Leukoworyn-Mili

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LEKOWOryn-MILI (LEUCOVORIN-MILI)

Skład:

substancja czynna: folinian wapnia;

1 ml zawiera 10,8 mg folinianu wapnia, co odpowiada 10 mg kwasu folinowego*;

substancje pomocnicze: chlorek sodu, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

* - folinian wapnia odpowiadający folinianowi wapniowemu.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: roztwór o barwie żółtawej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w celu wyeliminowania toksycznych skutków terapii przeciwnowotworowej. Kod ATC: V03A F03.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Wapniowy folinian – jeden z kilku aktywnych, chemicznie zredukowanych pochodnych kwasu foliowego. Jest użyteczny jako antydotum w przypadku leków działających jako antagoniści kwasu foliowego. Podawanie wapniowego folinianu może przeciwdziałać działaniom terapeutycznym i toksycznym antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat, które działają poprzez hamowanie dihydrofoloreduktazy.

Z drugiej strony, wapniowy folinian może nasilać działania terapeutyczne i toksyczne fluoropirydynów stosowanych w terapii nowotworowej, takich jak 5-fluorouracyl. Jednoczesne podanie wapniowego folinianu najprawdopodobniej nie zmienia farmakokinetyki 5-fluorouracylu w osoczu krwi. 5-fluorouracyl ulega metabolizacji do fluorodeoksyurydylowego kwasu, który wiąże się z enzymem tymidylan syntetazą (enzym ważny dla naprawy i replikacji DNA) i hamuje jego działanie.

Wapniowy folinian łatwo przekształca się w inny zredukowany folian, 5,10-metylenotetrahydrofolian, który stabilizuje wiązanie fluorodeoksyurydylowego kwasu z tymidylan syntetazą, w ten sposób nasilając hamowanie tego enzymu.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę po dożylnej, domięśniowej i doustnej aplikacji 25 mg wapniowego folinianu badano u ochotników płci męskiej. Po podaniu dożylnej całkowity zredukowany folian w surowicy krwi (pomierzony metodą Lactobacillus casei) osiągnął średni szczytowy poziom 1259 ng/ml (zakres od 897 do 1625). Średni czas do osiągnięcia szczytu wynosił 10 minut. To wstępne zwiększenie całkowitego zredukowanego folianu było przede wszystkim spowodowane pierwotnym związkiem 5-formylo-THF (pomierzonym metodą Streptococcus faecalis), który wzrósł do 1206 ng/ml po 10 minutach. Następnie nastąpił gwałtowny spadek poziomu pierwotnego związku, co pokrywało się z pojawieniem się aktywnego metabolitu 5-metylo-THF, który stał się dominującą krążącą formą leku. Średnia wartość szczytowa 5-metylo-THF wyniosła 258 ng/ml i została zaobserwowana po 1,3 godziny. Okres półtrwania eliminacji całkowitego zredukowanego folianu wyniósł 6,2 godziny. Pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) dla l-leukoworyny, d-leukoworyny oraz 5-metylotetrahydrofolianu wyniosło odpowiednio 28,4 ± 3,5, 956 ± 97 oraz 129 ± 12 (mg/min/l ± odchylenie standardowe). Po podaniu wyższej dawki d,l-leukoworyny (200 mg/m²) uzyskano podobne wyniki. Izomer d utrzymywał się we krwi w stężeniach znacznie przewyższających stężenia izomeru l.

Wskazania

Jako środek ochronny w celu zapobiegania toksycznemu działaniu metotreksatu przy jego stosowaniu w wysokich dawkach w przypadku osteosarkomu.

Zmniejszanie toksyczności przy przedawkowaniu oraz zatruciu metotreksatem i innymi antagonistami kwasu foliowego.

Leczenie anemii megaloblastycznej spowodowanej niedoborem kwasu foliowego, gdy niemożliwe jest doustne podanie kwasu foliowego.

Leukoworyn-Mili jest również wskazany do stosowania w połączeniu z 5-fluorouracylem w celu wydłużenia przeżycia w leczeniu paliatywnym pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Leukoworynu nie należy mieszać w jednym wlewie z 5-fluorouracylem, ponieważ może dojść do wytrącenia osadu.

