Leflyutab

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Leflyutab (LEFLUTAB)

SkÅ ad:

substancja czynna: leflunomida;

1 tabletka powÅ ochana zawiera 10 mg lub 20 mg leflunomidu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza niskozastÄ piona, kwas winny, laurylosiarczan sodu, stearyna magnezu, poliwinylowy alkohol, dwutlenek tytanu (E 171), talk, lecytyna, Å amiÄ ca ksantanowa.

PostaÄ leku. Tabletki powÅ ochane.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne:

Leflyutab 10 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e, okrÄ gÅ e, dwuwypukÅ e tabletki powÅ ochane.

Leflyutab 20 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e, okrÄ gÅ e, dwuwypukÅ e tabletki powÅ ochane z rowkiem po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe i immunomodulujÄ ce. Immunosupresanty. Inhibitory dihydroorotanodwodorydogenazy (DHODH). Leflunomida.

Kod ATC L04A K01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Leflunomid – lek podstawowy stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, wykazujący działanie antyproliferacyjne. Leflunomid wykazał skuteczność w modelach zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych oraz w przeszczepach, głównie podczas fazy sensybilizacji. Wykazuje działanie immunomodulujące/immunosupresyjne, działa jako środek antyproliferacyjny i wykazuje działanie przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje lepszy efekt ochronny w modelach chorób autoimmunologicznych, gdy stosowany jest we wczesnej fazie choroby. In vivo szybko i niemal całkowicie metabolizuje się do A771726, który wykazuje aktywność in vitro i uznaje się za odpowiedzialny za efekt terapeutyczny.

A771726, aktywny metabolit leflunomidu, hamuje u człowieka enzym dihydroorotat dehydrogenazę i wykazuje działanie antyproliferacyjne.

Farmakokinetyka.

Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie presystemowego metabolizmu (otwarcie pierścienia) w ścianie jelita i w wątrobie. W badaniach z podaniem znakowanego 14C leflunomidu trzem zdrowym ochotnikom nie wykryto niezmienionego leflunomidu w osoczu, moczu ani kaле. W innych badaniach niezmieniony leflunomid wykrywano czasem w osoczu w niewielkich stężeniach (ng/ml). Jedynym znakowanym metabolitem wykrytym w osoczu był A771726. Ten metabolit niemal całkowicie odpowiada za aktywność Leflyutab in vivo.

Dane dotyczące wydalania, uzyskane w badaniach z zastosowaniem znakowanego 14C leflunomidu, wskazują, że absorbowane jest co najmniej 82–95% leku. Czas osiągnięcia szczytowego stężenia A771726 w osoczu jest dość zmienny; maksymalne stężenia w osoczu mogą być osiągnięte w ciągu 1–24 godzin po podaniu pojedynczej dawki leku. Leflunomid można przyjmować z posiłkiem, ponieważ stopień absorpcji jest porównywalny przy podawaniu na czczo i po spożyciu posiłku. Ze względu na długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych w celu szybkiego osiągnięcia fazy plateau dla A771726 stosowano dawkę nasycenia (100 mg) przez 3 dni. Ustalono, że czas osiągnięcia fazy plateau stężenia leku w osoczu bez stosowania dawki nasycenia może trwać około 2 miesięcy. W badaniach wielokrotnego podawania leku pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów parametry farmakokinetyczne A771726 były liniowe dla każdej dawki w zakresie od 5 do 25 mg. W tych badaniach efekt kliniczny był ściśle związany ze stężeniem A771726 w osoczu i dobową dawką leflunomidu. Przy podawaniu dawki 20 mg/doba średnie stężenie A771726 w osoczu w fazie plateau wynosi 35 μg/ml. W fazie plateau stężenia akumulowane w osoczu są około 33–35 razy wyższe niż po podaniu pojedynczej dawki.

W osoczu krwi ludzkiej A771726 intensywnie wiąże się z białkami (albuminą). Frakcja niezwiązana A771726 wynosi około 0,62%. Wiązanie A771726 jest liniowe w całym zakresie stężeń terapeutycznych. Wykazano nieco zmniejszone i bardziej zmienne wiązanie A771726 w osoczu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. Intensywne wiązanie A771726 z białkami może prowadzić do wypierania innych leków charakteryzujących się wysokim stopniem wiązania z białkami. Badania in vitro dotyczące oddziaływania na wiązanie z białkami osocza z zastosowaniem warfaryny w klinicznie istotnych stężeniach nie wykazały takiej interakcji. Podobne badania wykazały, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726, choć wolna frakcja A771726 wzrasta 2–3 razy w obecności tolbutamidu. A771726 wypierał ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wzrost wolnych frakcji tych leków wynosił jedynie 10–50%. Nie ma dowodów na kliniczną istotność tych efektów. Ze względu na intensywne wiązanie A771726 z białkami jego pozorny objętość rozkładu jest niska (około 11 l). Nie zaobserwowano preferencyjnego gromadzenia się w erytrocytach.

Leflunomid metabolizuje się do metabolitu pierwotnego (A771726) oraz dużej liczby metabolitów wtórnych, w tym do metabolitów TFMA (4-trifluorometyloaniliny). Metaboliczna biotransformacja leflunomidu do A771726 oraz dalszy metabolizm A771726 nie są kontrolowane przez jeden enzym i zachodzą w frakcjach mikrosomalnych i cytozolowych komórek. Badania interakcji z zastosowaniem cyklopramidu (niespecyficznego inhibitora cytochromu P450) i ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) wykazały, że enzymy CYP in vivo odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie leflunomidu.

Wydalanie A771726 zachodzi powoli i charakteryzuje się pozorną klirensową wynoszącą około 31 ml/godz. Okres półtrwania u pacjentów wynosi około 2 tygodnie. Po podaniu znakowanej dawki leflunomidu znacznik radioaktywny wydalał się w równym stopniu z kałem, prawdopodobnie drogą żółciową, oraz z moczem. A771726 wykrywano w moczu i kale przez 36 dni po pojedynczym podaniu leku. Głównymi metabolitami w moczu były glukuronidy, pochodne leflunomidu (głównie w próbkach 0–24 godziny) oraz kwas oksanilowy – pochodna A771726. Głównym składnikiem obecnym w kale był A771726. Peroralne podawanie pacjentom zawiesiny węgla aktywowanego lub cholesteraminy znacząco przyspiesza i zwiększa stopień wydalania A771726 oraz obniża jego stężenie w osoczu. Uważa się, że taki efekt osiągany jest poprzez mechanizm dializy jelitowo-żołądkowej i/lub przerwanie resorpcji w jelicie cienkim i wątrobie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

− Leczenie chorobotwórczym lekiem przeciwrzutwiennym (CHLPR) w aktywnej fazie reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych.

− Aktywna postać zapalenia stawów psoriacyjnego.

Niedawno przeprowadzone lub jednoczesne leczenie lekami hepatotoksycznymi lub hematotoksycznymi CHLPR (np. metotreksatem) zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy dokładnie rozważyć, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Ponadto zmiana z leflunomidu na inny CHLPR bez dalszej procedury wywiedzenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”) również zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych nawet po dłuższym czasie od takiej zmiany.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną (szczególnie w przypadku występowania w wywiadzie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekroliozy, erytemu wielopostaciowego), na główny czynny metabolit teriflunomid, lub na którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu.
• Nadwrażliwość na orzechy ziemne, soję.
• Zaburzenia funkcji wątroby.
• Ciężkie stany immunodeficytowe (w tym AIDS).
• Wyraźne zaburzenia funkcji szpiku kostnego, wyraźna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia spowodowane innymi przyczynami (z wyjątkiem reumatoidalnego lub zapalenia stawów psoriacyjnego).
• Ciężkie infekcje.
• Niewydolność nerek umiarkowanego lub ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje doświadczenia w stosowaniu leflunomidu u pacjentów z tej grupy.
• Ciężka hipoproteinemie, w tym przy zespole nefrytycznym.
• Stosowanie leku jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia, dopóki poziom czynnego metabolitu w osoczu nie spadnie poniżej 0,02 mg/l.
• Należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem.
• Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane dotyczące interakcji z innymi lekami dotyczą wyłącznie dorosłych pacjentów.

Wzmożone działania niepożądane mogą występować w przypadku niedawnego lub jednoczesnego stosowania leków hepatotoksycznych lub hematotoksycznych, a także wtedy, gdy leki stosowane są po leczeniu leflunomidem bez uwzględnienia okresu niezbędnego do całkowitego wyeliminowania leku z organizmu. Dlatego w wczesnym okresie po zmianie leku zaleca się dokładne monitorowanie poziomów enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych.

Metotreksat.

W ramach małego badania (n = 30) z jednoczesnym stosowaniem leflunomidu (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) z metotreksatem (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień) zaobserwowano podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych 2–3-krotnie u 5 z 30 pacjentów. Podwyższone poziomy enzymów wróciły do normy u 2 uczestników przy kontynuacji przyjmowania obu środków i u 3 – po zaprzestaniu przyjmowania leflunomidu. U kolejnych 5 pacjentów zaobserwowano podwyższenie ponad 3-krotne. U wszystkich przypadków poziomy te również wróciły do normy: 2 pacjenci kontynuowali przyjmowanie obu środków, a 3 zaprzestali przyjmowania leflunomidu.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (od 10 do 20 mg na dobę) a metotreksatem (od 10 do 25 mg na tydzień).

Szczepienia.

Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem. Pomimo to, nie zaleca się szczepień osłabionymi szczepionkami. Przy planowaniu szczepienia żywą, osłabioną szczepionką po zakończeniu leczenia Leflyutab należy wziąć pod uwagę, że okres półtrwania leflunomidu jest dość długi.

Warfaryna i inne koagulancy cumarynowe.

Zarejestrowano przypadki wydłużenia czasu protrombinowego przy jednoczesnym przyjmowaniu leflunomidu z warfaryną. Interakcja farmakokinetyczna z warfaryną była obserwowana na przykładzie A771726 w badaniu klinicznym. Dlatego przy jednoczesnym przyjmowaniu z warfaryną lub innym koagulancem cumarynowym zaleca się dokładne obserwowanie i kontrolę międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

NLPZ/kortykosteroidy.

Jeśli pacjent już przyjmuje niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy, ich przyjmowanie może być kontynuowane po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.

Wpływ innych leków na leflunomid

Cholestyramina lub proszek węgla aktywnego.

Nie zaleca się przepisywania cholestyraminy lub proszku węgla aktywnego pacjentom przyjmującym leflunomid, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego obniżenia stężenia A771726 (czynnego metabolitu leflunomidu) w osoczu. Mechanizm tego procesu uważa się za przerwanie recyrkulacji w jelicie cienkim i wątrobie oraz/lub dializę jelitowo-żołądkową A771726.

Inhibitory i induktory cytochromu P450.

Niektóre badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wskazują, że cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 bierze udział w metabolizmie leflunomidu.

Badanie interakcji z cytydyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P450) in vivo nie wykazało istotnej interakcji.

Po jednoczesnym podaniu jednej dawki leflunomidu pacjentom przyjmującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny induktor cytochromu P450), szczytowe poziomy A771726 wzrosły o około 40%, podczas gdy wartość AUC istotnie się nie zmieniła. Mechanizm tego efektu jest nieznany.

Wpływ leflunomidu na inne leki

Antykoncepcja doustna.

W badaniu, w którym leflunomid podawano zdrowym kobietom ochotniczkom razem z trójfazowymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 30 µg etynylowej estradiolu, nie stwierdzono żadnego obniżenia efektu antykoncepcyjnego tabletek, a farmakokinetyka A771726 całkowicie mieściła się w przewidywanym zakresie. Interakcja farmakokinetyczna z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi była obserwowana na przykładzie A771726.

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne interakcji z A771726 (głównym czynnym metabolitem leflunomidu). Ponieważ podobne interakcje między lekami nie mogą być wykluczone przy przyjmowaniu leflunomidu w zalecanych dawkach, poniższe wyniki badań i rekomendacje należy uwzględnić przy stosowaniu leflunomidu.

Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8).

Zauważono wzrost średniej wartości Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7 i 2,4-krotnie) po powtarzanych dawkach A771726. Można zatem założyć, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Zaleca się monitorowanie stanu pacjentów przyjmujących leki metabolizowane przez CYP2C8, w szczególności repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rosiglitazon, ponieważ mogą one wykazywać silniejszy wpływ.

Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2).

Powtarzane dawki A771726 skróciły średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substrat CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%. A771726 może być zatem słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Dlatego leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tizanidyna) należy stosować z ostrożnością, ponieważ możliwe jest obniżenie ich skuteczności.

Wpływ na substraty polipeptydu transportującego organiczne aniony 3 (OATP 3).

U cefakloru zaobserwowano wzrost średniej wartości Cmax i AUC (odpowiednio 1,43–1,54-krotnie) po powtarzanych dawkach A771726. Można zatem założyć, że A771726 jest inhibitorem OATP 3 in vivo. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z substratami OATP 3, takimi jak cefaklor, penicylina benzylowa, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cytydyna, metotreksat, zydowudyna, zaleca się zachować ostrożność.

Wpływ na substraty białka oporności raka piersi BCRP i/lub polipeptydu transportującego organiczne aniony B1 i B3 (OATP B1B1/B3).

Zauważono wzrost średniej wartości Cmax i AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65–2,51-krotnie) po powtarzanych dawkach A771726. Jednak nie zaobserwowano wyraźnego wpływu zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu na aktywność HMG-CoA-reduktazy. Przy jednoczesnym przyjmowaniu dawka dobową rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg. W przypadku stosowania innych substratów białka oporności raka piersi (BCRP) (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) i substratów OATP, szczególnie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (takich jak simwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna) należy również zachować ostrożność. Zaleca się regularną obserwację pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów nadmiernego wpływu tych leków i, w razie potrzeby, zmniejszenia dawki tych preparatów.

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne (0,03 mg etynylestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu).

Zauważono wzrost średniej wartości Cmax i AUC0−24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54-krotnie) i lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41-krotnie) po powtarzanych dawkach A771726. Choć uważa się, że ta interakcja nie wpływa niekorzystnie na skuteczność środków antykoncepcyjnych, należy wziąć pod uwagę typ doustnych środków antykoncepcyjnych.

Wpływ na warfarynę.

Powtarzane dawki A771726 nie wykazały żadnego wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Obserwowano jednak 25-procentowy spadek szczytowego INR przy jednoczesnym przyjmowaniu A771726 z warfaryną w porównaniu z samym warfaryną. Dlatego przy jednoczesnym przyjmowaniu z warfaryną zaleca się dokładne obserwowanie i kontrolę INR.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niedawne lub współistniejące leczenie lekami przeciwrakowymi o działaniu hepatotoksycznym lub hemotoksycznym (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Ponadto zmiana terapii z leflunomidu na inny LPRZ bez okresu eliminacji po zakończeniu leczenia leflunomidem może również zwiększyć ryzyko poważnych działań niepożądanych, nawet po dłuższym czasie od zmiany terapii.

Aktywny metabolit leflunomidu A771726 charakteryzuje się długim okresem półwylęgu, który zazwyczaj wynosi od 1 do 4 tygodni. Poważne działania niepożądane (np. hepatotoksyczność, hemotoksyczność lub reakcje alergiczne opisane poniżej) mogą wystąpić nawet po zakończeniu leczenia leflunomidem. Dlatego, jeśli występuje taka toksyczność lub istnieje inny powód wymagający szybkiego wyprowadzenia organizmu z A771726, należy przeprowadzić procedurę eliminacji. W przypadku klinicznej potrzeby procedurę eliminacji można powtarzać.

Procedury eliminacji oraz inne zalecane działania w przypadku pożądanego lub nieplanowanego zajścia w ciążę opisano w sekcji „Ciężarność”.

Reakcje ze strony wątroby.

Zarejestrowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym przypadki zakończone śmiercią, podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Często występowało jednoczesne leczenie innymi lekami hepatotoksycznymi. Uważa się za stosowne prowadzenie monitoringu zgodnego z zaleceniami.

Poziomy alaninotransferazy (ALT) (lub seryjnej glutamopirogronianotransaminazy (SGPT)) należy sprawdzać przed rozpoczęciem stosowania leflunomidu, a następnie w pierwszych 6 miesiącach leczenia i co 8 tygodni po jego zakończeniu z taką samą regularnością, jak pełny morfologiczny opis krwi (1 raz na 2 tygodnie).

W przypadku wzrostu poziomu ALT (SGPT) od 2 do 3 razy powyżej górnej granicy normy należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki do 10 mg i prowadzić cotygodniowy monitoring. Jeśli wzrost poziomu ALT (SGPT) więcej niż 2 razy powyżej górnej granicy normy utrzymuje się lub jeśli występuje wzrost poziomu ALT więcej niż 3 razy powyżej górnej granicy normy, należy przerwać przyjmowanie leflunomidu i rozpocząć procedurę eliminacji.

Zaleca się kontynuowanie monitorowania enzymów wątrobowych po zakończeniu leczenia leflunomidem aż do powrotu poziomów enzymów wątrobowych do normy.

Z uwagi na możliwość wystąpienia dodatkowych efektów hepatotoksycznych zaleca się unikanie spożycia alkoholu podczas leczenia leflunomidem.

Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami i jest wydalany poprzez metabolizm wątrobowy i sekrecję żółci, przewiduje się podwyższenie poziomu A771726 we krwi u pacjentów z hipoproteinemią. Leflyutab jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem funkcji wątroby.

Reakcje hematologiczne.

Razem z kontrolą poziomu ALT (SGPT) należy przeprowadzić pełny morfologiczny opis krwi, w tym oznaczenie wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi, przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i co 8 tygodni później.

U pacjentów z wcześniejszą anemią, leukopenią i/lub trombocytopenią, a także u pacjentów z zaburzeniem funkcji szpiku kostnego lub z ryzykiem wystąpienia zahamowania szpiku kostnego, obserwuje się zwiększoną częstość zaburzeń hematologicznych. Jeśli wystąpią takie efekty, należy rozważyć procedurę eliminacji w celu zmniejszenia poziomu A771726 we krwi.

W przypadku ciężkich reakcji hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać stosowanie Leflyutabu i wszelkie inne współistniejące leczenie mielosupresyjne oraz rozpocząć procedurę eliminacji leflunomidu.

Łączenie z innymi metodami leczenia.

Stosowanie leflunomidu jednocześnie z lekami przeciwmalarioprotetycznymi stosowanymi w leczeniu reumatyzmu (np. chlorochinolinami, hydroksychlorochinolinami), lekami złota podawanymi doustnie lub wstrzykowo, D-penicillaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami TNF-alfa, nie zostało dotąd badane w badaniach randomizowanych (z wyjątkiem stosowania z metotreksatem). Ryzyko związane z terapią kombinowaną, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, jest nieznane. Ponieważ taka terapia może prowadzić do skumulowanej lub nawet synergistycznej toksyczności (np. hepatotoksyczności lub hemotoksyczności), kombinacja z innym LPRZ (np. metotreksatem) nie jest zalecana.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leflunomidu z teriflunomidem, ponieważ leflunomid jest pochodną teriflunomidu.

Zmiana na inne metody leczenia.

Ponieważ leflunomid przez długi czas pozostaje w organizmie, zmiana na inny LPRZ (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury eliminacji (patrz poniżej) może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia dodatkowych ryzyk (tzn. interakcji kinetycznej, działania toksycznego) nawet po dłuższym czasie od zmiany terapii.

Podobnie niedawno przeprowadzone leczenie lekami hepatotoksycznymi lub hemotoksycznymi (np. metotreksatem) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy dokładnie rozważyć, biorąc pod uwagę aspekty korzyści/ryzyka, a w wczesnym okresie po zmianie terapii zaleca się dokładny monitoring.

Reakcje ze strony skóry.

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać stosowanie leflunomidu.

U pojedynczych pacjentów leczonych leflunomidem zarejestrowano zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN) oraz reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Natychmiast po wystąpieniu reakcji skórnych i/lub błon śluzowych, które budzą podejrzenie rozwoju ciężkich reakcji, należy przerwać stosowanie Leflyutabu i wszelkie inne leczenie, które może powodować takie reakcje skórne, oraz natychmiast rozpocząć procedurę eliminacji leflunomidu. W takich przypadkach konieczna jest pełna eliminacja. W przypadku wystąpienia wymienionych reakcji skórnych ponowne podawanie leflunomidu jest przeciwwskazane.

U pacjentów leczonych leflunomidem zarejestrowano trądzik pustulany lub nasilenie się trądziku. Decyzję o przerwaniu leczenia podejmuje się, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i historię choroby. Podczas leczenia leflunomidem u pacjentów mogą występować owrzodzenia skóry. Jeśli podejrzewa się owrzodzenie skóry związane z leflunomidem lub jeśli owrzodzenia skóry utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia, należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania leflunomidu i całkowitego odstawienia. Decyzja o wznowieniu leczenia leflunomidem po owrzodzeniach skóry powinna opierać się na ocenie klinicznej odpowiedniego gojenia ran.

U pacjentów po zabiegach chirurgicznych podczas leczenia leflunomidem mogą występować zaburzenia procesu gojenia ran. Na podstawie oceny poszczególnych przypadków w okresie pooperacyjnym należy rozważyć możliwość przerwania leczenia leflunomidem i przeprowadzenia procedury eliminacji, jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia decyzja o wznowieniu stosowania leflunomidu powinna opierać się na ocenie klinicznej odpowiedniego gojenia ran.

Choroby zakaźne.

Wiadomo, że leki podobne do leflunomidu pod względem właściwości immunosupresyjnych mogą uczynić pacjentów bardziej podatnymi na infekcje, w tym spowodowane drobnoustrojami oportunistycznymi. Przebieg infekcji może być cięższy, dlatego wymagają one wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku rozwoju ciężkiej, niekontrolowanej infekcji należy przerwać leczenie leflunomidem i rozpocząć procedurę eliminacji, jak opisano powyżej.

Zarejestrowano pojedyncze przypadki postępującej wieloogniskowej leukoenkefalopatii (PML) u pacjentów, którzy oprócz innych leków immunosupresyjnych otrzymywali leflunomid.

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy określić ryzyko zachorowania na aktywną lub nieaktywną (utajoną) postać gruźlicy zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Może to obejmować analizę wywiadu, ocenę ryzyka kontaktu z patogenem gruźlicy, odpowiednie badania przesiewowe, w tym prześwietlenie klatki piersiowej, próby tuberkulinowe, testy wydzielania interferonu gamma. Pacjentom należy przypomnieć o ryzyku fałszywie ujemnych wyników prób tuberkulinowych skóry, szczególnie u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym lub ciężko chorych. Stan pacjentów z wywiadem gruźlicy należy dokładnie monitorować ze względu na możliwość reaktywacji infekcji.

Reakcje ze strony układu oddechowego.

Podczas terapii leflunomidem odnotowano przypadki procesu międzybłoniowego płuc, a także rzadkie przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko wystąpienia choroby wzrasta u pacjentów z wywiadem procesu międzybłoniowego płuc. W trakcie leczenia może wystąpić ostra rozpoczynająca się choroba międzybłoniowa płuc z potencjalnie śmiertelnym przebiegiem. Objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, mogą być podstawą do przerwania terapii i dalszego odpowiedniego badania.

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących leflunomid zarejestrowano przypadki neuropatii obwodowej. Stan większości pacjentów poprawił się po odstawieniu leku. Jednak zaobserwowano szeroką zmienność stanu pacjentów na końcu: od braku neuropatii u niektórych pacjentów do trwałych objawów u innych. Wiek powyżej 60 lat, współistniejące leczenie środkami neurotoksycznymi i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej. Jeśli podczas przyjmowania leflunomidu u pacjenta wystąpi neuropatia obwodowa, należy rozważyć możliwość odstawienia leku i przeprowadzenia procedury eliminacji.

Ciśnienie tętnicze.

Ciśnienie tętnicze należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i okresowo podczas leczenia.

Zapalenie jelita.

Zapalenie jelita, w tym zapalenie mikroskopowe, zarejestrowano u pacjentów przyjmujących leflunomid. U pacjentów przyjmujących leflunomid i mających przewlekłą biegunkę nieznanego pochodzenia należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.

Rozród (zalecenia dla mężczyzn).

Pacjenci mężczyźni powinni być świadomi możliwości toksycznego wpływu na płód ze swojej strony, dlatego podczas leczenia leflunomidem należy zapewnić skuteczną antykoncepcję.

Nie ma specjalnych danych dotyczących ryzyka toksycznego wpływu na płód ze strony mężczyzn. Jednakże nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę tego konkretnego ryzyka. Aby zminimalizować wszelkie możliwe ryzyko, mężczyźni, którzy chcą zostać ojcami, powinni rozważyć możliwość przerwania przyjmowania leflunomidu i zastosowania cholestryraminy w dawce 8 g 3 razy dziennie przez 11 dni lub 50 g aktywnego węgla drzewnego w proszku 4 razy dziennie przez 11 dni.

W każdym przypadku najpierw określa się stężenie A771726 we krwi. Następnie stężenie A771726 we krwi należy ponownie określić co najmniej po 14 dniach. Jeśli oba stężenia we krwi są niższe niż 0,02 mg/l, a także po okresie oczekiwania co najmniej 3 miesięcy ryzyko toksycznego wpływu na płód jest bardzo niskie.

Procedura eliminacji.

Stosuje się cholestryaminę w dawce 8 g 3 razy dziennie lub 50 g aktywnego węgla drzewnego w proszku 4 razy dziennie. Czas pełnej eliminacji wynosi zazwyczaj 11 dni. Czas ten może się różnić w zależności od wskaźników klinicznych lub laboratoryjnych.

Wpływ na oznaczanie stężenia jonizowanego wapnia

Pomiar stężenia jonizowanego wapnia może wskazywać fałszywie obniżone wartości podczas leczenia leflunomidem i/lub triflunomidem (aktywnym metabolitem leflunomidu) w zależności od typu analizatora jonizowanego wapnia (np. analizatora gazów w krwi). Dlatego wiarygodność obserwowanych obniżonych stężeń jonizowanego wapnia powinna budzić wątpliwość u pacjentów leczonych leflunomidem lub triflunomidem. W przypadku wątpliwych wyników pomiaru zaleca się oznaczenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy krwi z albuminem.

Składniki pomocnicze

Laktoza.

Leflyutab zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

Lecytyna sojowa.

Leflyutab zawiera lecytynę sojową. Pacjentom z podwyższoną wrażliwością na orzechy ziemne lub soję nie należy podawać Leflyutab.

Wapń.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest prawie wolny od związków sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Prawdopodobnie aktywny metabolit leflunomidu A771726 powoduje poważne wady wrodzone podczas ciąży.

Leflyutab jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną antykoncepcję przez 2 lata po zakończeniu leczenia (patrz poniżej „okres oczekiwania”) lub przez 11 dni po zakończeniu leczenia (patrz poniżej skrócona „procedura eliminacji”).

Należy wykluczyć możliwość ciąży przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem.

Pacjentki powinny być poinstruowane, że w przypadku opóźnienia miesiączki lub wystąpienia innych objawów wskazujących na ciążę, powinny natychmiast poinformować lekarza w celu rozpoznania ciąży. Jeśli test będzie pozytywny, lekarz i pacjentka powinni rozważyć możliwość ryzyka dla płodu. Szybkie obniżenie poziomu aktywnego metabolitu we krwi po natychmiastowym przepisaniu opisanej poniżej procedury eliminacji leku po opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu wynikające ze stosowania leflunomidu.

W małej, prospektywnej analizie u kobiet (n = 64), które przypadkowo zajęły w ciąże podczas przyjmowania leflunomidu przez nie więcej niż 3 tygodnie po poczęciu z późniejszym przerwaniem stosowania leku, nie zaobserwowano istotnych różnic (p = 0,13) ogólnej częstości wad strukturalnych płodu (5,4 %) w porównaniu z którąkolwiek z grup porównawczych (4,2 % w grupie z chorobą [n = 108] i 4,2 % u zdrowych ciężarnych [n = 78]). Kobietom, które przyjmują leflunomid i chcą zajść w ciążę, zaleca się jedną z poniższych procedur eliminacji, aby upewnić się, że płód nie był narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie poniżej 0,02 mg/l).

Okres oczekiwania

Stężenia A771726 we krwi mogą przekraczać 0,02 mg/l przez długi okres czasu. Aby obniżyć stężenie poniżej 0,02 mg/l, może być potrzebne 2 lata po zakończeniu leczenia leflunomidem.

Po 2-letnim okresie oczekiwania stężenie A771726 we krwi mierzy się po raz pierwszy. Następnie stężenie A771726 we krwi należy ponownie określić po co najmniej 14-dniowej przerwie. Jeśli oba stężenia we krwi są niższe niż 0,02 mg/l, nie przewiduje się ryzyka teratogennego.

Procedura eliminacji.

Po zakończeniu leczenia leflunomidem:

• przepisuje się cholestryaminę w dawce 8 g 3 razy dziennie przez 11 dni;
• alternatywnie przepisuje się proszek aktywnego węgla drzewnego w dawce 50 g 4 razy dziennie przez 11 dni.

Jednak po zastosowaniu którejkolwiek procedury eliminacji konieczna jest weryfikacja w dwóch oddzielnych analizach z co najmniej 14-dniową przerwą i okresem oczekiwania wynoszącym 1,5 miesiąca po otrzymaniu pierwszego wyniku stężenia we krwi poniżej 0,02 mg/l, przed zapłodnieniem.

Kobietom w wieku rozrodczym należy przypomnieć, że w przypadku planowania ciąży obowiązkowy jest okres oczekiwania przez 2 lata po zakończeniu leczenia. Jeśli okres oczekiwania przez około 2 lata z zastosowaniem skutecznej antykoncepcji jest uważany za nieakceptowalny, należy zalecić wykonanie procedury eliminacji.

Tak cholestryamina, jak i proszek aktywnego węgla drzewnego mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, dlatego nie można zagwarantować skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych stosowanych podczas procedury eliminacji cholestryaminą lub proszkiem aktywnego węgla drzewnego. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji.

Okres karmienia piersią

Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Z tego powodu kobietom karmiącym piersią jest przeciwwskazane stosowanie leflunomidu.

Plodność

Wyniki badań nad płodnością przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność mężczyzn i kobiet, ale niekorzystne efekty na męskie narządy rozrodcze obserwowano w badaniach toksyczności przy wielokrotnej dawce leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, zdolność pacjenta do koncentracji i odpowiedniej reakcji może ulec pogorszeniu. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie leflunomidem powinien przepisywać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów psoriacyjnego.

Należy sprawdzać poziom ALAT (lub SGPT) oraz wykonywać rozwinięty ogólny przegląd krwi z liczbą formuły białej krwi i płytek krwi z następującą częstotliwością:

• przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem;
• co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia;
• co 8 tygodni dalej.

Dawki

W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów terapia leflunomidem rozpoczyna się od dawki nasycenia wynoszącej 100 mg 1 raz na dobę przez 3 dni. Jednakże pominięcie dawki nasycenia zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Zalecana dawka utrzymująca w reumatoidalnym zapaleniu stawów wynosi 10–20 mg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia nasilenia choroby.

W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów psoriacyjnego: terapię leflunomidem rozpoczyna się od dawki nasycenia 100 mg 1 raz na dobę przez 3 dni.

Zalecana dawka utrzymująca wynosi 20 mg 1 raz na dobę.

Efekt terapeutyczny zazwyczaj pojawia się po 4–6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i może się nasilać w ciągu kolejnych 4–6 miesięcy.

Korekta dawki u pacjentów z niewielkim uszkodzeniem nerek nie jest zalecana.

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Sposób stosowania

Tabletki Leflyutab należy połykać nie żując, popijając dużą ilością wody. Spożycie pokarmu nie wpływa na stopień absorpcji leflunomidu.

Dzieci

Lek nie jest stosowany u pacjentów w wieku do 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo jego stosowania w młodzieńczym zapaleniu stawów nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Objawy

Zarejestrowano doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących Leflyutab w dawkach dobowych pięciokrotnie wyższych niż zalecane, a także o przypadkach ostrego przedawkowania leku u dorosłych i dzieci. W większości zarejestrowanych przypadków przedawkowania nie zaobserwowano działań niepożądanych. Działania niepożądane odpowiadające profilowi bezpieczeństwa leflunomidu: ból brzucha, nudności, biegunka, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, anemia, leukopenia, świąd i wysypka skórna.

Leczenie przedawkowania

W przypadkach przedawkowania zaleca się stosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia wydalania leku z organizmu.

Cholestyramina podana doustnie w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 24 godziny zmniejsza poziom A771726 we krwi o około 40% po 24 godzinach i o 49–65% po 48 godzinach.

Podanie węgla aktywowanego (w postaci zawiesiny proszku) doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową prowadziło do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu A771726 we krwi o 37% po 24 godzinach i o 48% po 48 godzinach. W razie potrzeby klinicznej procedurę można powtarzać. Badania dotyczące hemodializy i przewodowego dializy otrzewnowej (CAPD) wskazują, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 nie ulega dializacji.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne podczas leczenia leflunomidem: niewielkie podwyższenie ciśnienia tętniczego, leukopenia, mrowienie, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. ułogę, owrzodzenia jamy ustnej), ból brzucha, zwiększona utrata włosów, egzema, wysypka skórna (w tym wysypka makularna i plamnicza), świąd, suchość skóry, zapalenie pochwy ścięgna, podwyższenie poziomu CK, anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj niewielki), osłabienie, niewielkie reakcje alergiczne oraz podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (transaminaz (szczególnie ALT), rzadziej gamma-glutamylotransferazy i fosfatazy alkalicznej, bilirubiny).

Częstotliwość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować częstotliwości na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: rzadko: ciężkie infekcje, w tym sepsa, która może mieć śmiertelny przebieg.

Jak inne leki o działaniu immunosupresyjnym, leflunomid może czynić pacjentów bardziej wrażliwymi na infekcje, w tym spowodowane przez drobnoustroje oportunistyczne. W związku z tym ogólna częstotliwość występowania infekcji (w szczególności kataru nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc) może wzrosnąć.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym cysty i polipy)

Ryzyko rozwoju chorób nowotworowych, szczególnie chłoniaków, zwiększa się przy stosowaniu niektórych leków o działaniu immunosupresyjnym.

Układ krwionośny i chłonny: często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 x 10⁹/l); rzadko: anemia, niewielka trombocytopenia (płytki krwi < 100 x 10⁹/l); rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie z mechanizmu antyproliferacyjnego), eozynofilia; bardzo rzadko: agranulocytoza.

Niedawne, współistniejące lub kolejne stosowanie potencjalnie mielotoksycznych środków może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia hematologicznych efektów ubocznych.

Układ odpornościowy: umiarkowane reakcje alergiczne, ciężkie reakcje anafilaktyczne/analofaktoidealne, zapalenie naczyń, w tym nekrotyczne zapalenie naczyń skórnych.

Przemiana materii: często: podwyższenie poziomu CK; rzadko: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia; rzadko: podwyższenie poziomu LDH; częstotliwość nieznana: obniżenie poziomu kwasu moczowego we krwi.

Psychika: rzadko: niepokój.

Układ nerwowy: często: mrowienie, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.

Układ sercowo-naczyniowy: często: umiarkowane podwyższenie ciśnienia tętniczego; rzadko: wyraźne podwyższenie ciśnienia tętniczego.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersza: rzadko: choroby interpłucne (w tym zapalenia płuc typu interpłucnego) z możliwym śmiertelnym przebiegiem; częstotliwość nieznana: nadciśnienie płucne.

Układ pokarmowy: często: zapalenia okrężnicy (w tym kolity mikroskopowe, limfocytowe i kolagenowe), biegunka, nudności, wymioty, uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. ułogę, owrzodzenia jamy ustnej), ból brzucha; rzadko: zaburzenia smaku; bardzo rzadko: zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe: często: podwyższenie wskaźników funkcji wątroby (transaminaz, szczególnie ALT, rzadziej – gamma-glutamylotransferazy i fosfatazy alkalicznej, bilirubiny); rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza; bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, np. niewydolność wątroby i ostry martwiczy zespół wątrobowy, które mogą mieć śmiertelny przebieg.

Skóra i tkanki podskórne: często: wypadanie włosów, egzema, wysypka skórna (w tym wysypka makularna i plamnicza), świąd, suchość skóry; rzadko: pokrzywka; bardzo rzadko: toksyczne martwicze zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, zespół wielopostaciowej erytemy; częstotliwość nieznana: toczeń układowy, pustularny łuszczycy lub nasilenie łuszczycy, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespolenie DRESS), owrzodzenie skóry.

Układ ruchu: często: zapalenie pochwy ścięgna; rzadko: pęknięcie ścięgna.

Nerki i drogi moczowe: częstotliwość nieznana: niewydolność nerek.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: częstotliwość nieznana: graniczne (odwracalne) obniżenie stężenia plemników, parametrów seminogramu oraz szybkości liniowej progresywnej ruchomości.

Stan ogólny: często: anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj niewielki), osłabienie.

Aktywny metabolit leflunomidu A 771726 charakteryzuje się długim okresem półtrwania – zazwyczaj od 1 do 4 tygodni. W przypadku wystąpienia ciężkich niepożądanych skutków działania leflunomidu lub gdy konieczne jest szybkie usunięcie A771726 z innych przyczyn, należy przeprowadzić procedurę eliminacji opisaną w rozdziale „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”. Procedurę można powtórzyć w zależności od wskazań klinicznych. W przypadku podejrzenia ciężkich reakcji immunologicznych/alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub zespół Lyella, konieczne jest przeprowadzenie pełnej procedury eliminacji.

Zgłaszanie oczekiwanych efektów ubocznych

Zgłaszanie oczekiwanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Zgłaszanie efektów ubocznych przez pracowników ochrony zdrowia odbywa się zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa obrotu lekami na terytorium Ukrainy.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w szczelnie zamkniętym pojemniku, chronionym przed wilgocią, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Leflyutab 10 mg: po 30 tabletek w pojemniku o szerokim otworze z zakręcaną pokrywką i wchłaniaczem wilgoci, po 1 pojemniku w tekturowej paczce.

Leflyutab 20 mg: po 15 lub 30 tabletek w pojemniku o szerokim otworze z zakręcaną pokrywką i wchłaniaczem wilgoci, po 1 pojemniku w tekturowej paczce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Niemcy.

Haupt Pharma Münster GmbH, Niemcy.

Miejsce pochodzenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Niemcy.

48159, Schlebrüggenkamp 15, Münster, Niemcy.