezione dalle malattie sessualmente trasmissibili.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza. Il medicinale non provoca interruzione della gravidanza.

In caso di prosecuzione della gravidanza, i dati limitati degli studi epidemiologici non indicano effetti negativi sul feto, ma non esistono dati clinici sugli effetti potenziali sul feto dopo l'assunzione di dosi superiori a 1,5 mg di levonorgestrel.

Allattamento al seno

Il levonorgestrel viene escreto nel latte materno. L'eventuale effetto del levonorgestrel sui neonati può essere ridotto se la donna in allattamento assume la compressa immediatamente dopo l’allattamento, evitando di allattare per almeno 8 ore dopo ogni assunzione del medicinale.

Fertilità

Il levonorgestrel può aumentare la probabilità di alterazioni del ciclo mestruale, che in alcuni casi possono portare a un'ovulazione più precoce o più tardiva. Questi cambiamenti possono influire sulle date di concepimento, ma non esistono dati sulla fertilità a lungo termine.

Capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'eventuale influenza del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Mode di somministrazione e dosaggio.

Per uso orale.

Si raccomanda di assumere 1 compressa il più presto possibile, preferibilmente entro 12 ore e non oltre 72 ore da un rapporto sessuale non protetto (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Se entro 3 ore dal momento dell’assunzione della compressa si verifica vomito, è necessario assumere immediatamente un’altra compressa.

Alle donne che negli ultimi 4 settimane hanno assunto induttori dei microsomiali epatici e che necessitano di una contraccezione d'emergenza, si raccomanda di utilizzare metodi di contraccezione d'emergenza non ormonali, ovvero la spirale al rame, oppure di assumere una dose doppia di levonorgestrel (cioè 2 compresse contemporaneamente) per le donne che non possono o non desiderano utilizzare la spirale al rame (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale può essere utilizzato in qualsiasi fase del ciclo mestruale, purché non vi sia ritardo della mestruuazione.

Dopo l’uso della contraccezione d'emergenza si raccomanda l’uso di un metodo barriera locale (ad esempio, preservativo, diaframma, spermicida, cappuccio cervicale) fino all’inizio della successiva mestruazione. L’uso del medicinale non rappresenta una controindicazione al proseguimento della contraccezione ormonale regolare.

Neonati.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini prepuberi come contraccezione d’emergenza.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati su gravi reazioni avverse dopo l’assunzione di alte dosi di levonorgestrel. Un sovradosaggio può causare nausea e sanguinamento da sospensione. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

L'effetto indesiderato più comune con l'uso di levonorgestrel è stata la nausea.

Tabella 3

*Il flusso emorragico può variare leggermente, ma nella maggior parte delle donne la successiva mestruazione inizia entro 5-7 giorni rispetto alla data prevista.

**Se la successiva mestruazione è ritardata di oltre 5 giorni, si deve escludere una gravidanza.

In base ai dati degli studi post-marketing, sono state segnalate inoltre le seguenti reazioni avverse:

Apparato gastrointestinale:

molto raramente (< 1/10000): dolore addominale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

molto raramente (< 1/10000): eruzioni cutanee, orticaria, prurito.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie:

molto raramente (< 1/10000): dolore pelvico, dismenorrea.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

molto raramente (< 1/10000): edema del viso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 1 compressa in blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Steril-Jen Life Sciences (P) Ltd.

Indirizzo dell'azienda produttrice e sede operativa.

n. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, India.