ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LIVOSTOR (LIVOSTOR)

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcio triidrato, equivalente ad atorvastatina 10 mg o 20 mg o 40 mg;

Eccipienti: idrossipropilcellulosa, polisorbato-80, laurilsolfato di sodio, lattosio monoidrato, carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, magnesio stearato;

Rivestimento: miscela per rivestimento pellicolare Opadry II White (idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171), triacetina).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento pellicolare di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che riducono il livello di colesterolo e trigliceridi nel siero. Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levostor è un medicinale sintetico ipolipemizzante. L'atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, un enzima che catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

Levostor è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, un enzima responsabile della velocità di trasformazione dell’HMG-CoA coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

È noto che nei modelli sperimentali sugli animali Levostor riduce i livelli di colesterolo e lipoproteine nel plasma inibendo l’HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo nel fegato, nonché aumentando il numero di recettori per le LDL epatiche sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; il medicinale riduce inoltre la produzione delle LDL e il numero di queste particelle.

Levostor, così come alcuni suoi metaboliti, è farmacologicamente attivo nell’uomo. Il sito principale d’azione dell’atorvastatina è il fegato, che svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. La dose del medicinale, a differenza della concentrazione sistemica del principio attivo, correla meglio con la riduzione dei livelli di colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Levostor viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e la sua concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di Levostor. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del medicinale è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo presistemico epatico. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del medicinale di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile sia che il medicinale Levostor venga assunto con o senza cibo. Quando l’atorvastatina viene somministrata la sera, la sua concentrazione nel plasma è inferiore (di circa il 30% in base ai parametri Cmax e AUC) rispetto alla somministrazione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal momento della somministrazione del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio di Levostor è di circa 381 litri. Oltre il 98% del medicinale è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazione sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del medicinale nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni effettuate nei ratti, si ritiene che Levostor possa penetrare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Metabolismo. Levostor viene ampiamente metabolizzato a derivati orto- e paraidrossilati e a diversi prodotti dell’ossidazione beta. Studi in vitro hanno dimostrato che l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella esercitata dal medicinale Levostor. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano che il metabolismo di Levostor è mediato principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4), in accordo con l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di Levostor nell’uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. Levostor e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, anche se questo medicinale non sembra subire ricircolazione enteroepatica. Il tempo medio di dimezzamento di Levostor nel plasma umano è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell’effetto dei metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale, meno del 2% della dose viene eliminato nelle urine.

Popolazioni speciali

Anziani. La concentrazione plasmatica di Levostor è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in soggetti sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) rispetto ai giovani adulti. Dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione delle LDL con qualsiasi dose del medicinale negli anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini. Il clearance orale apparente dell’atorvastatina nei bambini è risultato simile a quello dell’adulto, corretto per massa corporea in scala alometrica, poiché la massa corporea è stata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati inclusi in uno studio aperto di 8 settimane in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età da 10 a 17 anni, n = 29).

Sesso. La concentrazione plasmatica di Levostor nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta per Cmax e il 10% più bassa per AUC).

Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente rilevante nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne dopo somministrazione di Levostor.

Compromissione renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di Levostor né la riduzione del colesterolo LDL-C; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi in pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti in modo significativo la clearance di Levostor, poiché il medicinale è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. Le concentrazioni plasmatiche di Levostor sono notevolmente aumentate nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione tra medicinali. L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Trattamenti concomitanti e regime di dosaggio	Atorvastatina
Trattamenti concomitanti e regime di dosaggio	Dose (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg dose singola	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg dose singola	7,88	10,60
#Saquinavir 400 mg due volte al giorno / ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno / grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg dose singola	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg dose singola	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg dose singola	3,32	1,20
Lettermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg dose singola	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (trattamento concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66

& Rapporto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Proprietà farmacocinetiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell'AUC (rapporto dell'AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporti basati su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l'assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non è una dose clinicamente utilizzata. L'aumento dell'esposizione all'atorvastatina nell'uso clinico sarà probabilmente superiore rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose minima necessaria.

Tabella 2

Effetto dell'atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale concomitante e regime di somministrazione
Atorvastatina	Medicinale/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg singola dose	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi noretisterone 1 mg etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso del medicinale Levostor non ha avuto un effetto clinicamente significativo sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarin.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o storia familiare di malattia coronarica precoce, Levostor è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Per adulti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale Levostor è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus.

Per adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta, Levostor è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia.

In adulti

Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson), quando l'aderenza alla dieta non è sufficientemente efficace.
Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL), oppure quando tali terapie non sono disponibili.

In bambini

Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, nonostante un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

storia familiare di malattie cardiovascolari precoci, oppure
presenza in un bambino di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

Controindicazioni.

Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
Gravidanza.
Allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale Levostor è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). I livelli plasmatici del medicinale Levostor possono aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella Tabella 3 è riportato un elenco di farmaci che possono aumentare l'esposizione al medicinale Levostor e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per la gestione e la prevenzione di tali rischi (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 3

Interazioni con altri medicinali che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi durante il trattamento con il medicinale Levostor

Ciclosporina o gemfibrozil
Impatto clinico	I livelli plasmatici di atorvastatina aumentavano notevolmente quando il medicinale Levostor era somministrato contemporaneamente alla ciclosporina, un inibitore del CYP3A4 e del trasportatore OATP1B1 (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La monoterapia con gemfibrozil può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta quando ciclosporina o gemfibrozil sono somministrati contemporaneamente al medicinale Levostor.
Misure	Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di ciclosporina o gemfibrozil con il medicinale Levostor.
Agenti antivirali
Impatto clinico	I livelli plasmatici di atorvastatina aumentavano notevolmente quando il medicinale Levostor era somministrato contemporaneamente a molti agenti antivirali, inibitori del CYP3A4 e/o dei trasportatori (ad esempio, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 e/o OAT2) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’uso contemporaneo della combinazione ledipasvir + sofosbuvir insieme al medicinale Levostor.
Misure	Non è raccomandata la somministrazione contemporanea della combinazione tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir con il medicinale Levostor. In pazienti che ricevono lopinavir + ritonavir o simeprevir, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio della somministrazione contemporanea con atorvastatina. In pazienti che ricevono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir o letermovir, la dose del medicinale Levostor non deve superare i 20 mg. In pazienti che ricevono nelfinavir, la dose del medicinale Levostor non deve superare i 40 mg (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve valutare il rapporto rischio/beneficio della somministrazione contemporanea della combinazione ledipasvir + sofosbuvir con il medicinale Levostor. Si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia in tutti i pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Esempi	Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir e ledipasvir + sofosbuvir.
Specifici antifungini azolici o antibiotici macrolidi
Impatto clinico	I livelli plasmatici di atorvastatina aumentavano notevolmente quando il medicinale Levostor era somministrato contemporaneamente a specifici antifungini azolici o antibiotici macrolidi, a causa dell’inibizione del CYP3A4 e/o dei trasportatori (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Misure	In pazienti che ricevono claritromicina o itraconazolo, la dose del medicinale Levostor non deve superare i 20 mg (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve valutare il rapporto rischio/beneficio della somministrazione contemporanea di specifici antifungini azolici o antibiotici macrolidi con il medicinale Levostor. Si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia in tutti i pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Esempi	Eritromicina, claritromicina, itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo e voriconazolo.
Niacina
Impatto clinico	Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’uso contemporaneo di dosi lipidomodificanti di niacina (>1 g/die di niacina) con il medicinale Levostor.
Misure	Si deve valutare se il beneficio derivante dall’associazione di dosi lipidomodificanti di niacina con il medicinale Levostor supera il rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di somministrare contemporaneamente i due farmaci, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Fibrati (eccetto il gemfibrozil)
Impatto clinico	La somministrazione di fibrati come monoterapia può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione contemporanea di fibrati e del medicinale Levostor.
Misure	Si deve valutare se il beneficio derivante dall’associazione di fibrati con il medicinale Levostor supera il rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di somministrare contemporaneamente i due farmaci, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Colchicina
Impatto clinico	Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’uso contemporaneo di colchicina e del medicinale Levostor.
Misure	Si deve valutare il rapporto rischio/beneficio della somministrazione contemporanea di colchicina con il medicinale Levostor. Se si decide di somministrare contemporaneamente i due farmaci, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Succo di pompelmo
Impatto clinico	Il consumo di succo di pompelmo, specialmente in grandi quantità (oltre 1,2 litri al giorno), può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina e aumentare il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi.
Misure	Si deve evitare il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) durante la somministrazione del medicinale Levostor.

Tabella 4

Interazione con medicinali che possono ridurre l'esposizione al medicinale Levostor

Rifampicina
Influenza clinica	L'associazione del medicinale Levostor con la rifampicina, un induttore del citocromo P450 3A4 e un inibitore dell'OATP1B1, può determinare una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia, la somministrazione differita del medicinale Levostor dopo la somministrazione della rifampicina è stata associata a una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di atorvastatina.
Misure	Si raccomanda la somministrazione contemporanea del medicinale Levostor e della rifampicina.

Tabella 5

Effetto del medicinale Levostor su altri medicinali

Contraccettivi orali
Influenza clinica	L'associazione del medicinale Levostor con contraccettivi orali aumentava la concentrazione plasmatica di noretisterone ed etinilestradiolo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Misure	Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per i pazienti che assumono Levostor.
Digossina
Influenza clinica	L'associazione di dosi ripetute del medicinale Levostor con digossina aumenta le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della digossina (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Misure	È necessario monitorare adeguatamente i pazienti che assumono digossina.

Cloridrato di diltiazem.

L’assunzione contemporanea di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina.

Negli studi effettuati non sono state osservate evidenze di interazioni tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi.

L’assunzione orale contemporanea di atorvastatina e di una sospensione antiacida contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è risultato alterato.

Colestipolo.

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina 0,74) in seguito all’assunzione contemporanea di atorvastatina e colestipolo. L’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è risultato superiore rispetto all’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina.

La somministrazione contemporanea di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stata associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori del trasportatore.

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione intracellulare epatica di atorvastatina non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimiba.

L’uso di ezetimiba come terapia monouso è associato allo sviluppo di effetti muscolari, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l’uso contemporaneo di ezetimiba e atorvastatina aumenta il rischio di tali effetti. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico.

L’uso sistemico contemporaneo di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è attualmente noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti trattati con questa combinazione di farmaci.

Se necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Altri medicinali.

Gli studi clinici hanno dimostrato che l’uso contemporaneo di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è associato ad effetti collaterali clinicamente rilevanti. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Miopatia e rabdomiolisi

Il medicinale Levostor può causare miopatia (dolore muscolare, dolorabilità o debolezza in combinazione con un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta a causa di mioglobinuria). Sono stati riportati casi rari di esiti letali a seguito di rabdomiolisi con l'uso di statine, inclusa Levostor.

Fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia

I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia includono età pari o superiore a 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, somministrazione concomitante con alcuni altri farmaci e dosi elevate del medicinale Levostor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure per ridurre o prevenire il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L'esposizione al medicinale Levostor può aumentare a causa di interazioni con altri farmaci tramite inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro al seno [BCRP], peptide di trasporto degli anioni organici [OATP1B1/OATP1B3] e glicoproteina P [P-gp]), con conseguente aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Levostor con ciclosporina, gemfibrozil, la combinazione tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Si raccomandano modifiche della dose di Levostor per i pazienti che assumono determinati agenti antivirali, farmaci antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l'uso concomitante di atorvastatina e dosi lipidomodificanti (> 1 g/die) di niacina, fibrati, colchicina e la combinazione ledipasvir + sofosbuvir. Occorre valutare se il beneficio derivante dall'uso di questi farmaci supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato il consumo concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono Levostor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il trattamento con Levostor deve essere interrotto se si osserva un aumento significativo dei livelli di CK o se si diagnostica o sospetta miopatia. I sintomi muscolari e l'aumento della CK regrediscono dopo l'interruzione di Levostor. Levostor deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico grave; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all'inizio del trattamento o in caso di aumento della dose di Levostor. Ai pazienti deve essere raccomandato di riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

Miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; risultato positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che rivela miopatia necrotizzante e miglioramento con l'uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia immunosoppressiva. Il rischio di sviluppare IMNM deve essere attentamente valutato prima di iniziare un'altra statina. Se si inizia un'altra statina, è necessario monitorare attentamente i segni e i sintomi di IMNM.

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il limite superiore della norma, verificatosi 2 volte o più) dei livelli sierici di transaminasi è stato osservato nell'0,7% dei pazienti trattati con Levostor negli studi clinici. La frequenza di questi eventi era rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg.

È noto che durante gli studi clinici un paziente ha sviluppato ittero. Aumenti dei test di funzionalità epatica (TPE) in altri pazienti non erano associati a ittero o ad altri sintomi clinici. Con la riduzione della dose, l'interruzione temporanea o l'interruzione del trattamento, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli pre-trattamento o a valori simili senza conseguenze negative. 18 su 30 pazienti con aumento persistente dei TPE hanno continuato il trattamento con Levostor a dosi ridotte.

Prima di iniziare il trattamento con Levostor, si raccomanda di eseguire esami degli enzimi epatici e di ripeterli in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti in trattamento con statine, inclusa atorvastatina, dopo l'immissione in commercio. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Levostor, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Levostor deve essere somministrato con cautela ai pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica. Levostor è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa Levostor.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che Levostor non riduce la concentrazione plasmatica basale di cortisolo né altera la riserva surrenale. L'effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti. Non è noto se e in che modo il farmaco influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela quando si somministra un medicinale della classe delle statine con farmaci che possono ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetoconazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso nei pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

In un'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Prevenzione dell'ictus con riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo), in cui atorvastatina 80 mg è stata confrontata con placebo in 4731 pazienti senza cardiopatia ischemica e con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina contro 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p=0,0168). L'incidenza di ictus emorragici letali è stata simile nei gruppi di trattamento (17 e 18 rispettivamente nei gruppi atorvastatina e placebo). L'incidenza di ictus emorragici non letali è stata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche iniziali, inclusa la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione, sono state associate a una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tra 39828 pazienti che hanno ricevuto atorvastatina negli studi clinici, 15813 (40%) avevano età ≥65 anni e 2800 (7%) ≥75 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani secondo l'esperienza clinica, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l'età avanzata (oltre 65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia, Levostor deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Levostor è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima dell'inizio del trattamento

L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine nei pazienti a rischio di rabdomiolisi, è necessario determinare il livello di CK in caso di:

compromissione della funzionalità renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi muscolari ereditari nell'anamnesi familiare o personale;
precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (oltre 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e in popolazioni pazienti particolari (vedi sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In questi casi si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio atteso del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se all'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il LSN), è necessario ripetere il test dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, è necessario determinare il livello di CK in questo paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare anche l'interruzione del trattamento se l'aumento della CK non raggiunge il superamento di 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la ripresa del trattamento con atorvastatina o l'inizio di un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di monitorare attentamente il paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il LSN) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, lettermovir e inibitori proteasici dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. Il rischio di miopatie aumenta anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o la combinazione telaprevir/ritonavir. Se possibile, si devono usare altri farmaci (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra elencati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci sopra elencati, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio. Se i pazienti assumono farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima. Inoltre, con potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico somministrato per via sistemica, né nei 7 giorni successivi all'interruzione dell'acido fusidico. Nei pazienti in cui l'acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli letali) nei pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico a lungo termine con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrazione concomitante di Levostor e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari malattie ereditarie associate all'intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti lipidomodificanti deve essere parte di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di malattie aterosclerotiche vascolari dovute all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando la dieta povera di grassi saturi e colesterolo e altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, il medicinale Levostor può essere iniziato contemporaneamente all'adozione di una dieta.

Limitazioni d'uso

Il medicinale non è stato studiato in condizioni in cui l'anomalia principale dei lipoproteini è l'aumento dei livelli di chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Valutazione del rischio

Levostor è controindicato in gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e forse la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Levostor potrebbe avere effetti dannosi sul feto. Il trattamento con Levostor deve essere interrotto non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

Levostor può arrecare danno al feto se somministrato a una donna incinta. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo farmaco.

Dati clinici

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti.

Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Un'osservazione prospettica di circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che l'incidenza di anomalie congenite fetali, aborti e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento ≥3-4 volte delle anomalie congenite rispetto al rischio di fondo. Nell'89% delle donne in gravidanza seguite con osservazione prospettica, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Periodo di allattamento

Levostor è controindicato durante l'allattamento. Non vi sono informazioni sull'effetto del farmaco sul bambino allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con Levostor non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ha un'influenza molto lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose iniziale raccomandata del medicinale Levostor è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno. L'intervallo posologico di Levostor è compreso tra 10 e 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in un'unica dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento di Levostor deve essere personalizzata in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta individuale. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose di Levostor, i livelli lipidici devono essere valutati entro 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente corretta.

Ipocoliesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni).

La dose iniziale raccomandata del medicinale Levostor è di 10 mg/giorno; l'intervallo posologico abituale è compreso tra 10 e 20 mg una volta al giorno per via orale. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo terapeutico. Le modifiche della dose devono essere effettuate a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocoliesterolemia familiare omozigote.

La dose di Levostor nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote varia da 10 a 80 mg al giorno. Levostor deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata.

Levostor può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. La combinazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere prescritta con cautela (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Posologia nei pazienti con compromissione renale.

Le malattie renali non influenzano né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l'uso di Levostor; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi.

Si deve evitare il trattamento con Levostor nei pazienti che assumono ciclosporina o l'inibitore della proteasi HIV tipranavir + ritonavir, o l'inibitore della proteasi dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, Levostor deve essere somministrato alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica di Levostor deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con Levostor deve essere limitato a una dose massima di 40 mg (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica.

Ipocoliesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia di atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e di apolipoproteina B, quando dopo un adeguato tentativo di dieta si osservano:

colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e

o antecedenti familiari di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure

o presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione per l'uso di atorvastatina è supportata da studi:

Dati disponibili da uno studio clinico randomizzato in doppio cieco con placebo della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato di breve durata non è stato osservato alcun effetto significativo del farmaco sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
Uno studio aperto di 3 anni con 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, in cui la dose è stata aggiustata per raggiungere un obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia del medicinale nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente sovrapponibili a quelle osservate negli adulti, nonostante i limiti dello studio non controllato.

È necessario discutere con le ragazze post-menarca della necessità di una contraccezione adeguata, se appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato che il trattamento iniziato nell'infanzia riduca la morbilità e la mortalità in età adulta.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocoliesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica del farmaco in dosi fino a 80 mg/giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato in 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con Levostor. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si deve aspettare un significativo aumento della clearance di Levostor con l'emodialisi.

Reazioni avverse

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni estremamente variabili, la frequenza delle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con i dati ottenuti negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non rispecchiare le frequenze osservate nella pratica clinica.

Nella base dati di uno studio clinico controllato con placebo su atorvastatina, comprendente 16.066 pazienti (8.755 trattati con atorvastatina e 7.311 con placebo; intervallo di età da 10 a 93 anni, 39% donne, 91% razza caucasica, 3% razza afrodiscendente, 2% razza asiatica, 4% altre razze), con una durata mediana del trattamento di 53 settimane, il 9,7% dei pazienti trattati con atorvastatina e il 9,5% di quelli trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, indipendentemente dal nesso di causalità con il farmaco. Le cinque reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato all’interruzione del trattamento e si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) e aumento degli enzimi epatici (0,4%).

Nei pazienti trattati con atorvastatina negli studi controllati con placebo (n=8.755), le reazioni avverse più frequentemente osservate (incidenza pari o superiore al 2% e maggiore rispetto al gruppo placebo), indipendentemente dal nesso di causalità, sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezione delle vie urinarie (5,7%).

Nella Tabella 6 è riassunta la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dal nesso di causalità, verificatesi nel 2% o più dei pazienti e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8.755), basata sui dati di 17 studi clinici controllati con placebo.

Tabella 6

Reazioni avverse cliniche verificatesi nel 2% o più dei pazienti trattati con qualsiasi dose di Levostor e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, indipendentemente dal nesso di causalità (% di pazienti).

Reazione indesiderata*	Qualsiasi dose N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188	40 mg N=604	80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Diarei	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Dolore agli arti	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Infezione delle vie urinarie	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Nausea	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Dolore muscoloscheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Spasmi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Insonnia	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Dolore faringo-laringeo	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

* Reazione avversa > 2 % in qualsiasi dose superiore rispetto al gruppo placebo

Tra le altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo vi sono:

disturbi generali: malessere, piressia;

disturbi del sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia;

disturbi del sistema nervoso: incubi;

disturbi del sistema respiratorio: epistassi;

disturbi della cute e dei tessuti molli: orticaria;

disturbi degli organi della vista: vista offuscata, disturbi visivi;

disturbi degli organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene;

disturbi del sistema urinario: leucocituria;

disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita nel seguente modo: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); molto rara (< 1/10000).

Disturbi del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatie periferiche.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune: stitichezza; non comune: pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: dolore articolare, dolore alla schiena; rara: miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune: astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi del fegato e della colecisti: molto rara: insufficienza epatica.

Disturbi della cute e del tessuto connettivo: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: rara: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto rara: anafilassi.

Disturbi degli organi della vista: non comune: annebbiamento della vista.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue; non comune: risultato positivo del test per la presenza di leucociti nell'urina.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni sono generalmente lievi, transitorie e non richiedono interventi né trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il limite superiore della norma) è stato osservato nel 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento presentava un andamento dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della creatina chinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nel 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina si sono osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici: infezione del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

Nello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), che ha coinvolto 10305 partecipanti (età compresa tra 40 e 80 anni, 19 % donne; 94,6 % di razza caucasica, 2,6 % di razza afrodiscendente, 1,5 % di origine sudasiatica e 1,3 % di origine mista/altro), trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5 168) o placebo (n=5 137), il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco nei pazienti trattati con atorvastatina è risultato sovrapponibile a quello del gruppo placebo durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,3 anni.

Nello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), che ha coinvolto 2838 pazienti (età compresa tra 39 e 77 anni, 32 % donne; 94,3 % di razza caucasica, 2,4 % di origine sudasiatica, 2,3 % di origine afro-caraibica e 1 % altro) con diabete mellito di tipo II, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=1 428) o placebo (n=1 410), non si è osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,9 anni. Nessun caso di rabdomiolisi è stato riportato.

Nello studio TNT (Treating to New Targets Study), che ha coinvolto 10001 pazienti (età compresa tra 29 e 78 anni, 19 % donne; 94,1 % di razza caucasica, 2,9 % di razza afrodiscendente, 1,0 % di razza mongoloide e 2,0 % altro) con malattia coronarica clinicamente evidente, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5006) o atorvastatina 80 mg al giorno (n=4995), si sono osservate un maggior numero di reazioni avverse gravi e un maggior numero di interruzioni del trattamento per reazioni avverse nel gruppo trattato con dosi elevate di atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % rispettivamente) rispetto al gruppo trattato con dosi basse (69, 1,4 %; 404, 8,1 % rispettivamente), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni. Aumenti persistenti dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) sono stati osservati in 62 (1,3 %) pazienti trattati con atorvastatina 80 mg e in 9 (0,2 %) pazienti trattati con atorvastatina 10 mg. Gli aumenti dei livelli di CK (≥ 10 volte il limite superiore della norma) sono stati complessivamente bassi, ma più elevati nel gruppo trattato con dosi elevate di atorvastatina (13, 0,3 %) rispetto al gruppo trattato con dosi basse (6, 0,1 %).

Nello studio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), che ha coinvolto 8888 pazienti (età compresa tra 26 e 80 anni, 19 % donne; 99,3 % di razza caucasica, 0,4 % di razza mongoloide, 0,3 % di razza afrodiscendente e 0,04 % altro), trattati con atorvastatina 80 mg/giorno (n=4439) o simvastatina 20–40 mg al giorno (n=4449), non si è osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,8 anni.

Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), che ha coinvolto 4731 pazienti (età compresa tra 21 e 92 anni, 40 % donne; 93,3 % di razza caucasica, 3,0 % di razza afrodiscendente, 0,6 % di razza mongoloide e 3,1 % altro) senza malattia coronarica clinicamente evidente ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei precedenti 6 mesi, trattati con atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni si è osservata una frequenza più elevata di aumenti persistenti dei livelli di transaminasi epatiche (≥ 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) nel gruppo trattato con atorvastatina (0,9 %) rispetto al gruppo placebo (0,1 %). Gli episodi di aumento della creatinchinasi (≥ 10 volte il limite superiore della norma) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo trattato con atorvastatina (0,1 %) rispetto al gruppo placebo (0,0 %). Il diabete mellito è stato registrato come reazione avversa in 144 pazienti (6,1 %) del gruppo trattato con atorvastatina e in 89 pazienti (3,8 %) del gruppo placebo (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Un'analisi post-hoc ha dimostrato che l'atorvastatina 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico (218 su 2365, 9,2 % contro 274 su 2366, 11,6 %) e aumentava la frequenza di ictus emorragici (55 su 2365, 2,3 % contro 33 su 2366, 1,4 %) rispetto al placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è risultata simile tra i gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina contro 18 nel gruppo placebo). La frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più elevata nel gruppo trattato con atorvastatina (38 casi di ictus emorragico non fatale) rispetto al gruppo placebo (16 casi di ictus emorragico non fatale). È emerso che i pazienti arruolati nello studio con anamnesi di ictus emorragico avevano un rischio aumentato di ictus emorragico (7 (16 %) atorvastatina contro 2 (4 %) placebo).

Non si sono osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo alla mortalità per tutte le cause: 216 (9,1 %) nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg/giorno contro 211 (8,9 %) nel gruppo placebo. La quota di pazienti deceduti per patologia cardiovascolare è risultata numericamente inferiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (3,3 %) rispetto al gruppo placebo (4,1 %). La quota di pazienti deceduti per cause non cardiovascolari è risultata numericamente superiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (5,0 %) rispetto al gruppo placebo (4,0 %).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici con atorvastatina in età pediatrica

Secondo dati pubblicati, in uno studio controllato di 26 settimane condotto su ragazzi e ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni) (n = 140, 31 % di sesso femminile; 92 % di razza caucasica, 1,6 % di razza afrodiscendente, 1,6 % di razza mongoloide e 4,8 % di altre etnie), il profilo di sicurezza e tollerabilità dell'atorvastatina in dosi da 10 a 20 mg al giorno, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e l'apolipoproteina B, è risultato complessivamente simile a quello del placebo.

Esperienza post-marketing.

Durante l'uso post-marketing del medicinale Levostor sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni non note e sono segnalate su base volontaria, non è sempre possibile stimarne con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.

Le reazioni avverse associate al trattamento con Levostor, segnalate dopo l'immissione in commercio indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, includono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento eccessivo, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante immune-mediata associata all'uso di statine (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sono stati riportati raramente segnalazioni post-marketing di disturbi cognitivi (come perdita di memoria, oblio, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti i farmaci della classe delle statine. In generale non sono stati considerati reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l'interruzione della terapia con statine, avevano tempi di insorgenza variabili (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (mediana della durata di 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Sono stati riportati rari casi di nuova insorgenza o peggioramento della miastenia grave, inclusa la forma oculare, nonché casi di recidiva con l'uso dello stesso o di un altro statina.

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 10 mg: 10 compresse in blister; 3 o 7 blister in confezione.

Compresse da 20 mg: 10 compresse in blister; 3 o 7 blister in confezione.

Compresse da 40 mg: 10 compresse in blister; 3 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.A. «FABBRICA VITAMINE KIEV».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua.