INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LEKARZOWEGO LEVOSTOR (LIVOSTOR)

Skład:

substancja czynna: atorvastatin;

1 tabletka zawiera wapń atorwastatynę trihydra, co odpowiada atorwastatynie 10 mg lub 20 mg, lub 40 mg;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza, polisorbat-80, sodu laurylosulfian, laktoza monohydrat, węglan wapnia, celuloza mikrokryształowa, sodowa kroskarbokseluloza, stearyna magnezu;

otoczka: mieszanina do powłoki filmowej Opadry II White (hipromeloza, laktoza monohydrat, glikol polietylenowy, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką filmową białego lub prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Levostor to syntetyczny lek hipolipidemiczny. Atorwastatyna jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA w mewalonian – początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Levostor jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym reduktazy HMG-CoA, enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonian, substancję prekursorową steroli, w tym cholesterolu.

Wiadomo, że w modelach eksperymentalnych u zwierząt Levostor obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie reduktazy HMG-CoA i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek w celu wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; lek zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Levostor, jak również niektóre jego metabolity, są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego środka leczniczego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór indywidualnej dawki leku należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Levostor jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu, a maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku Levostor. Biodostępność absolutna atorwastatyny (substancja czynna) wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirenskiem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub biotransformacją przedsystemową w wątrobie. Chociaż jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku o około 25% i 9% odpowiednio dla parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne po podaniu leku Levostor z posiłkiem i na czczo. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie we krwi było niższe (około 30% według parametrów Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od czasu podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni wolumen rozkładu leku Levostor wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężeń krew/osocze wynoszący około 0,25 wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że Levostor może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Metabolizm. Levostor jest intensywnie metabolizowany do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez lek Levostor. Około 70% krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę metabolizmu leku Levostor przez cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4), co potwierdza podwyższone stężenia leku Levostor we krwi człowieka po jednoczesnym podaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie. Levostor i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże ten lek najwyraźniej nie podlega recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. Średni okres półwydalenia leku Levostor z osocza krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi od 20 do 30 godzin z powodu wpływu aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu leku z moczem wydala się mniej niż 2% dawki.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Stężenie leku Levostor w osoczu jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych osób starszych (powyżej 65 roku życia) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po zastosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Przypuszczalny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych przy skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny z danymi obejmującymi dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym 8-tygodniowym badaniu.

Płeć. Stężenie leku Levostor w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe według Cmax i o 10% niższe według AUC).

Nie ma jednak klinicznie istotnych różnic w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po zastosowaniu leku Levostor u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie leku Levostor w osoczu krwi ani na obniżenie cholesterolu LDL, a zatem nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Hemodializa. Mimo że badania z udziałem pacjentów z nerek w stadium końcowym nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu leku Levostor, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenia leku Levostor w osoczu krwi są znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholowej. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Puga. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Puga wartości parametrów Cmax i AUC są zwiększane odpowiednio około 16-krotnie i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat eflukswego transportera białka oporności nowotworów piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i żółciowy klirens atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek według metod leczenia (stosowanie leku w połączeniu z atorwastatyną w porównaniu ze stosowaniem atorwastatyny oddzielnie).

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

* Zgłaszano większe zwiększenia AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra na dobę lub więcej).

** Stosunki oparte na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Z powodu mechanizmu podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny i ryfampicyny, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków saquinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką stosowaną klinicznie. Zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższe niż zaobserwowane w tym badaniu. Dlatego należy stosować lek z ostrożnością i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współcześnie stosowanych leków

Aby uzyskać informację na temat klinicznej istotności, należy odnieść się do sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Stosowanie leku Levostor nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

Dla dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL-C lub wcześniejsza choroba niedokrwenna serca w wywiadzie rodzinnym, lek Levostor jest wskazany do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia dławicy piersiowej.

Dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek Levostor jest wskazany do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dla dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca lek Levostor jest wskazany do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hyperlipidemia.

U dorosłych pacjentów

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu HDL u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierym rodzinną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów w surowicy (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie daje wystarczającego efektu.
• W celu obniżenia cholesterolu ogólnego i cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. afereza LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, jeśli po odpowiedniej terapii dietetycznej wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Ciąża.
• Laktacja.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Lek Levostor jest substytutem CYP3A4 oraz transporterów (np. OATP1B1/1B3, P-gp lub BCRP). Stężenia leku Levostor w osoczu mogą istotnie wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i transporterów. W tabeli 3 przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na lek Levostor i ryzyko wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz rekomendacje dotyczące leczenia i zapobiegania tym ryzykom (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”).

Tabela 3

Interakcje z innymi lekami, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania leku Levostor

Tabela 4

Interakcje z lekami, które mogą obniżać ekspozycję na lek Levostor

Tabela 5

Wpływ leku Levostor na inne leki

Chlorkowodorek diltiazemu.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (40 mg) i diltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna.

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykazano oznak interakcji między atorwastatyną a cy­metydyną.

Antacida.

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny i zawiesiny leku antykwasowego zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. Przy tym działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol.

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Przy tym działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskiwany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transportowe.

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ogólnoustrojowego narażenia na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania akumulujących się białek transportowych na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba.

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem zjawisk ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny zwiększa się ryzyko wystąpienia tych zjawisk. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fuzydowy.

Przy jednoczesnym stosowaniu systemowym kwasu fuzydowego z lekami z grupy statyn może zwiększyć się ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest obecnie nieznany. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów otrzymujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest stosowanie systemowe kwasu fuzydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres leczenia kwasem fuzydowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki.

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z występowaniem klinicznie istotnych działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Miopatia i rabdomioliza

Lekarstwo Levostor może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem stężenia kreatynokinazy (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy) oraz rabdomiozę (z ostrej niewydolnością nerek lub bez niej, spowodowaną mioglobinurią). Opisywano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiozy podczas stosowania statyn, w tym Levostor.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek 65 lat i więcej, nieleczony hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie z niektórymi innymi lekami oraz podawanie wyższych dawek lekarstwa Levostor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ostrożność mająca na celu zmniejszenie ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiozy lub zapobieganie temu ryzyku

Ekspozycja na lekarstwo Levostor może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności nowotworu piersi [BCRP], organicznego polipeptydu transportującego aniony [OATP1B1/OATP1B3] oraz glikoproteiny P [P-gp]), co prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiozy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Levostor z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacjami typrenawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawkowania lekarstwa Levostor jest zalecana pacjentom przyjmującym określone leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli lub antybiotyki z grupy makrolidów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Opisywano przypadki miopatii/rabdomiozy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (> 1 g/dzień) niacyny, fibratów, kolchicyny oraz kombinacji ledipaswir + sofosbubir. Należy ocenić, czy korzyści z zastosowania tych leków przewyższają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiozy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie) przez pacjentów przyjmujących Levostor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy przerwać stosowanie lekarstwa Levostor, jeśli stwierdza się znaczny wzrost stężenia CK lub zdiagnozowano miopatię lub istnieje podejrzenie jej wystąpienia. Objawy mięśniowe oraz wzrost CK ustępują po odstawieniu lekarstwa Levostor. Należy tymczasowo odstawić Levostor pacjentom z ostrym lub poważnym stanem, w którym występuje wysokie ryzyko rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiozą (np. sepsa; wstrząs; ciężka hipowolemia; poważna operacja chirurgiczna; uraz; ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe; niekontrolowana epilepsja).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiozy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki lekarstwa Levostor. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych bóli mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszy im niedyspozycja lub podwyższona temperatura.

Immunooposredniczona martwicza miopatia

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia immunooposredniczonej martwiczej miopatii (IOM), autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IOM charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższone stężenie kreatynokinazy w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię oraz poprawę pod wpływem leczenia immunosupresyjnego. Może być konieczne wykonanie dodatkowych badań nerwowo-mięśniowych i serologicznych. Może być wymagane leczenie immunosupresyjne. Należy dokładnie rozważyć ryzyko rozwoju IOM przed rozpoczęciem stosowania innej statyny. Jeśli rozpoczęto leczenie inną statyną, konieczna jest kontrola objawów i objawów IOM.

Zaburzenia funkcji wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrzymujący się wzrost (ponad 3-krotnie wyższy od górnej granicy normy, występujący dwa lub więcej razy) stężenia transaminaz w surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących Levostor w trakcie badań klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Wiadomo, że podczas badań klinicznych u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (PZW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub całkowitym odstawieniu leku stężenia transaminaz wróciły do poziomu sprzed leczenia lub do poziomu zbliżonego do tego poziomu bez negatywnych skutków. 18 spośród 30 pacjentów ze trwałym wzrostem wartości badań czynności wątroby kontynuowało leczenie lekarstwem Levostor w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii lekarstwem Levostor zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych oraz powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Zgłaszano rzadkie doniesienia po rejestracji o przypadkach śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania lekarstwa Levostor należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie zostanie ustalone inne przyczyny, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Levostor należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby. Levostor jest przeciwwskazany w przypadku aktywnych chorób wątroby lub trwałego podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynologiczna

Opisywano wzrost stężenia HbA1c oraz glukozy we krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym lekarstwa Levostor.

Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczy i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że Levostor nie obniża stężenia kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na płodność nasienia nie był badany u wystarczającej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton czy cyklosporyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przemijającego niedokrwienia mózgu

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym 4731 pacjentom bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przemijającego niedokrwienia mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, podawano atorwastatynę w dawce 80 mg lub placebo, zaobserwowano większą częstość występowania udarów krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; OR: 1,68, 95 % CI: 1,09, 2,59; p=0,0168). Częstość występowania śmiertelnych udarów krwotocznych była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość występowania nieśmiertelnych udarów krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre wstępne cechy, w tym obecność przypadków udarów krwotocznych i udarów lakunarnych w momencie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością udarów krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali atorwastatynę w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów miało 65 lat i więcej, a 2800 (7 %) pacjentów miało 75 lat i więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszych, podobnie jak nie odnotowano różnic w odpowiedzi na leczenie między starszymi pacjentami a młodszych zgodnie z innym doświadczeniem klinicznym, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ starszy wiek (ponad 65 lat) jest czynnikiem predysponującym do rozwoju miopatii, Levostor należy stosować z ostrożnością u pacjentów starszych.

Niewydolność wątroby

Levostor jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby, w tym z trwałym podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiozy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiozy należy oznaczyć stężenie CK u:

• pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek;
• pacjentów z hipofunkcją tarczycy;
• pacjentów z chorobami mięśni dziedzicznymi w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• pacjentów z wcześniejszymi przypadkami toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby i/lub nadużywaniem alkoholu.

U pacjentów starszych (ponad 70 lat) konieczność podjęcia tych środków należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiozy.

Wzrost stężenia leku w osoczu krwi jest możliwy, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) oraz stosowania u określonych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia oraz prowadzenie monitorowania klinicznego pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza NUG więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie stężenia kreatynokinazy

Stężenie kreatynokinazy nie powinno być oznaczane po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia stężenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym stwierdza się znaczne podwyższenie CK (przekraczające NUG więcej niż 5-krotnie), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać rozwój bólu mięśni, drgawek lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszy im niedyspozycja lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie CK u tego pacjenta. Jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza NUG więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Rozważenie przerwania leczenia należy również rozważyć, jeśli wzrost stężenia CK nie przekracza pięciokrotnej wartości NUG, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpieniu objawów i normalizacji stężenia CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym monitorowaniu stanu pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli stwierdza się klinicznie istotne podwyższenie stężenia CK (przekraczające NUG więcej niż 10-krotnie) lub stwierdzono diagnozę rabdomiozy (lub istnieje podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiozy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP 3A4 lub białek transportujących: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirydyna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Ryzyko rozwoju miopatii wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, boceprevirem, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych powyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP 3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można stosować jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym doustnie lub w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego doustnie jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy przyjmowali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiozy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe doustne stosowanie kwasu fusydowego, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania lekarstwa Levostor i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia) opisywano rzadkie przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólny zły stan samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Napełniacze

Skład lekarstwa zawiera laktozę. Ten lek nie powinien być stosowany przez pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Terapia lekami lipidomodyfikującymi powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanych hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne jest zalecane jako uzupełnienie diety, gdy wynik z przestrzegania diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz zastosowania innych nieliekowych środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca można rozpocząć przyjmowanie lekarstwa Levostor jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania.

Lekarstwo nie było badane w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy lipoprotein jest podwyższenie stężenia chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ocena ryzyka

Levostor jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jego stosowania w ciąży i nie ma oczywistych korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy zmniejszają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, Levostor może szkodliwie wpływać na płód. Należy przerwać przyjmowanie lekarstwa Levostor, gdy tylko potwierdzi się ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień w tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Kontrahencja

Levostor może szkodzić płodowi, gdy stosowany jest przez ciężarną kobietę. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skutecznej kontrahencji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane z badań obserwacyjnych, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Badanie prospektywne około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwatatyną lub lowastatyną wykazało, że częstość występowania wad wrodzonych płodu, poronień oraz wewnątrzmacicznego zgonu/dzieci martwo urodzonych nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć 3–4-krotne zwiększenie ryzyka wad wrodzonych płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, u których prowadzono prospektywne badanie, leczenie lekiem rozpoczęło się przed ciążą i zostało przerwane w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Levostor jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brakuje informacji o wpływie leku na niemowlę karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne reakcje niepożądane u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia lekiem Levostor nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń. Ma bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Hyperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa leku Levostor wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LP(a) (ponad 45 %), leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku Levostor wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek może być przyjmowany w jednej dawce w dowolnym czasie, niezależnie od posiłku. Dawki początkowe i utrzymujące leku Levostor należy dobierać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dobowym dozowaniu leku Levostor należy przeanalizować poziomy lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat).

Zalecana dawka początkowa leku Levostor wynosi 10 mg/ dobę, typowy zakres dawek to 10–20 mg doustnie raz dziennie. Dawki leku należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia. Korekta dawki powinna być przeprowadzana w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.

Dawka leku Levostor u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Levostor należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. aferezy LP(a)), lub gdy metody hipolipidemiczne są niedostępne.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna.

Levostor może być stosowany razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie przepisywać ostrożnie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu krwi, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LP(a) przy stosowaniu leku Levostor; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, lettermowir lub pewne inhibitory proteaz.

Należy unikać leczenia lekiem Levostor u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C glekaprewir + pibrentaswir, lub lettermowir przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir, Levostor należy stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir, lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub lettermowir, dawkę terapeutyczną leku Levostor należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku Levostor. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir, leczenie lekiem Levostor należy ograniczyć do dawki 40 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LP(a) i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• cholesterol LP(a) ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LP(a) ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) i

o w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wczesne choroby układu sercowo-naczyniowego u krewnych w pierwszym lub drugim stopniu pokrewieństwa lub

o obecność dwóch lub więcej innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• Dostępne są informacje dotyczące prowadzonego przez 6 miesięcy badania klinicznego z randomizacją do placebo z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil niepożądanych reakcji jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąskim kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• Trzyletnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LP(a) < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w obniżaniu cholesterolu LP(a) są zazwyczaj zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń planu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w kwestii antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Długoterminowej skuteczności terapii lekiem, rozpoczętej w dzieciństwie, w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości, nie ustalono.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii lekiem nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność leku w dawkach do 80 mg/dobę przez 1 rok oceniono w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w które włączono 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania leku Levostor. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i stosować środki wspomagające w razie potrzeby. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu leku Levostor za pomocą hemodializy.

Niepożądane reakcje.

Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadza się w warunkach różniących się w szerokim zakresie, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi podczas badań klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce.

W oparciu o dane z bazy danych z randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo u 16066 pacjentów (8755 otrzymywało atorwastatynę, a 7311 – placebo; zakres wieku 10–93 lata, 39 % kobiet, 91 % rasy europejskiej, 3 % rasy czarnoskórej, 2 % rasy mongolskiej, 4 % innych) z medianą czasu leczenia wynoszącą 53 tygodnie, u 9,7 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę oraz u 9,5 % pacjentów otrzymujących placebo leczenie zostało przerwane z powodu niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowego z lekiem. Pięć najczęściej występujących niepożądanych reakcji u pacjentów leczonych atorwastatyną, które prowadziły do przerwania leczenia i występowały częściej niż w grupie placebo, to: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz enzymów wątrobowych (0,4 %).

U pacjentów leczonych atorwastatyną w badaniach kontrolowanych placebo (n=8755) najczęściej obserwowane niepożądane reakcje (częstość występowania 2 % lub wyższa i częstsza niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), ból stawów (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcja dróg moczowych (5,7 %).

W tabeli 6 podsumowano częstość występowania niepożądanych reakcji klinicznych, niezależnie od związku przyczynowego, obserwowanych u 2 % lub więcej pacjentów i częściej niż w grupie placebo, u pacjentów leczonych atorwastatyną (n=8755) na podstawie danych z 17 badań kontrolowanych placebo.

Tabela 6

Niepożądane reakcje kliniczne występujące u 2 % lub więcej pacjentów leczonych dowolną dawką leku Levostor oraz częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

* Niepożądane reakcje > 2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań z kontrolą placebo należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedobrego samopoczucia, gorączka;

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: dyskomfort przewodu pokarmowego, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona męczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna);

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia;

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: koszmary sennne;

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: krwawienie z nosa;

Zaburzenia ze strony skóry i jej przydatków: pokrzywka;

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach;

Zaburzenia ze strony układu moczowo-płciowego: leukocyuria;

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określono następująco: często (> 1/100, < 1/10); rzadziej (> 1/1000, < 1/100); rzadkie (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadkie (< 1/10000).

Zaburzenia funkcji układu nerwowego: często: ból głowy; rzadziej: zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadkie: neuropatie obwodowe.

Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego: często: zaparcia; rzadziej: zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia funkcji układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów, ból pleców; rzadkie: miopatia, miozyc, rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne: rzadziej: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia: rzadziej: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia funkcji wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadkie: niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki łącznej: rzadziej: wysypka skórna, świąd, łysienie; rzadkie: obrzęk naczynioruchowy, dermatyt pęcherzowy (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stephensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często: ból gardła i krtani.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: rzadkie: trombocytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego: często: reakcje alergiczne; bardzo rzadkie: anafilaksja.

Zaburzenia narządów wzroku: rzadziej: zamglenie widzenia.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; rzadziej: dodatni wynik badania obecności leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj łagodne, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekraczające trzykrotnie górny limit normy) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi przekraczający trzykrotnie górny limit normy. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w badaniach klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwowano poziomy przekraczające górny limit normy więcej niż dziesięciokrotnie.

Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar mózgu.

W badaniu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), które objęło 10305 uczestników (wiek od 40 do 80 lat, 19 % kobiet; 94,6 % rasy europejskiej, 2,6 % rasy czarnej, 1,5 % pochodzenia południowoazjatyckiego oraz 1,3 % pochodzenia mieszanego/innych), którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n = 5168) lub placebo (n = 5137), profil bezpieczeństwa i tolerancji leku u pacjentów przyjmujących atorwastatynę był porównywalny z grupą placebo w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 3,3 roku.

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które objęło 2838 pacjentów (wiek od 39 do 77 lat, 32 % kobiet; 94,3 % rasy europejskiej, 2,4 % pochodzenia południowoazjatyckiego, 2,3 % pochodzenia afro-karaibskiego oraz 1 % innych) z cukrzycą typu II, którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę (n = 1428) lub placebo (n = 1410), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 3,9 roku. Nie zgłoszono żadnych przypadków rabdomiolizy.

W badaniu TNT (Treating to New Targets Study), które objęło 10001 pacjentów (wiek od 29 do 78 lat, 19 % kobiet; 94,1 % rasy europejskiej, 2,9 % rasy czarnej, 1,0 % rasy mongolskiej oraz 2,0 % innych) z wyraźną klinicznie chorobą niedokrwienną serca, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n = 5006) lub atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę (n = 4995), obserwowano więcej poważnych działań niepożądanych oraz przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (92, 1,8 %; 497, 9,9 % odpowiednio) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki leku (69, 1,4 %; 404, 8,1 % odpowiednio), w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,9 roku. Utrzymujące się podwyższenia poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej powyżej górnego limitu normy, dwukrotnie w odstępie 4–10 dni) obserwowano u 62 (1,3 %) osób przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg oraz u 9 (0,2 %) osób przyjmujących atorwastatynę w dawce 10 mg. Podwyższenia poziomu CK (10-krotnie lub więcej powyżej górnego limitu normy) były ogólnie rzadkie, ale wyższe w grupie pacjentów przyjmujących wysokie dawki atorwastatyny (13, 0,3 %) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących niskie dawki atorwastatyny (6, 0,1 %).

W badaniu IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), które objęło 8888 pacjentów (wiek od 26 do 80 lat, 19 % kobiet; 99,3 % rasy europejskiej, 0,4 % rasy mongolskiej, 0,3 % rasy czarnej oraz 0,04 % innych), którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę (n = 4439) lub simwastatynę w dawce 20–40 mg na dobę (n = 4449), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,8 roku.

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), które objęło 4731 pacjentów (wiek od 21 do 92 lat, 40 % kobiet; 93,3 % rasy europejskiej, 3,0 % rasy czarnej, 0,6 % rasy mongolskiej oraz 3,1 % innych) bez wyraźnej klinicznie choroby niedokrwiennej serca, ale z wywiadem udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg (n = 2365) lub placebo (n = 2366), w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,9 roku zaobserwowano wyższą częstość przypadków trwałego podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3-krotnie lub więcej powyżej górnego limitu normy, dwukrotnie w odstępie 4–10 dni) w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (0,9 %) w porównaniu z grupą placebo (0,1 %). Przypadki podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej (10-krotnie powyżej górnego limitu normy) były rzadkie, ale obserwowano je częściej w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (0,1 %) niż w grupie placebo (0,0 %). Cukrzyca została zarejestrowana jako działanie niepożądane u 144 pacjentów (6,1 %) w grupie przyjmującej atorwastatynę oraz u 89 pacjentów (3,8 %) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W analizie post-hoc wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość udarów niedokrwiennych (218 na 2365, 9,2 %, kontra 274 na 2366, 11,6 %) i zwiększała częstość przypadków udarów krwotocznych (55 na 2365, 2,3 %, kontra 33 na 2366, 1,4 %) w porównaniu z placebo. Częstość przypadków śmiertelnego udaru krwotocznego była podobna między grupami (17 przypadków w grupie atorwastatyny w porównaniu z 18 przypadkami w grupie placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (38 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego) w porównaniu z grupą placebo (16 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego). U pacjentów wchodzących do badania z wywiadem udaru krwotocznego stwierdzono zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (7 (16 %) atorwastatyna kontra 2 (4 %) placebo).

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z dowolnej przyczyny: 216 (9,1 %) w grupie przyjmującej atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z 211 (8,9 %) w grupie placebo. Odsetek pacjentów zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był liczbowo niższy w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg (3,3 %) niż w grupie placebo (4,1 %). Odsetek pacjentów zgonów z przyczyn nie-sercowo-naczyniowych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg (5,0 %) niż w grupie placebo (4,0 %).

Działania niepożądane podczas badań klinicznych stosowania atorwastatyny u dzieci

Zgodnie z opublikowanymi danymi, w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat) (n = 140, 31 % płci żeńskiej; 92 % rasy europejskiej, 1,6 % rasy czarnej, 1,6 % rasy mongolskiej oraz 4,8 % innych grup etnicznych), profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 mg do 20 mg na dobę jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LPNŻ oraz poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji leku.

Podczas użytkowania po rejestracji leku Levostor stwierdzono poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ zgłaszane są one dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z zastosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem lekiem Levostor, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy egzudatywny, zespół Stephensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza), rabdomioliza, miozyc, zwiększona zmęczalność, pęknięcie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki oraz choroba śródmiąższowa płuc.

Nadeszły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej z zastosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nadeszły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (takich jak utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych z zastosowaniem statyn. Zaburzenia te zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do kategorii poważnych działań niepożądanych i były odwracalne po zaprzestaniu przyjmowania statyn, miały różny czas do wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana czasu trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano następujące niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane.

Zaburzenia funkcji układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia funkcji układu immunologicznego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia: przyrost masy ciała.

Zaburzenia funkcji układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Były rzadkie doniesienia o nowym wystąpieniu lub nasileniu miastenii gravis, w tym miastenii ocznej, oraz doniesienia o nawrocie po zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia funkcji narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Skóra i tkanka podskórna: pokrzywka.

Zaburzenia funkcji układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artroalgia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninoaminotransferazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 10 mg: 10 tabletek w blisterze; po 3 lub 7 blisterów w puszce.

Tabletki 20 mg: 10 tabletek w blisterze; po 3 lub 7 blisterów w puszce.

Tabletki 40 mg: 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. A.T. „KIJEWSKI ZAWÓD WITAMINOWY”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilivska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua.