Leukovorin-Mili

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LEUKOVORIN-MILI (LEUCOVORIN-MILI)

Composizione:

principio attivo: folinato di calcio;

1 ml contiene 10,8 mg di folinato di calcio, corrispondente a 10 mg di acido folinico*;

eccipienti: cloruro di sodio, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

* - leucovorin calcio, corrispondente a leucovorin.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione di colore giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati per eliminare gli effetti tossici della terapia antineoplastica. Codice ATC: V03A F03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il folinato di calcio è uno dei diversi derivati attivi, chimicamente ridotti, dell'acido folico. È utile come antidoto nei confronti di farmaci che agiscono come antagonisti dell'acido folico. L'amministrazione di folinato di calcio può contrastare gli effetti terapeutici e tossici di antagonisti dell'acido folico, come il metotrexato, che agiscono inibendo la diidrofolato reduttasi.

Al contrario, il folinato di calcio può potenziare gli effetti terapeutici e tossici dei fluoropirimidini utilizzati nella terapia del cancro, come il 5-fluorouracile. L'amministrazione contemporanea di folinato di calcio probabilmente non altera la farmacocinetica plasmatica del 5-fluorouracile. Il 5-fluorouracile viene metabolizzato a fluorodesossiuridina monofosfato, che si lega all'enzima timidilato sintetasi (un enzima importante per la riparazione e la replicazione del DNA) e lo inibisce.

Il folinato di calcio si trasforma facilmente in un altro folato ridotto, il 5,10-metilentetraidrofolato, che stabilizza il legame tra la fluorodesossiuridina monofosfato e la timidilato sintetasi, potenziando così l'inibizione di questo enzima.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dopo somministrazione endovenosa, intramuscolare e orale di 25 mg di folinato di calcio è stata studiata in volontari maschi. Dopo somministrazione endovenosa, il livello totale di folati ridotti nel siero (misurato mediante il test con Lactobacillus casei) ha raggiunto un picco medio di 1259 ng/ml (intervallo da 897 a 1625). Il tempo medio per raggiungere il picco è stato di 10 minuti. Questo iniziale aumento dei folati ridotti totali era dovuto principalmente al composto originale 5-formil-THF (misurato mediante il test con Streptococcus faecalis), che ha raggiunto 1206 ng/ml dopo 10 minuti. Successivamente si è verificato un rapido calo del composto originale, coincidente con la comparsa del metabolita attivo 5-metil-THF, che è diventato la forma circolante predominante del farmaco. Il picco medio di 5-metil-THF è stato di 258 ng/ml, raggiunto dopo 1,3 ore. L'emivita terminale dei folati ridotti totali è stata di 6,2 ore. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per il leucovorino l-, il leucovorino d- e il 5-metiltetraidrofolato è stata rispettivamente di 28,4 ± 3,5, 956 ± 97 e 129 ± 12 (mg/min/l ± deviazione standard). Con dosi più elevate di leucovorino d,l (200 mg/m²) sono stati ottenuti risultati analoghi. L'isomero d- è rimasto in circolo a concentrazioni significativamente superiori rispetto all'isomero l-.

Indicazioni

Come agente protettivo per la prevenzione degli effetti tossici del metotrexato quando somministrato in alte dosi nel trattamento dell'osteosarcoma.

Per ridurre la tossicità in caso di sovradosaggio e intossicazione da metotrexato e da altri antagonisti dell'acido folico.

Trattamento dell'anemia megaloblastica causata da carenza di acido folico quando non è possibile somministrare l'acido folico per via orale.

Leukovorin-Mili è anche indicato per essere utilizzato in combinazione con il 5-fluorouracile per prolungare la sopravvivenza nel trattamento palliativo dei pazienti con cancro colorettale avanzato. Leukovorin non deve essere miscelato nella stessa infusione con il 5-fluorouracile, poiché potrebbe formarsi un precipitato.

Controindicazioni

Anemia perniciosa e altre forme di anemie megaloblastiche causate da carenza di vitamina B12. Può insorgere una remissione ematologica, mentre i sintomi neurologici continuano a progredire.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'acido folico in alte dosi può ridurre l'effetto anticonvulsivante di fenobarbital, fenitoina e primidone, aumentando la frequenza delle crisi convulsive nei bambini predisposti.

Studi precedenti su animali e sull'uomo hanno dimostrato che piccole quantità di leucovorino somministrato per via sistemica raggiungono il liquido cerebrospinale principalmente sotto forma di 5-metiltetraidrofolato e negli esseri umani rimangono da 1 a 3 ordini di grandezza inferiori rispetto alle concentrazioni abituali di metotrexato dopo somministrazione intratecale. Tuttavia, alte dosi di leucovorino possono ridurre l'efficacia del metotrexato quando somministrato per via intratecale.

Il medicinale Leukovorin-Mili può potenziare gli effetti tossici del 5-fluorouracile, richiedendo un aggiustamento della dose di quest'ultimo (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Nel trattamento del sovradosaggio di antagonisti dell'acido folico, il trattamento con Leukovorin-Mili deve essere iniziato il più precocemente possibile, poiché l'efficacia dell'azione antitossica del farmaco diminuisce quando viene somministrato in ritardo rispetto al momento del sovradosaggio.

Nel trattamento del sovradosaggio accidentale dovuto a somministrazione intratecale di antagonisti dell'acido folico, non si deve somministrare leucovorina per via intratecale.

LA SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE DI LEUCOVORINA PUÒ ESSERE TERAPEUTICAMENTE DANNOSA O FATALE.

Il monitoraggio della concentrazione sierica di metotrexato è fondamentale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con leucovorina. Un'eliminazione ritardata del metotrexate può essere associata a ritenzione idrica (edemi, ascite, versamento pleurico), insufficienza renale o inadeguata idratazione durante il trattamento. In tali casi è indicato un trattamento prolungato con Leukovorin-Mili a dosi elevate. Quando si somministra Leukovorin-Mili a dosi superiori a quelle raccomandate per somministrazione orale, il farmaco deve essere somministrato per via endovenosa.

A causa del contenuto di calcio nella soluzione di leucovorina, non si deve somministrare più di 160 mg di leucovina al minuto per via endovenosa (16 ml di soluzione 10 mg/ml o 8 ml di soluzione 20 mg/ml al minuto).

La leucovorina aumenta la tossicità del 5-fluorouracile. Quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente nel trattamento palliativo del cancro colorettale avanzato, la dose di 5-fluorouracile deve essere inferiore rispetto al normale. Sebbene la tossicità osservata nei pazienti trattati con la combinazione di leucovorina e 5-fluorouracile sia qualitativamente simile a quella osservata nei pazienti trattati con 5-fluorouracile da solo, la tossicità gastrointestinale (in particolare stomatite e diarrea) si verifica più frequentemente ed è spesso più grave e prolungata nei pazienti trattati con questa combinazione.

Nel primo studio controllato condotto dal gruppo Mayo/NCCTG, la tossicità, prevalentemente a carico dell'apparato gastrointestinale, ha causato il ricovero ospedaliero nel 7% dei pazienti trattati con 5-fluorouracile da solo o con 5-fluorouracile in combinazione con 200 mg/m² di leucovorina e nel 20% dei pazienti trattati con 5-fluorouracile in combinazione con 20 mg/m² di leucovorina. In un secondo studio Mayo/NCCTG, il ricovero ospedaliero correlato alla tossicità del trattamento si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con la combinazione a basso dosaggio di leucovorina/5-fluorouracile rispetto ai pazienti trattati con la combinazione ad alto dosaggio: 11% contro 3%. Il trattamento con leucovorina e 5-fluorouracile non deve essere iniziato né proseguito in pazienti che presentano sintomi di tossicità gastrointestinale di qualsiasi grado di gravità, finché tali sintomi non siano completamente scomparsi.

I pazienti con diarrea devono essere monitorati con particolare attenzione fino alla scomparsa della diarrea, poiché può verificarsi un rapido peggioramento clinico che può portare alla morte. In uno studio aggiuntivo che utilizzava dosi settimanali più elevate di 5-fluorouracile e leucovorina, si è osservato che i pazienti anziani e/o debilitati presentano un rischio aumentato di sviluppare tossicità gastrointestinale grave.

Convulsioni e/o perdita di coscienza sono state osservate raramente in pazienti oncologici trattati con leucovorina, generalmente in concomitanza con la somministrazione di fluoropirimidine, e più spesso in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o altri fattori predisponenti, ma non è stato stabilito un rapporto causale diretto.

L'uso concomitante di leucovorina con trimetoprim-sulfametossazolo per il trattamento acuto della polmonite da Pneumocystis carinii in pazienti con infezione da HIV si è associato a un aumento della frequenza di fallimento terapeutico e di morbilità in uno studio controllato con placebo.

Questo medicinale contiene 3,14 mg di sodio per millilitro di soluzione, informazione da tenere in considerazione nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta con controllo dell'assunzione di sodio.

AVVERTENZE

La somministrazione parenterale è preferibile a quella orale quando esiste il rischio che il paziente possa vomitare e che la leucovorina non venga assorbita. La leucovorina non influenza la tossicità non ematologica del metotrexate, come la nefrotossicità causata dal deposito del farmaco e/o dei suoi metaboliti nei reni.

Poiché la leucovorina aumenta la tossicità del fluorouracile, la terapia combinata con leucovorina/5-fluorouracile per il trattamento del cancro colorettale avanzato deve essere utilizzata esclusivamente sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici oncologici.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti anziani o debilitati affetti da cancro colorettale, poiché questi pazienti possono presentare un rischio aumentato di tossicità grave.

Analisi di laboratorio

Ai pazienti sottoposti a trattamento con la combinazione leucovorina/5-fluorouracile deve essere eseguito un emocromo completo con formula leucocitaria e conta delle piastrine prima di ogni ciclo di trattamento. Durante i primi due cicli, l'emocromo con formula leucocitaria e conta delle piastrine deve essere ripetuto settimanalmente, e successivamente una volta per ciclo, nel periodo previsto di minimo livello leucocitario. Gli elettroliti e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di ogni trattamento durante i primi tre cicli e successivamente prima di ogni ciclo successivo. La modifica della dose di 5-fluorouracile deve essere effettuata (vedi tabella 1) in base al grado di tossicità più elevato riscontrato:

Tabella 1

Modifica della dose di 5-fluorouracile

Se la tossicità non si manifesta, la dose di 5-fluorouracile può essere aumentata del 10%. Il trattamento deve essere sospeso fino a quando il numero di leucociti non raggiunge 4000/mm³ e quello delle piastrine 130000/mm³. Se questi valori ematici non vengono raggiunti entro due settimane, il trattamento deve essere interrotto. I pazienti devono essere sottoposti a controlli prima di ogni ciclo di trattamento e, se necessario, a esami radiologici appropriati. Il trattamento deve essere interrotto in caso di chiari segni di progressione tumorale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati sulla funzione riproduttiva negli animali con Leukovorin-Mili.

Non è noto se Leukovorin-Mili possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza o se possa influire sulla capacità riproduttiva. Leukovorin-Mili deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento

Attualmente non si sa se il folinato di calcio passi nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, è necessario usare cautela quando si somministra Leukovorin-Mili a una donna che allatta.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Non vi sono informazioni riguardo alla capacità del folinato di calcio di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio

Carcinoma colorettale avanzato

Si raccomandano due dei seguenti regimi terapeutici:

1. Leukovorin-Mili viene somministrato alla dose di 200 mg/m² mediante iniezione endovenosa lenta per almeno 3 minuti, seguita dall’infusione endovenosa di 5-fluorouracile alla dose di 370 mg/m².
2. Leukovorin-Mili viene somministrato alla dose di 20 mg/m² mediante iniezione endovenosa, seguita dall’infusione endovenosa di 5-fluorouracile alla dose di 425 mg/m².

5-fluorouracile e Leukovorin-Mili devono essere somministrati separatamente per evitare la formazione di un precipitato.

Il trattamento viene ripetuto ogni giorno per cinque giorni. Questo ciclo di cinque giorni può essere ripetuto con un intervallo di 4 settimane (28 giorni) per 2 cicli, quindi ripetuto con un intervallo di 4-5 settimane (28-35 giorni), a condizione che il paziente si sia completamente ripreso dagli effetti tossici del ciclo precedente.

Nel ciclo successivo, la dose di 5-fluorouracile deve essere aggiustata in base alla tollerabilità del ciclo precedente. La dose giornaliera di 5-fluorouracile deve essere ridotta del 20% nei pazienti che hanno manifestato tossicità ematologica o gastrointestinale moderata durante il ciclo precedente, e del 30% nei pazienti con tossicità grave (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Nei pazienti che non hanno manifestato tossicità nel ciclo precedente, la dose di 5-fluorouracile può essere aumentata del 10%. Le dosi di Leukovorin-Mili non vengono modificate in base alla tossicità.

Prevenzione della tossicità da sovradosaggio e intossicazione da metotrexato

La dose e lo schema di somministrazione del folinato di calcio dipendono direttamente dalla dose e dalla modalità di somministrazione del metotrexato, da 12 a 15 g/m² somministrati per via endovenosa nell’arco di 4 ore (lo schema del folinato di calcio è stabilito in base al protocollo di trattamento con metotrexato).

In generale, la prima dose di folinato di calcio di 15 mg (circa 10 mg/m²) deve essere somministrata entro 12-24 ore (non oltre 24 ore) dall’inizio dell’infusione di metotrexato.

La stessa dose deve essere ripetuta ogni 6 ore per 72 ore. In caso di tossicità gastrointestinale, nausea o vomito, Leukovorin-Mili deve essere somministrato per via parenterale. Non somministrare Leukovorin-Mili per via intratecale.

Il livello di creatinina e di metotrexato nel siero deve essere determinato almeno una volta al giorno.

La somministrazione di Leukovorin-Mili, l’idratazione e l’alcalinizzazione delle urine (pH 7,0 o superiore) devono essere mantenute finché il livello di metotrexato non scenda al di sotto di 5 x 10⁻⁶ M (0,05 micromolare). Nei pazienti in cui si osserva un ritardo nell’eliminazione precoce del metotrexato, è probabile lo sviluppo di insufficienza renale reversibile. Oltre alla terapia appropriata con Leukovorin-Mili, questi pazienti necessitano di idratazione continua e alcalinizzazione delle urine, nonché di un attento monitoraggio dello stato idroelettrolitico, finché il livello sierico di metotrexato non scenda al di sotto di 0,05 micromoli e l’insufficienza renale non si risolva.

In alcuni pazienti, dopo la somministrazione di metotrexato, possono verificarsi alterazioni nell’eliminazione del farmaco o nella funzionalità renale che sono significative ma meno gravi di quelle descritte nella tabella sopra riportata. Tali alterazioni possono essere associate a tossicità clinica significativa o meno. Se si osserva tossicità clinica significativa, la terapia di salvataggio con Leukovorin-Mili deve essere prolungata per ulteriori 24 ore (in totale 14 dosi entro 84 ore) nei cicli successivi. È sempre necessario rivedere la possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il metotrexato (ad esempio, farmaci che possono interferire con l’eliminazione del metotrexato o il suo legame all’albumina sierica), quando si osservano alterazioni di laboratorio o tossicità clinica.

Alterazioni nell’eliminazione del metotrexato o sovradosaggio accidentale

La terapia di salvataggio con Leukovorin-Mili deve essere iniziata il più rapidamente possibile in caso di sovradosaggio accidentale e entro 24 ore dalla somministrazione di metotrexato se si osserva un ritardo nell’eliminazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Leukovorin-Mili 10 mg/m² deve essere somministrato i.m., i.v. o per via orale ogni 6 ore finché il livello di metotrexato nel siero non sia inferiore a 10⁻⁸ M. In caso di tossicità gastrointestinale, nausea o vomito, Leukovorin-Mili deve essere somministrato per via parenterale. Non somministrare Leukovorin-Mili per via intratecale.

Il livello di creatinina nel siero e di metotrexato devono essere determinati ogni 24 ore. Se il livello di creatinina nel siero a 24 ore aumenta del 50% rispetto al valore iniziale, o se il livello di metotrexato a 24 ore supera 5 x 10⁻⁶ M o a 48 ore supera 9 x 10⁻⁷ M, la dose di Leukovorin-Mili deve essere aumentata a 100 mg/m² endovenoso ogni 3 ore finché il livello di metotrexato non scenda al di sotto di 10⁻⁸ M.

Contemporaneamente, devono essere praticate idratazione (3 l/giorno) e alcalinizzazione delle urine con soluzione di bicarbonato di sodio. La dose di bicarbonato deve essere aggiustata per mantenere il pH urinario a 7,0 o superiore.

Anemia megaloblastica causata da carenza di acido folico

Dosaggio fino a 1 mg/giorno. Non ci sono prove che dosi superiori a 1 mg/giorno siano più efficaci di 1 mg; inoltre, l’escrezione urinaria di folati diventa approssimativamente logaritmica quando la quantità somministrata supera 1 mg.

A causa del contenuto di calcio nella soluzione di Leukovorin-Mili, non si deve somministrare più di 160 mg di Leukovorin-Mili al minuto per via endovenosa (16 ml di soluzione 10 mg/ml o 8 ml di soluzione 20 mg/ml al minuto).

I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle solide e variazioni di colore prima della somministrazione, quando il contenitore e la soluzione lo permettono.

Leukovorin-Mili non deve essere miscelato nella stessa infusione con 5-fluorouracile, poiché ciò potrebbe causare la formazione di un precipitato.

Bambini

Il folinato di calcio è indicato nei bambini come agente protettivo per prevenire gli effetti tossici del metotrexato, nonché come antidoto in caso di sovradosaggio e intossicazione da metotrexato e da altri antagonisti dell’acido folico.

Sovradosaggio

Un’eccessiva quantità di folinato di calcio può annullare l’effetto della chemioterapia con antagonisti dell’acido folico.

Effetti indesiderati

Dopo somministrazione orale e parenterale di leucovorina sono stati segnalati casi di sensibilizzazione allergica, inclusi reazioni anafilattoidi ed orticaria. Non sono state riportate reazioni anafilattiche, compreso lo shock. Non sono state osservate altre reazioni avverse associate all'uso di leucovorina.

La tabella 2 riassume gli effetti indesiderati significativi verificatisi in 316 pazienti trattati con combinazione di leucovorina / 5-fluorouracile, rispetto a 70 pazienti trattati con 5-fluorouracile da solo per il trattamento del carcinoma colorettale avanzato. Questi dati provengono da un ampio studio prospettico multicentrico del Mayo/NCCTG, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza del regime combinato.

Tabella 2

Percentuale di pazienti trattati con leucovorina / fluorouracile per carcinoma colorettale avanzato

High LV = Leucovorina 200 mg/m2, Low LV = Leucovorina 20 mg/m2.

Qualsiasi = percentuale di pazienti che riportano tossicità di qualsiasi grado di gravità.

Grado 3+ = percentuale di pazienti che riportano tossicità di grado 3 o superiore.

La dose di leucovorina deve essere corretta o la terapia con leucovorina deve essere proseguita secondo le raccomandazioni riportate di seguito (vedere tabella 3).

Tabella 3

Raccomandazioni per il dosaggio e l’uso della leucovorina

NON SOMMINISTRARE LA LEUCOVORINA PER VIA INTRATECALE

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Ciò consente di effettuare il monitoraggio del rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2-8 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 5 ml (50 mg), oppure 10 ml (100 mg), oppure 30 ml (300 mg) in flacone. 1 flacone per scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

Venus Remedies Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Richiedente

Mili Healthcare Limited.

Sede del richiedente e/o del rappresentante del richiedente

2° piano, unità ufficio, 4 Chardfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Regno Unito.