Leukovoryn-Mili

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LEUCOVORIN-MILI (LEUCOVORIN-MILI)

Composición:

principio activo: folinato cálcico;

1 ml contiene 10,8 mg de folinato cálcico, equivalente a 10 mg de ácido folínico*;

sustancias auxiliares: cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.

* - leucovorina cálcica, correspondiente a leucovorina.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: solución de color amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados para contrarrestar los efectos tóxicos del tratamiento antineoplásico. Código ATC: V03AF03.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

El folinato de calcio es uno de los varios derivados activos, químicamente reducidos, del ácido fólico. Es útil como antídoto frente a los fármacos que actúan como antagonistas del ácido fólico. La administración de folinato de calcio puede contrarrestar los efectos terapéuticos y tóxicos de los antagonistas del ácido fólico, tales como el metotrexato, que actúan mediante la inhibición de la dihidrofolato reductasa.

En contraste, el folinato de calcio puede potenciar los efectos terapéuticos y tóxicos de los fluoropirimidínicos utilizados en el tratamiento del cáncer, como el 5-fluorouracilo. Es probable que la administración concomitante de folinato de calcio no modifique la farmacocinética del 5-fluorouracilo en el plasma sanguíneo. El 5-fluorouracilo se metaboliza hasta formar ácido fluorodesoxiuridílico, que se une a la enzima timidilato sintetasa (una enzima importante para la reparación y replicación del ADN) y la inhibe.

El folinato de calcio se convierte fácilmente en otro folato reducido, el 5,10-metilendihidrofolato, que estabiliza la unión del ácido fluorodesoxiuridílico a la timidilato sintetasa y, por tanto, potencia la inhibición de esta enzima.

Farmacocinética

La farmacocinética tras la administración intravenosa, intramuscular y oral de 25 mg de folinato de calcio fue estudiada en voluntarios masculinos. Tras la administración intravenosa, el nivel total de folatos reducidos en suero (medido mediante el ensayo con Lactobacillus casei) alcanzó un pico medio de 1259 ng/ml (rango de 897 a 1625). El tiempo medio hasta alcanzar el pico fue de 10 minutos. Este aumento inicial de los folatos reducidos totales se debió principalmente al compuesto original, el 5-formil-THF (medido mediante el ensayo con Streptococcus faecalis), que alcanzó 1206 ng/ml a los 10 minutos. Posteriormente, se produjo una rápida disminución del compuesto original, coincidiendo con la aparición del metabolito activo, el 5-metil-THF, que se convirtió en la forma circulante predominante del fármaco. El pico medio del 5-metil-THF fue de 258 ng/ml y se observó a las 1,3 horas. El período final de semivida de eliminación para el folato reducido total fue de 6,2 horas. El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) para la l-leucovorina, la d-leucovorina y el 5-metiltetrahidrofolato fue de 28,4 ± 3,5, 956 ± 97 y 129 ± 12 (mg·min/l ± desviación estándar), respectivamente. Al administrar dosis más altas de d,l-leucovorina (200 mg/m²), se obtuvieron resultados similares. El isómero d se mantuvo en la sangre a concentraciones significativamente superiores a las del isómero l.

Indicaciones

Como agente protector para prevenir los efectos tóxicos del metotrexato cuando se utiliza en dosis altas en el tratamiento del osteosarcoma.

Para reducir la toxicidad en casos de sobredosis e intoxicación por metotrexato y otros antagonistas del ácido fólico.

Tratamiento de la anemia megaloblástica causada por deficiencia de ácido fólico cuando no es posible la administración oral de ácido fólico.

Leucovorina-Mili también está indicado para su uso en combinación con 5-fluorouracilo para prolongar la supervivencia en el tratamiento paliativo de pacientes con cáncer colorrectal avanzado. Leucovorina-Mili no debe mezclarse en la misma infusión con 5-fluorouracilo, ya que podría formarse un precipitado.

Contraindicaciones

Anemia perniciosa y otros tipos de anemias megaloblásticas causadas por deficiencia de vitamina B12. Puede producirse una remisión hematológica, aunque los síntomas neurológicos continúan progresando.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El ácido fólico en dosis altas puede disminuir el efecto anticonvulsivante del fenobarbital, fenitoína y primidona, así como aumentar la frecuencia de crisis convulsivas en niños predispuestos.

Estudios previos en animales y humanos han demostrado que pequeñas cantidades de leucovorina administradas por vía sistémica alcanzan el líquido cefalorraquídeo principalmente en forma de 5-metiltetrahidrofolato y en concentraciones que permanecen 1 a 3 órdenes de magnitud por debajo de las concentraciones habituales de metotrexato tras su administración intratecal. Sin embargo, altas dosis de leucovorina podrían reducir la eficacia del metotrexato cuando este se administra por vía intratecal.

El medicamento Leucovorina-Mili puede potenciar los efectos tóxicos del 5-fluorouracilo, lo que requiere ajustar la dosis de este último (ver sección «Instrucciones de uso»).

Características de uso

En caso de sobredosis con antagonistas del ácido fólico, el tratamiento con Leucovorina-Mili debe iniciarse lo antes posible, ya que la eficacia de la acción antitóxica del medicamento disminuye si se administra tardíamente tras la sobredosis.

En el tratamiento de sobredosis accidental de antagonistas del ácido fólico por vía intratecal, no se debe administrar leucovorina por vía intratecal.

LA LEUCOVORINA PUEDE SER PERJUDICIAL O FATAL SI SE ADMINISTRA POR VÍA INTRATECAL.

El monitoreo de la concentración de metotrexato en suero sanguíneo es importante para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con leucovorina. La eliminación lenta del metotrexato puede estar relacionada con retención de líquidos (edemas, ascitis, derrame pleural), insuficiencia renal o hidratación inadecuada durante el tratamiento. En tales casos, está indicado un uso prolongado de Leucovorina-Mili en dosis altas. Cuando se administra Leucovorina-Mili en dosis superiores a las recomendadas para uso oral, el medicamento debe administrarse por vía intravenosa.

Debido al contenido de calcio en la solución de leucovorina, no se debe inyectar más de 160 mg de leucovorina por minuto por vía intravenosa (16 ml de solución de 10 mg/ml o 8 ml de solución de 20 mg/ml por minuto).

La leucovorina potencia la toxicidad del 5-fluorouracilo. Al administrar conjuntamente estos medicamentos en el tratamiento paliativo del cáncer colorrectal avanzado, la dosis de 5-fluorouracilo debe ser menor que la habitual. Aunque la toxicidad observada en pacientes que reciben la combinación de leucovorina y 5-fluorouracilo es cualitativamente similar a la observada en pacientes que reciben solo 5-fluorouracilo, la toxicidad gastrointestinal (especialmente estomatitis y diarrea) ocurre con mayor frecuencia y puede ser más grave y prolongada en pacientes que reciben esta combinación.

En el primer estudio controlado de Mayo/NCCTG, la toxicidad, principalmente del tracto gastrointestinal, provocó hospitalización en el 7 % de los pacientes tratados con 5-fluorouracilo solo y en el 20 % de los pacientes tratados con 5-fluorouracilo en combinación con 20 mg/m² de leucovorina. En un segundo estudio de Mayo/NCCTG, la hospitalización relacionada con la toxicidad del tratamiento también fue más frecuente en pacientes que recibieron la combinación de baja dosis de leucovorina/5-fluorouracilo que en aquellos que recibieron la combinación de alta dosis: 11 % frente al 3 %. No se debe iniciar ni continuar el tratamiento con leucovorina y 5-fluorouracilo en pacientes que presenten síntomas de toxicidad gastrointestinal de cualquier grado de severidad hasta que dichos síntomas hayan desaparecido completamente.

Los pacientes con diarrea deben vigilarse con especial cuidado hasta que la diarrea desaparezca, ya que puede producirse un rápido deterioro clínico que puede conducir a la muerte. En un estudio adicional que utilizó dosis semanales más altas de 5-fluorouracilo y leucovorina, se observó que los pacientes de edad avanzada y/o debilitados tienen un riesgo aumentado de desarrollar toxicidad gastrointestinal grave.

Convulsiones y/o pérdida de conciencia se han observado raramente en pacientes oncológicos que recibieron leucovorina, generalmente en relación con la administración de fluoropirimidinas, y sobre todo en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central u otros factores de predisposición, aunque no se ha establecido una relación causal.

La administración concomitante de leucovorina con trimetoprima-sulfametoxazol para el tratamiento agudo de neumonía causada por Pneumocystis carinii en pacientes con infección por VIH se asoció con un aumento en la frecuencia de fracaso terapéutico y morbilidad en un estudio controlado con placebo.

Este medicamento contiene 3,14 mg de sodio por mililitro de solución, lo cual debe tenerse en cuenta al tratar a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

ADVERTENCIAS

La administración parenteral es preferible a la oral si existe la posibilidad de que el paciente vomite y la leucovorina no sea absorbida. La leucovorina no influye sobre la toxicidad no hematológica del metotrexato, como la nefrotoxicidad que surge por la precipitación del fármaco y/o sus metabolitos en los riñones.

Dado que la leucovorina potencia la toxicidad del fluorouracilo, la terapia combinada con leucovorina/5-fluorouracilo para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado debe administrarse únicamente bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos oncológicos.

Debe tenerse especial precaución al tratar a pacientes de edad avanzada o debilitados con cáncer colorrectal, ya que estos pacientes pueden tener un riesgo aumentado de toxicidad grave.

Análisis de laboratorio

A los pacientes que reciben tratamiento con la combinación de leucovorina/5-fluorouracilo se les debe realizar un hemograma completo con recuento diferencial y determinación de plaquetas antes de cada tratamiento. Durante los primeros dos ciclos, el hemograma completo con recuento diferencial y determinación de plaquetas debe repetirse semanalmente, y posteriormente una vez en cada ciclo, durante el período esperado de recuento más bajo de leucocitos. Las pruebas de electrolitos y función hepática deben realizarse antes de cada tratamiento durante los primeros tres ciclos y luego antes de cada ciclo subsiguiente. La modificación de la dosis de 5-fluorouracilo debe realizarse (véase la tabla 1) según la toxicidad más grave observada:

Tabla 1

Modificación de la dosis de 5-fluorouracilo

Si no se produce toxicidad, la dosis de 5-fluorouracilo puede aumentarse en un 10 %. El tratamiento debe suspenderse hasta que la cifra de leucocitos alcance 4000/mm³ y la de plaquetas 130000/mm³. Si los parámetros sanguíneos no alcanzan estos niveles en un plazo de dos semanas, el tratamiento debe interrumpirse. Los pacientes deben examinarse antes de cada ciclo de tratamiento y, si es necesario, realizarse estudios radiológicos adecuados. El tratamiento debe interrumpirse cuando existan signos evidentes de progresión tumoral.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados sobre la función reproductiva en animales con leucovorina.

Tampoco se sabe si la leucovorina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductiva. La leucovorina debe administrarse a mujeres embarazadas únicamente si es estrictamente necesario.

Lactancia

Actualmente no se dispone de información sobre si el folinato de calcio pasa a la leche materna. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna, debe tenerse precaución al administrar leucovorina a una mujer que esté amamantando.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos

No existen datos sobre la capacidad del folinato de calcio para afectar la habilidad de conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis

• Cáncer colorrectal metastásico *

Se recomienda uno de los dos siguientes regímenes de tratamiento:

1. Leucovorina se administra en una dosis de 200 mg/m² mediante inyección intravenosa lenta durante al menos 3 minutos, seguido de 5-fluorouracilo por vía intravenosa en una dosis de 370 mg/m².
2. Leucovorina se administra en una dosis de 20 mg/m² mediante inyección intravenosa, seguido de 5-fluorouracilo por vía intravenosa en una dosis de 425 mg/m².

El 5-fluorouracilo y la leucovorina deben administrarse por separado para evitar la formación de un precipitado.

El tratamiento se repite diariamente durante cinco días. Este ciclo de cinco días puede repetirse con un intervalo de 4 semanas (28 días) durante 2 ciclos, y luego repetirse con un intervalo de 4-5 semanas (28-35 días), siempre que el paciente se haya recuperado completamente de los efectos tóxicos del ciclo anterior.

En el siguiente ciclo de tratamiento, la dosis de 5-fluorouracilo debe ajustarse según la tolerancia del paciente al ciclo anterior. La dosis diaria de 5-fluorouracilo debe reducirse en un 20 % en pacientes que hayan presentado toxicidad hematológica o gastrointestinal moderada durante el ciclo anterior, y en un 30 % en pacientes con toxicidad grave (véase la sección «Precauciones de uso»). En pacientes sin toxicidad durante el ciclo anterior, la dosis de 5-fluorouracilo puede aumentarse en un 10 %. Las dosis de leucovorina no se ajustan según la toxicidad.

• Reducción de la toxicidad en casos de sobredosis e intoxicación por metotrexato *

La dosis y el esquema de administración del folinato de calcio dependen directamente de la dosis y la vía de administración del metotrexato, de 12 a 15 g/m², administrado por vía intravenosa durante 4 horas (el esquema de administración del folinato de calcio se establece según el protocolo de tratamiento con metotrexato).

En general, la primera dosis de folinato de calcio de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m²) debe administrarse entre 12 y 24 horas (no más tarde de 24 horas) después del inicio de la infusión de metotrexato.

Esta misma dosis debe repetirse cada 6 horas durante 72 horas. En caso de toxicidad gastrointestinal, náuseas o vómitos, la leucovorina debe administrarse por vía parenteral. No administrar leucovorina por vía intratecal.

El nivel de creatinina y metotrexato en suero debe determinarse al menos una vez al día.

La administración de leucovorina, la hidratación y la alcalinización de la orina (pH 7,0 o superior) deben continuar hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 5 x 10⁻⁶ M (0,05 micromolar). En pacientes con retraso en la eliminación temprana de metotrexato, probablemente se desarrolle una insuficiencia renal reversible. Además del tratamiento adecuado con leucovorina, estos pacientes requieren hidratación continua y alcalinización de la orina, así como un monitoreo cuidadoso del estado de líquidos y electrolitos hasta que el nivel de metotrexato en suero descienda por debajo de 0,05 micromolar y la insuficiencia renal desaparezca.

En algunos pacientes, tras la administración de metotrexato, pueden observarse alteraciones en la eliminación del metotrexato o en la función renal que son significativas, pero menos graves que las descritas en la tabla anterior. Estas alteraciones pueden o no asociarse con toxicidad clínica significativa. Si se observa toxicidad clínica significativa, el tratamiento de rescate con leucovorina debe prolongarse otras 24 horas (14 dosis en total durante 84 horas) en los ciclos posteriores. Siempre debe evaluarse la posibilidad de que el paciente esté tomando otros medicamentos que interactúen con el metotrexato (por ejemplo, medicamentos que puedan interferir con la eliminación del metotrexato o su unión a la albúmina sérica) cuando se observen alteraciones de laboratorio o toxicidad clínica.

• Alteración en la eliminación del metotrexato o sobredosis accidental *

El tratamiento de rescate con leucovorina debe iniciarse lo antes posible tras una sobredosis accidental y dentro de las 24 horas posteriores a la administración de metotrexato si se observa retraso en la eliminación (véase la sección «Precauciones de uso»). Leucovorina 10 mg/m² debe administrarse por vía intramuscular, intravenosa o vía oral cada 6 horas hasta que el nivel de metotrexato en suero sea inferior a 10⁻⁸ M. En caso de toxicidad gastrointestinal, náuseas o vómitos, la leucovorina debe administrarse por vía parenteral. No administrar leucovorina por vía intratecal.

El nivel de creatinina en suero y metotrexato debe determinarse cada 24 horas. Si el nivel de creatinina en suero a las 24 horas aumenta en un 50 % respecto al nivel inicial, o si el nivel de metotrexato a las 24 horas supera 5 x 10⁻⁶ M, o si el nivel a las 48 horas supera 9 x 10⁻⁷ M, la dosis de leucovorina debe aumentarse a 100 mg/m² por vía intravenosa cada 3 horas hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 10⁻⁸ M.

Debe aplicarse simultáneamente hidratación (3 L/día) y alcalinización de la orina con solución de bicarbonato de sodio. La dosis de bicarbonato debe ajustarse para mantener el pH de la orina en 7,0 o superior.

• Anemia megaloblástica debida a deficiencia de ácido fólico *

Dosis de hasta 1 mg/día. No hay evidencia de que dosis superiores a 1 mg/día sean más eficaces que 1 mg; además, la pérdida urinaria de folatos se vuelve aproximadamente logarítmica cuando la cantidad administrada supera 1 mg.

Debido al contenido de calcio en la solución de leucovorina, no se debe administrar más de 160 mg de leucovorina por minuto por vía intravenosa (16 ml de solución 10 mg/ml o 8 ml de solución 20 mg/ml por minuto).

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración, siempre que el recipiente y la solución lo permitan, para detectar partículas sólidas y cambios de color.

No se debe mezclar leucovorina con 5-fluorouracilo en la misma infusión, ya que esto podría provocar la formación de un precipitado.

Niños

El folinato de calcio está indicado para su uso en niños como agente protector para prevenir los efectos tóxicos del metotrexato, así como antídoto en casos de sobredosis e intoxicación por metotrexato y otros antagonistas del ácido fólico.

Sobredosis

Una cantidad excesiva de folinato de calcio puede anular el efecto de la quimioterapia con antagonistas del ácido fólico.

Reacciones adversas.

Después de la administración oral y parenteral de leucovorina, se han notificado casos de sensibilización alérgica, incluyendo reacciones anafilactoides y urticaria. No se han notificado reacciones anafilácticas, incluyendo shock. No se han descrito otras reacciones adversas relacionadas con el uso de leucovorina.

En la Tabla 2 se resume el porcentaje de reacciones adversas graves observadas en 316 pacientes que recibieron combinaciones de leucovorina / 5-fluorouracilo, en comparación con 70 pacientes que recibieron únicamente 5-fluorouracilo para el tratamiento del carcinoma colorrectal avanzado. Estos datos proceden de un gran estudio prospectivo multicéntrico del Mayo Clinic/NCCTG que evaluó la eficacia y seguridad del régimen combinado.

Tabla 2

Porcentaje de pacientes tratados con leucovorina / fluorouracilo por carcinoma colorrectal avanzado

Alto LV = Leucovorina 200 mg/m², Bajo LV = Leucovorina 20 mg/m².

Cualquier grado = porcentaje de pacientes que informan toxicidad de cualquier grado de gravedad.

Grado 3+ = porcentaje de pacientes que informan toxicidad de grado 3 o superior.

La dosis de leucovorina debe ajustarse o continuar la terapia con leucovorina según las recomendaciones indicadas a continuación (ver tabla 3).

Tabla 3

Recomendaciones sobre la dosificación y administración de leucovorina

NO ADMINISTRAR LEUCOVORINA POR VÍA INTRATECAL

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura de 2-8 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 5 ml (50 mg), o 10 ml (100 mg), o 30 ml (300 mg) en un frasco. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Venus Remedies Limited / Venus Remedies Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Solicitante

Mili Healthcare Limited.

Domicilio del solicitante y/o representante del solicitante

Planta 2, oficina 4, Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Reino Unido.