Przeciwwskazania

Złośliwa anemia oraz inne rodzaje anemii megaloblastycznych spowodowane niedoborem witaminy B12. Może dojść do remisji hematologicznej, podczas gdy objawy neurologiczne nadal będą się nasilać.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Kwas foliowy w wysokich dawkach może osłabiać działanie przeciwdrgawkowe fenobarbitalu, fenytoiny i primidonu, a także zwiększać częstotliwość napadów drgawkowych u podatnych na nie dzieci.

Wstępne badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że niewielkie ilości podanego systemowo leukoworynu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego głównie w formie 5-metylotetrahydrofolianu i u ludzi pozostają o 1–3 rzędy wielkości niższe niż typowe stężenia metotreksatu po podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej. Jednak wysokie dawki leukoworynu mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu przy jego podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej.

Lek Leukoworyn-Mili może nasilać działania toksyczne 5-fluorouracylu, co wymaga dostosowania dawki tego ostatniego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania

W przypadku przedawkowania antagonistów kwasu folinowego leczenie preparatem Leukoworyn-Mili należy rozpoczynać jak najszybciej, ponieważ skuteczność działania przeciwtruciznowego zmniejsza się, gdy lek jest podawany w późnym okresie po przedawkowaniu.

W leczeniu przypadkowego przedawkowania antagonistów kwasu folinowego podanych do worka opon mózgowo-rdzeniowych nie należy podawać leukoworyny do worka opon mózgowo-rdzeniowych.

LEUKOWORYNA MOŻE BYĆ SZKODLIWA LUB ŚMIERTELNA PRZY PODAWANIU DO WORKA OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.

Monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu krwi jest ważne przy ustalaniu optymalnej dawki i czasu trwania leczenia leukoworyną. Spowolnione wydalanie metotreksatu może być związane z zatrzymaniem płynu (obrzęki, wodobrzusze, zapalenie opłucnej), niewydolnością nerek lub niewystarczającą hiperhydratacją podczas leczenia. W takich przypadkach wskazane jest dłuższe stosowanie Leukoworynu-Mili w wysokich dawkach. W przypadku stosowania leku Leukoworyn-Mili w dawkach przekraczających zalecane dawki doustne, lek należy podawać dożylnie.

Z uwagi na zawartość wapnia w roztworze leukoworyny, nie należy podawać więcej niż 160 mg leukoworyny dożylnie w ciągu jednej minuty (16 ml roztworu 10 mg/ml lub 8 ml roztworu 20 mg/ml na minutę).

Leukoworyna nasila toksyczność 5-fluorouracylu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków w terapii paliatywnej zaawansowanego raka jelita grubego dawkowanie 5-fluorouracylu powinno być niższe niż zwykle. Chociaż obserwowana toksyczność u pacjentów otrzymujących kombinację leukoworyny i 5-fluorouracylu jakościowo przypomina toksyczność u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5-fluorouracyl, toksyczność przewodu pokarmowego (szczególnie stomatyt i biegunka) występuje częściej i może być cięższa oraz dłuższa u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

W pierwszym badaniu kontrolowanym Mayo/NCCTG toksyczność, głównie przewodu pokarmowego, doprowadziła do hospitalizacji 7% pacjentów leczonych samym 5-fluorouracylem lub 5-fluorouracylem w połączeniu z 200 mg/m² leukoworyny oraz 20% – u pacjentów leczonych 5-fluorouracylem w połączeniu z 20 mg/m² leukoworyny. W drugim badaniu Mayo/NCCTG hospitalizacja z powodu toksyczności leczenia również występowała częściej u pacjentów otrzymujących niskodawkową kombinację leukoworyny/5-fluorouracylu niż u pacjentów otrzymujących wysokodawkową kombinację – 11% kontra 3%. Leczenia leukoworyną i 5-fluorouracylem nie należy rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami toksyczności przewodu pokarmowego o dowolnym nasileniu, dopóki objawy te całkowicie nie ustąpią.

Pacjentów z biegunką należy obserwować z szczególną starannością, aż do ustąpienia biegunki, ponieważ może dojść do szybkiego pogorszenia stanu klinicznego, które może prowadzić do śmierci. W dodatkowym badaniu z zastosowaniem wyższych tygodniowych dawek 5-fluorouracylu i leukoworyny stwierdzono, że pacjenci starsi i/lub osłabieni mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego.

U pacjentów onkologicznych stosujących leukoworynę rzadko obserwowano drgawki i/lub omdlenia, zazwyczaj w powiązaniu z podawaniem fluoropirydyny, a najczęściej u pacjentów z przerzutami do OUN lub z innymi czynnikami predysponującymi, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony.

Jednoczesne stosowanie leukoworyny z trimetoprimem-sulfametoksazolem w leczeniu przewlekłym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii u pacjentów zakażonych HIV wiązało się w badaniu placebo-kontrolowanym z większą częstością niepowodzenia leczenia i zachorowalności.

Ten lek zawiera 3,14 mg sodu na mililitr roztworu, co należy uwzględnić przy leczeniu pacjentów przestrzegających diety z ograniczeniem zawartości sodu.

OSTRZEŻENIA

Podawanie dożylne jest lepsze niż doustne, jeśli istnieje prawdopodobieństwo, że pacjent może wymiotować i leukoworyna nie zostanie wchłonięta. Leukoworyna nie wpływa na niehematologiczną toksyczność metotreksatu, taką jak nefrotoxyczność wynikająca z osadzania się leku i/lub jego metabolitów w nerkach.

Ponieważ leukoworyna nasila toksyczność fluorouracylu, leczenie kombinowane leukoworyną/5-fluorouracylem w zaawansowanym raku jelita grubego należy stosować wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów starszych lub osłabionych z rakiem jelita grubego, ponieważ ci pacjenci mogą mieć zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

Badania laboratoryjne

Pacjentom otrzymującym leczenie kombinacją leukoworyna/5-fluorouracyl należy wykonywać ogólny przegląd krwi z różnicowaniem oraz oznaczenie liczby płytek krwi przed każdym cyklem leczenia. W trakcie pierwszych dwóch cykli ogólny przegląd krwi z różnicowaniem oraz oznaczenie liczby płytek krwi należy powtarzać co tydzień, a następnie raz w każdym cyklu w okresie oczekiwanego najniższego poziomu leukocytów. Badania elektrolitów i wątrobowe należy wykonywać przed każdym cyklem leczenia w trakcie pierwszych trzech cykli, a następnie przed każdym kolejnym cyklem. Modyfikację dawki 5-fluorouracylu należy przeprowadzać (patrz tabela 1) w zależności od najcięższej toksyczności:

Tabela 1

Modyfikacja dawki 5-fluorouracylu

Jeśli nie wystąpi toksyczność, dawkę 5-fluorouracylu można zwiększyć o 10%. Leczenie należy odłożyć, aż liczba leukocytów osiągnie 4000/mm³, a płytek krwi 130000/mm³. Jeśli wartości te nie zostaną osiągnięte w ciągu dwóch tygodni, leczenie należy przerwać. Pacjentów należy badać przed każdym cyklem leczenia, a w razie potrzeby przeprowadzać odpowiednie badania radiologiczne. Leczenie należy przerwać, gdy występują wyraźne oznaki postępującego wzrostu guza.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich badań funkcji rozrodczych u zwierząt z lekoworynem.

Nie wiadomo również, czy lekoworyn może powodować szkodę płodowi przy zastosowaniu u kobiet w ciąży lub czy może wpływać na płodność. Lekoworyn należy przepisywać kobietom w ciąży tylko w razie konieczności.

Okres karmienia piersią

Obecnie nie ma informacji, czy wapń folinianu przenika do mleka matki. Ponieważ wiele leków wydzielается do mleka matki, należy zachować ostrożność przy stosowaniu lekoworynu u kobiety karmiącej piersią.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Nie ma doniesień o wpływie wapnia folinianu na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Zaawansowany rak jelita grubego

Zaleca się jeden z dwóch następujących schematów leczenia:

1. Leukoworyn-Mili podaje się w dawce 200 mg/m² drogą dożylną w sposób powolny przez co najmniej 3 minuty, a następnie podaje się 5-fluorouracyl w dawce 370 mg/m² dożylnie.
2. Leukoworyn-Mili podaje się w dawce 20 mg/m² drogą dożylną, a następnie podaje się 5-fluorouracyl w dawce 425 mg/m² dożylnie.

5-fluorouracyl i Leukoworyn-Mili należy podawać oddzielnie, aby uniknąć wytrącenia osadu.

Leczenie powtarza się codziennie przez pięć dni. Ten pięciodniowy cykl leczenia można powtarzać w odstępach co 4 tygodnie (28 dni) przez 2 cykle, a następnie powtarzać w odstępach co 4–5 tygodni (28–35 dni), pod warunkiem pełnej regeneracji pacjenta po toksycznych skutkach poprzedniego cyklu leczenia.

W kolejnych cyklach leczenia dawkowanie 5-fluorouracylu należy dostosować w zależności od tolerancji poprzedniego cyklu przez pacjenta. Dawkę dzienną 5-fluorouracylu należy zmniejszyć o 20% u pacjentów, u których wystąpiła umiarkowana toksyczność hematologiczna lub żołądkowo-jelitowa w trakcie poprzedniego cyklu leczenia, oraz o 30% u pacjentów, u których wystąpiła ciężka toksyczność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U pacjentów, u których nie wystąpiła toksyczność w trakcie poprzedniego cyklu leczenia, dawkę 5-fluorouracylu można zwiększyć o 10%. Dawki Leukoworyn-Mili nie dostosowuje się w zależności od toksyczności.

Zmniejszanie toksyczności przy przedawkowaniu i zatruciu metotreksatem

Dawka i schemat stosowania folinianu wapnia bezpośrednio zależą od dawki i sposobu podania metotreksatu – od 12 do 15 g/m² podawanego dożylnie w ciągu 4 godzin (schemat stosowania folinianu wapnia ustala się zgodnie z protokołem leczenia metotreksatem).

Ogólnie pierwszą dawkę folinianu wapnia 15 mg (około 10 mg/m²) należy podać w ciągu 12–24 godzin (nie później niż 24 godziny) po rozpoczęciu infuzji metotreksatu.

Tę samą dawkę należy podawać co 6 godzin przez 72 godziny. W przypadku wystąpienia toksyczności żołądkowo-jelitowej, nudności lub wymiotów, Leukoworyn-Mili należy podawać parenteralnie. Nie podawać Leukoworyn-Mili do podania do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych.

Poziom kreatyniny i metotreksatu w surowicy krwi należy oznaczać co najmniej raz dziennie.

Podawanie Leukoworyn-Mili, nawadnianie i alkalinizacja moczu (pH 7,0 lub wyższe) należy kontynuować, aż poziom metotreksatu spadnie poniżej 5 x 10⁻⁶ M (0,05 mikromolarnego). U pacjentów, u których występuje opóźnione wczesne wydalanie metotreksatu, prawdopodobnie rozwinie się odwracalna niewydolność nerek. Ponadto odpowiednie leczenie folinianem wapnia, tacy pacjenci wymagają ciągłego nawadniania i alkalinizacji moczu, a także dokładnego monitorowania stanu wodno-elektrolitowego, aż poziom metotreksatu w surowicy krwi spadnie poniżej 0,05 mikromola, a niewydolność nerek ustąpi.

U niektórych pacjentów po podaniu metotreksatu mogą występować zaburzenia wydalania metotreksatu lub funkcji nerek, które są istotne, ale mniej nasilone niż zaburzenia opisane w powyższej tabeli. Te zaburzenia mogą być związane z istotną toksycznością kliniczną lub mogą jej nie być. Jeśli występuje istotna toksyczność kliniczna, terapię ratunkową folinianem wapnia należy przedłużyć o kolejne 24 godziny (łącznie 14 dawek w ciągu 84 godzin) w kolejnych cyklach terapii. Zawsze należy przeanalizować możliwość przyjmowania przez pacjenta innych leków oddziałujących z metotreksatem (np. leków, które mogą utrudniać wydalanie metotreksatu lub jego wiązanie z albuminą osocza), gdy występują zaburzenia laboratoryjne lub toksyczność kliniczna.

Zaburzenia wydalania metotreksatu lub przypadkowe przedawkowanie

Terapię ratunkową folinianem wapnia należy rozpocząć jak najszybciej po przypadkowym przedawkowaniu oraz w ciągu 24 godzin po podaniu metotreksatu, jeśli występuje opóźnienie w wydalaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leukoworyn-Mili 10 mg/m² należy podawać w/m, i/v lub doustnie co 6 godzin, aż poziom metotreksatu w surowicy krwi spadnie poniżej 10⁻⁸ M. W przypadku wystąpienia toksyczności żołądkowo-jelitowej, nudności lub wymiotów, Leukoworyn-Mili należy podawać parenteralnie. Nie podawać Leukoworyn-Mili do podania do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych.

Poziom kreatyniny w surowicy krwi i metotreksatu należy oznaczać co 24 godziny. Jeśli poziom kreatyniny w surowicy krwi po 24 godzinach wzrośnie o 50% w porównaniu do poziomu wyjściowego lub jeśli poziom metotreksatu po 24 godzinach przekracza 5 x 10⁻⁶ M lub po 48 godzinach przekracza 9 x 10⁻⁷ M, dawkę folinianu wapnia należy zwiększyć do 100 mg/m² dożylnie co 3 godziny, aż poziom metotreksatu spadnie poniżej 10⁻⁸ M.

Należy jednocześnie stosować nawadnianie (3 l/dobę) i alkalinizację moczu roztworem węglanu sodu. Dawkę węglanu należy dostosować w celu utrzymania pH moczu na poziomie 7,0 lub wyższym.

Anemia megaloblastyczna spowodowana niedoborem kwasu foliowego

Dawkowanie do 1 mg/dobę. Nie ma dowodów, że dawki powyżej 1 mg/dobę są bardziej skuteczne niż dawki 1 mg; ponadto utrata folianów z moczem staje się w przybliżeniu logarytmiczna, gdy dawka przekracza 1 mg.

Z powodu zawartości wapnia w roztworze Leukoworyn-Mili, nie należy podawać dożylnie więcej niż 160 mg Leukoworyn-Mili na minutę (16 ml roztworu 10 mg/ml lub 8 ml roztworu 20 mg/ml na minutę).

Lekarstwa do stosowania parenteralnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru przed podaniem, o ile pozwala na to roztwór i pojemnik.

Leukoworyn-Mili nie należy mieszać w jednej infuzji z 5-fluorouracylem, ponieważ może to prowadzić do wytrącenia osadu.

Dzieci

Folinian wapnia jest wskazany u dzieci jako środek ochronny w celu zapobiegania toksycznemu działaniu metotreksatu, a także jako antydotę w przypadku przedawkowania i zatrucia metotreksatem oraz innymi antagonistami kwasu foliowego.

Przedawkowanie

Nadmierna ilość folinianu wapnia może znieszczyć skuteczność chemioterapii antagonistami kwasu foliowego.

Działania niepożądane

Po podaniu lewokoryny drogą doustną oraz parenteralną zgłaszano uczulenie alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne i pokrzywkę. Nie odnotowano reakcji anafilaktycznych, w tym wstrząsu. Nie odnotowano żadnych innych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem lewokoryny.

W tabeli 2 podsumowano istotne działania niepożądane występujące u 316 pacjentów otrzymujących kombinację lewokoryny / 5-fluorouracylu w porównaniu z 70 pacjentami otrzymującymi wyłącznie 5-fluorouracyl w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego. Dane te pochodzą z dużego, wieloośrodkowego, badania prospektywnego Mayo/NCCTG oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo leczenia skojarzonego.

Tabela 2

Odsetek pacjentów leczonych lewokoryną / fluorouracylem z powodu zaawansowanego raka jelita grubego

Wysokie LV = Leukoworyn 200 mg/m², Niskie LV = Leukoworyn 20 mg/m².

Każdy = procent pacjentów zgłaszających toksyczność dowolnego stopnia nasilenia.

Stopień 3+ = procent pacjentów zgłaszających toksyczność stopnia 3 lub wyższego.

Dawkę leukoworynu należy skorygować lub kontynuować terapię leukoworynem zgodnie z poniższymi zaleceniami (patrz tabela 3).

Tabela 3

Zalecenia dotyczące dawkowania i stosowania leukoworynu

NIE PODAWAĆ LEUKOWORYNU INTRATEKALNIE

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2-8 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 5 ml (50 mg), lub 10 ml (100 mg), lub 30 ml (300 mg) w fiolce. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Venus Remedies Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, Indie /
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Wnioskodawca

Mili Healthcare Limited.

Miejsce położenia wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy

Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania.