INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LIVOSTOR (LIVOSTOR)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

1 tableta contiene atorvastatina cálcica trihidrato, equivalente a 10 mg o 20 mg o 40 mg de atorvastatina;

Excipientes: hidroxipropilcelulosa, polisorbato-80, laurilsulfato de sodio, monohidrato de lactosa, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;

Recubrimiento: mezcla para recubrimiento de película Opadry II White (hipromelosa, monohidrato de lactosa, polietilenglicol, dióxido de titanio (E 171), triacetina).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que reducen el nivel de colesterol y triglicéridos en el suero sanguíneo. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Levostor es un medicamento hipolipemiante sintético. Atorvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Levostor es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima cuya actividad determina la velocidad de conversión del coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor de esteroles, incluido el colesterol.

En modelos experimentales animales se ha demostrado que Levostor reduce los niveles plasmáticos de colesterol y lipoproteínas mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa hepática y la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de LDL; el medicamento también disminuye la producción de LDL y el número de estas partículas.

Levostor, al igual que algunos de sus metabolitos, es farmacológicamente activo en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, órgano que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de LDL. La dosis del medicamento, a diferencia de la concentración sistémica del fármaco, se correlaciona mejor con la reducción del colesterol LDL. La selección individual de la dosis debe realizarse según la respuesta terapéutica (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción. Levostor se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima plasmática en 1-2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis del medicamento Levostor. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (principio activo) es de aproximadamente el 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción del fármaco en aproximadamente un 25 % y un 9 % respectivamente, según los parámetros Cmax y AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo), la reducción del colesterol LDL es similar cuando Levostor se administra con o sin alimentos. Cuando atorvastatina se administra por la noche, su concentración plasmática es más baja (aproximadamente un 30 % menor en Cmax y AUC) que con la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es similar independientemente del momento de la toma del medicamento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución. El volumen medio de distribución del medicamento Levostor es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La relación concentración sangre/plasma, que es de aproximadamente 0,25, indica una baja penetración del fármaco en los eritrocitos. Basándose en observaciones en ratas, se considera que Levostor puede atravesar la leche materna (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo. Levostor se metaboliza intensamente en derivados orto- y para-hidroxilados y en diversos productos de beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la inhibición producida por el medicamento Levostor. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante frente a la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Estudios in vitro indican que el metabolismo del medicamento Levostor por el citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) es importante, lo que concuerda con el aumento de las concentraciones plasmáticas de Levostor en humanos tras la administración concomitante de eritromicina, un conocido inhibidor de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción. Levostor y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque este medicamento aparentemente no sufre recirculación enterohepática. El periodo medio de eliminación de Levostor en plasma humano es de aproximadamente 14 horas, mientras que el periodo de semidesaparición de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis administrada oralmente se excreta por orina.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La concentración plasmática de Levostor es mayor (aproximadamente un 40 % más en Cmax y un 30 % más en AUC) en sujetos sanos de edad avanzada (≥ 65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada en comparación con personas más jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños. El aclaramiento aparente tras la administración oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de los adultos cuando se ajustó alométricamente por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, basado en datos de un estudio abierto de 8 semanas que incluyó niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n = 29).

Sexo. La concentración plasmática de Levostor en mujeres difiere de la de los hombres (aproximadamente un 20 % más alta en Cmax y un 10 % más baja en AUC).

Sin embargo, no hay diferencias clínicamente relevantes en la reducción del colesterol LDL tras la administración de Levostor en hombres y mujeres.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan la concentración plasmática de Levostor ni la reducción del colesterol LDL, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes en estadio terminal de enfermedad renal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de Levostor, debido a que el fármaco se une intensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática. Las concentraciones plasmáticas de Levostor están notablemente elevadas en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica. Los valores de Cmax y AUC son 4 veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la escala de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según la escala de Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios de interacción medicamentosa. Atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de atorvastatina son sustratos de OATP1B1. Atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de atorvastatina

& Relación según los métodos de tratamiento (administración conjunta del medicamento con atorvastatina en comparación con la administración de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

* Se han comunicado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros por día o más).

** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas después de la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción del rifampicina, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de sacrivavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. El aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas será probablemente mayor que el observado en este estudio. Por tanto, el medicamento debe administrarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados simultáneamente

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

La administración del medicamento Levostor no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes que recibían tratamiento prolongado con warfarina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

En adultos sin enfermedad isquémica coronaria clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de enfermedad isquémica coronaria, tales como edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de HDL-C o antecedentes familiares de enfermedad isquémica coronaria a edad temprana, se indica Livostor para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y de angina de pecho.

En adultos con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad isquémica coronaria clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de enfermedad isquémica coronaria, tales como retinopatía, albúminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento Livostor está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

En adultos con enfermedad isquémica coronaria clínicamente manifiesta, Livostor está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
• reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
• reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia.

En adultos

• Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
• Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
• Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson), cuando la dieta no resulta suficientemente eficaz.
• Para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando dichos tratamientos no estén disponibles.

En niños

• Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando, tras una terapia dietética adecuada, los resultados analíticos sean:

a) colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o

b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

• antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, o
• presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones.

• Enfermedad hepática activa, que pueda incluir elevación persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.
• Embarazo.
• Lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El medicamento Livostor es sustrato del CYP3A4 y de transportadores (por ejemplo, OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). Los niveles plasmáticos del medicamento Livostor pueden aumentar significativamente cuando se administra simultáneamente con inhibidores del CYP3A4 y de transportadores. En la tabla 3 se muestra una lista de medicamentos que pueden aumentar la exposición al medicamento Livostor y el riesgo de miopatía y rabdomiólisis cuando se administran conjuntamente, así como recomendaciones para el tratamiento y la prevención de estos riesgos (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Tabla 3

Interacción con otros medicamentos que puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis durante el tratamiento con el medicamento Livostor

Tabla 4

Interacción con medicamentos que pueden reducir la exposición al medicamento Livostor

Tabla 5

Influencia del medicamento Livostor sobre otros medicamentos

Clorhidrato de diltiazem.

La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina.

Cimetidina.

En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antiácidos.

La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de antiácido que contiene hidróxido de magnesio y aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina. No obstante, la actividad hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol.

La concentración plasmática de atorvastatina fue más baja (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina.

La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.

Inhibidores del transporte.

Los inhibidores de las proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a la atorvastatina (véase la tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas de transporte de captación sobre la concentración de atorvastatina en las células hepáticas no se conoce. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de la atorvastatina (véase la tabla 1).

Ezetimiba.

El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con eventos relacionados con el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, con la administración concomitante de ezetimiba y atorvastatina, el riesgo de desarrollar estos eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del estado de estos pacientes.

Ácido fusídico.

La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) actualmente no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos con desenlace letal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesaria la administración sistémica de ácido fusídico, se debe suspender el tratamiento con atorvastatina durante todo el periodo de administración de ácido fusídico (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Otros medicamentos.

Los estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo de estrógenos no se asoció con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Características de uso.

Miopatía y rabdomiólisis

El medicamento Livostor puede provocar miopatía (dolor muscular, sensibilidad o debilidad combinada con un aumento de la creatincinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal) y rabdomiólisis (con insuficiencia renal aguda o sin ella, como consecuencia de mioglobinuria). Se han notificado casos raros de fallecimiento debido a rabdomiólisis con el uso de estatinas, incluyendo Livostor.

Factores de riesgo de desarrollo de miopatía

Los factores de riesgo de desarrollo de miopatía incluyen edad de 65 años o más, hipotiroidismo no controlado, disfunción renal, administración concomitante con ciertos medicamentos y dosis elevadas del medicamento Livostor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medidas para reducir o prevenir el riesgo de miopatía y rabdomiólisis

La exposición al medicamento Livostor puede aumentar debido a interacciones con otros medicamentos mediante la inhibición del enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], péptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3] y glucoproteína P [P-gp]), lo que conlleva un mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante de Livostor con ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Se recomienda ajustar la dosis de Livostor en pacientes que toman ciertos antivirales, agentes antifúngicos azoles o antibióticos macrólidos (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se han notificado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de atorvastatina con dosis modificadoras de lípidos (>1 g/día) de niacina, fibratos, colchicina y la combinación ledipasvir + sofosbuvir. Debe evaluarse si el beneficio del uso de estos medicamentos supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el consumo simultáneo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) en pacientes que toman Livostor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe suspenderse el tratamiento con Livostor si se observa un aumento significativo de los niveles de CK o si se diagnostica o sospecha miopatía. Los síntomas musculares y el aumento de CK desaparecen tras la interrupción del tratamiento con Livostor. Se debe suspender temporalmente Livostor en pacientes con enfermedad aguda o grave con alto riesgo de insuficiencia renal inducida por rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, shock, hipovolemia grave, cirugía mayor, traumatismo, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves, epilepsia no controlada).

Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis de Livostor. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.

Miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario

Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante mediada inmunológicamente (IMNM), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; presencia de anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante y mejoría con el uso de inmunosupresores. Puede ser necesario realizar estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede requerirse tratamiento inmunosupresor. Se debe considerar cuidadosamente el riesgo de IMNM antes de iniciar otro estatina. Si se inicia tratamiento con otra estatina, debe realizarse un seguimiento de los signos y síntomas de IMNM.

Alteraciones de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes, se asocian con alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el límite superior del rango normal, observado en dos ocasiones o más) de las transaminasas séricas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron Livostor en estudios clínicos. La frecuencia de estos cambios fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg del medicamento, respectivamente.

Durante los estudios clínicos, se desarrolló ictericia en un paciente. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no se asociaron con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles previos al tratamiento o a valores cercanos sin consecuencias adversas. Dieciocho de 30 pacientes con aumento persistente de las PFH continuaron el tratamiento con Livostor a dosis reducidas.

Antes de iniciar el tratamiento con Livostor, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticos y repetirlas según necesidad clínica. Se han notificado raramente casos de insuficiencia hepática, tanto fatal como no fatal, en pacientes que toman estatinas, incluyendo atorvastatina, tras la comercialización. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Livostor, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no debe reiniciarse el tratamiento con el medicamento.

Livostor debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. Livostor está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se han notificado aumentos de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo Livostor.

Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Estudios clínicos han demostrado que Livostor no disminuye la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva adrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad espermática no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes. No se conoce si el medicamento afecta o no al sistema hipotálamo-hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente estatinas con medicamentos que puedan reducir los niveles o la actividad de esteroides endógenos, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio

En un análisis post-hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante reducción agresiva de los niveles de colesterol), en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria, con antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95 %: 1,09, 2,59; p=0,0168). La frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos fatales fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en el grupo que recibió atorvastatina (véase la sección «Reacciones adversas»).

Entre 39828 pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían 65 años o más, y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del medicamento entre estos pacientes y los más jóvenes, ni diferencias en la respuesta al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y más jóvenes según otras experiencias clínicas, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores. Dado que la edad avanzada (≥65 años) es un factor de predisposición a miopatía, debe administrarse Livostor con precaución en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

Livostor está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).

Antes de iniciar el tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en caso de:

• disfunción renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes familiares o personales de trastornos musculares hereditarios;
• antecedentes de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
• antecedentes de enfermedad hepática y/o abuso de alcohol.

En pacientes de edad avanzada (más de 70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del medicamento en plasma es posible, especialmente por interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en poblaciones de pacientes especiales (véase la sección «Farmacocinética»), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio esperado del tratamiento y realizar un seguimiento clínico del paciente. Si antes de iniciar el tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), no debe iniciarse el tratamiento.

Determinación del nivel de creatincinasa

El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior normal), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben saber que deben informar inmediatamente sobre el desarrollo de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en el paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), debe suspenderse el tratamiento.

Debe considerarse también la suspensión del tratamiento si el aumento de CK no alcanza el umbral de 5 veces el límite superior normal, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar otro estatina, con la dosis mínima posible y un seguimiento clínico cuidadoso.

Debe suspenderse el tratamiento con atorvastatina si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración de atorvastatina en plasma. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. El riesgo de miopatías también aumenta con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o la combinación telaprevir/ritonavir. Si es posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario tratar simultáneamente con atorvastatina y estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, con inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un seguimiento clínico adecuado de estos pacientes.

No debe administrarse atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico administrado por vía sistémica ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes que requieran ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de administración del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe recomendar al paciente que busque atención médica inmediata si presenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente Livostor y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo estricta supervisión médica.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado). Entre las manifestaciones se incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

Excipientes

El medicamento contiene lactosa. Este medicamento no debe tomarse en pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

El tratamiento con medicamentos modificadores de lípidos debe ser parte de un enfoque terapéutico integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento a la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, el tratamiento con Livostor puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

Restricciones de uso

El medicamento no ha sido estudiado en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Evaluación de riesgos

Livostor está contraindicado durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad en mujeres embarazadas y no existe beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Livostor podría tener efectos adversos sobre el feto. El tratamiento con Livostor debe suspenderse tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Anticoncepción

Livostor puede dañar al feto si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Datos limitados publicados de estudios observacionales, metaanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves ni abortos espontáneos.

Se han notificado raramente casos de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas fetales, abortos espontáneos y muertes fetales/intrauterinas/nacimientos muertos no excedió la frecuencia esperada en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento de 3-4 veces en la frecuencia de anomalías congénitas en comparación con la tasa basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se interrumpió durante el primer trimestre tras el diagnóstico de embarazo.

Lactancia

Livostor está contraindicado durante la lactancia. No hay información sobre el efecto del medicamento en el lactante o sobre la lactancia. No se sabe si atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se ha demostrado que otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas podrían provocar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con Livostor no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Tiene un efecto muy leve sobre la capacidad de reacción durante la conducción o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis inicial recomendada del medicamento Livostor es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento Livostor oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una sola dosis a cualquier hora del día y con independencia de las comidas. La dosis inicial y de mantenimiento de Livostor debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o tras el ajuste de la dosis de Livostor, se deben analizar los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad).

La dosis inicial recomendada del medicamento Livostor es de 10 mg/día. El rango habitual de dosis es de 10 a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis deben individualizarse según el objetivo terapéutico. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota.

La dosis del medicamento Livostor en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. Livostor debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Terapia hipolipemiante combinada.

Livostor puede utilizarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe administrarse generalmente con precaución (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis en pacientes con disfunción renal.

La enfermedad renal no afecta ni a las concentraciones plasmáticas ni a la reducción del colesterol LDL con el uso del medicamento Livostor; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con disfunción renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Dosis en pacientes que reciben ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir u otros inhibidores de proteasas.

Debe evitarse el tratamiento con el medicamento Livostor en pacientes que toman ciclosporina o el inhibidor de proteasa del VIH tipranavir + ritonavir, o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir cuando se administra simultáneamente con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, Livostor debe administrarse a la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica del medicamento Livostor debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria del medicamento Livostor. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con el medicamento Livostor debe limitarse a una dosis de 40 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

Se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de atorvastatina en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

• colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
• colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y

o antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular precoz en parientes de primer o segundo grado, o

o presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina se ha confirmado con base en estudios:

• Existe información sobre un ensayo clínico controlado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños y adolescentes después del inicio de la menarquía, de 10 a 17 años de edad. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron en general un perfil de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en varones ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
• Un estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia del medicamento para reducir el colesterol LDL fueron generalmente comparables a las observadas en pacientes adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.

Es necesario asesorar a las niñas tras el inicio de la menarquía sobre anticoncepción, si es apropiado para la paciente.

No se ha demostrado la eficacia a largo plazo del tratamiento con el medicamento iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del tratamiento con el medicamento en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 niños.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con el medicamento Livostor. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de Livostor mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas de frecuencia observadas en la práctica clínica.

En la base de datos de estudios clínicos controlados con placebo de atorvastatina, entre 16066 pacientes (8755 recibieron atorvastatina y 7311 recibieron placebo; rango de edad de 10 a 93 años, 39 % mujeres, 91 % raza caucásica, 3 % raza afrodescendiente, 2 % raza asiática, 4 % otros), con una mediana de tratamiento de 53 semanas, el 9,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5 % de los pacientes que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el fármaco. Las cinco reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina, que condujeron a la interrupción del tratamiento y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo, fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticas (0,4 %).

En pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en estudios controlados con placebo (n=8755), las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia de casos del 2 % o más y superior a la del grupo placebo), independientemente de la relación causal, fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %).

En la Tabla 6 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en al menos el 2 % de los pacientes y con frecuencia superior a la del grupo placebo, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n=8755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.

Tabla 6
Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de Levostor® y con frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).

* Reacción adversa > 2 % en cualquier dosis más que en el grupo placebo

Otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo incluyen:

Alteraciones generales: malestar general, fiebre;

Del aparato digestivo: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis;

Del sistema músculo-esquelético: dolor músculo-esquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón);

Del metabolismo y nutrición: elevación de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia;

Del sistema nervioso: pesadillas;

Del sistema respiratorio: epistaxis;

De la piel y sus anexos: urticaria;

De los órganos de la vista: visión borrosa, alteraciones visuales;

De los órganos del oído y del equilibrio: acúfenos;

Del sistema urinario y genital: leucocituria;

Del sistema reproductor y glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se definió de la siguiente manera: frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000).

Alteraciones del sistema nervioso: frecuente: cefalea; poco frecuente: mareo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatías periféricas.

Alteraciones del tracto gastrointestinal: frecuente: estreñimiento; poco frecuente: pancreatitis, vómitos.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: frecuente: dolor articular, dolor de espalda; rara: miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Alteraciones generales: poco frecuente: astenia, dolor torácico, edemas periféricos, fatiga.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: poco frecuente: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Alteraciones del hígado y de la vesícula biliar: muy rara: insuficiencia hepática.

Alteraciones de la piel y del tejido conectivo: poco frecuente: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatitis ampollar (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuente: dolor de garganta y faringe.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: rara: trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmunitario: frecuente: reacciones alérgicas; muy rara: anafilaxia.

Alteraciones oculares: poco frecuente: visión borrosa.

Alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio: frecuente: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre; poco frecuente: resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces por encima del límite superior normal) se observó en el 0,8 % de los pacientes que recibieron atorvastatina. Este aumento mostró dependencia de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatincinasa en suero que superó más de 3 veces el límite superior normal. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles que superaron más de 10 veces el límite superior normal.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

En el estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), que incluyó a 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19 % mujeres; 94,6 % de raza caucásica, 2,6 % de raza negra, 1,5 % de origen surasiático y 1,3 % de origen mixto/otros), que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg diarios (n=5168) o placebo (n=5137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del medicamento en los pacientes que recibieron atorvastatina fue comparable al del grupo placebo durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 3,3 años.

En el estudio CARDS (Estudio Colaborativo de Atorvastatina en Diabetes), que incluyó a 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32 % mujeres; 94,3 % de raza caucásica, 2,4 % de origen surasiático, 2,3 % de origen afrocaribeño y 1 % otros) con diabetes mellitus tipo II, que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg/día (n=1428) o placebo (n=1410), no se observaron diferencias en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 3,9 años. No se notificaron casos de rabdomiólisis.

En el estudio TNT (Estudio Tratamiento hacia Nuevos Objetivos), que incluyó a 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19 % mujeres; 94,1 % de raza caucásica, 2,9 % de raza negra, 1,0 % de raza mongoloide y 2,0 % otros) con enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, que recibieron atorvastatina 10 mg/día (n=5006) o atorvastatina 80 mg/día (n=4995), se observaron más reacciones adversas graves y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % respectivamente), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (69, 1,4 %; 404, 8,1 % respectivamente), durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 4,9 años. Elevaciones persistentes de transaminasas (3 veces o más por encima del límite superior normal, en dos ocasiones separadas entre 4 y 10 días) se observaron en 62 (1,3 %) personas que recibieron atorvastatina 80 mg y en 9 (0,2 %) personas que recibieron atorvastatina 10 mg. Los aumentos de CK (10 veces o más por encima del límite superior normal) fueron generalmente bajos, pero más frecuentes en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (13, 0,3 %), en comparación con el grupo de dosis bajas (6, 0,1 %).

En el estudio IDEAL (Estudio de Disminución Incremental de Eventos mediante una Reducción Agresiva de Lípidos), que incluyó a 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19 % mujeres; 99,3 % de raza caucásica, 0,4 % de raza mongoloide, 0,3 % de raza negra y 0,04 % otros), que recibieron atorvastatina 80 mg/día (n=4439) o simvastatina 20-40 mg/día (n=4449), no se observaron diferencias en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 4,8 años.

En el estudio SPARCL (Prevención de Accidente Cerebrovascular mediante una Reducción Agresiva de Colesterol), que incluyó a 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40 % mujeres; 93,3 % de raza caucásica, 3,0 % de raza negra, 0,6 % de raza mongoloide y 3,1 % otros) sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 6 meses, que recibieron atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 4,9 años se observó una mayor frecuencia de elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas (3 veces o más por encima del límite superior normal en dos ocasiones separadas entre 4 y 10 días) en el grupo que recibió atorvastatina (0,9 %), en comparación con el grupo placebo (0,1 %). Los casos de elevación de creatincinasa (10 veces por encima del límite superior normal) fueron raros, pero más frecuentes en el grupo que recibió atorvastatina (0,1 %) que en el grupo placebo (0,0 %). La diabetes mellitus se registró como reacción adversa en 144 pacientes (6,1 %) del grupo que recibió atorvastatina y en 89 pacientes (3,8 %) del grupo placebo (véase la sección «Precauciones de uso»).

En un análisis post-hoc se demostró que la atorvastatina 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365, 9,2 % frente a 274 de 2366, 11,6 %) y aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365, 2,3 % frente a 33 de 2366, 1,4 %) en comparación con placebo. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico letal fue similar entre los grupos (17 casos en el grupo de atorvastatina frente a 18 en el grupo placebo). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no letal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38 casos) en comparación con el grupo placebo (16 casos). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico tuvieron un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular hemorrágico (7 (16 %) en el grupo atorvastatina frente a 2 (4 %) en el grupo placebo).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a mortalidad por todas las causas: 216 (9,1 %) en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg/día frente a 211 (8,9 %) en el grupo placebo. La proporción de pacientes fallecidos por causas cardiovasculares fue numéricamente menor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (3,3 %) que en el grupo placebo (4,1 %). La proporción de pacientes fallecidos por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (5,0 %) que en el grupo placebo (4,0 %).

Reacciones adversas durante estudios clínicos de atorvastatina en niños

Según datos publicados, en un estudio controlado de 26 semanas en varones y mujeres después del inicio de la menarquia con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años de edad) (n = 140, 31 % mujeres; 92 % raza caucásica, 1,6 % raza negra, 1,6 % raza mongoloide y 4,8 % otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad de la atorvastatina en dosis de 10 a 20 mg/día como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y la apolipoproteína B fue generalmente similar al del placebo.

Experiencia poscomercialización del medicamento

Durante la experiencia poscomercialización del medicamento Livostor, se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que estos eventos se notifican de forma voluntaria desde poblaciones de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma fiable ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Livostor notificadas tras la comercialización, independientemente de la evaluación de la relación causal, incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollares (incluida eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga excesiva, rotura de tendón, insuficiencia hepática letal y no letal, mareo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de miopatía necrotizante inmunomediada asociada con el uso de estatinas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han recibido informes raros poscomercialización sobre trastornos cognitivos (como pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados con el uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todas las estatinas. En general, no se consideraron reacciones adversas graves y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con tiempos variables hasta la aparición (de 1 día a varios años) y desaparición (mediana de duración de 3 semanas).

Durante el uso de algunas estatinas se han descrito eventos adversos como alteraciones de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos a largo plazo.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia poscomercialización.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Alteraciones del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia.

Se han recibido informes raros sobre aparición nueva o empeoramiento de miastenia gravis, incluida miastenia ocular, así como recurrencia tras la reutilización de la misma o de otra estatina.

Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal.

Alteraciones del oído y del laberinto: acúfenos.

Piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda.

Alteraciones generales: dolor torácico, edema periférico, malestar general, fatiga.

Alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de creatinfosfocinasa en sangre.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 10 mg: 10 tabletas en blíster; 3 ó 7 blísteres por caja.

Tabletas de 20 mg: 10 tabletas en blíster; 3 ó 7 blísteres por caja.

Tabletas de 40 mg: 10 tabletas en blíster; 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua.